MX2011001474A - Proceso para preparar polimorfos. - Google Patents

Proceso para preparar polimorfos.

Info

Publication number
MX2011001474A
MX2011001474A MX2011001474A MX2011001474A MX2011001474A MX 2011001474 A MX2011001474 A MX 2011001474A MX 2011001474 A MX2011001474 A MX 2011001474A MX 2011001474 A MX2011001474 A MX 2011001474A MX 2011001474 A MX2011001474 A MX 2011001474A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
process according
oxo
chloro
acetamide
phenyl
Prior art date
Application number
MX2011001474A
Other languages
English (en)
Inventor
William L Rocco
Original Assignee
Sanofi Aventis Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Llc filed Critical Sanofi Aventis Llc
Publication of MX2011001474A publication Critical patent/MX2011001474A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

Se ha descrito un nuevo proceso para preparar la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H- piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.

Description

PROCESO PARA PREPARAR POLIMORFOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar la Forma II cristalina de 7-cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La 7-cloro-W,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-¿>]indol-1-acetamida, que tiene la estructura de fórmula (A): posee una gran afinidad por los receptores de benzodiazepina de tipo periférico y se sabe que es útil en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. La preparación, propiedades físicas y propiedades farmacológicas beneficiosas de la 7-cloro-N,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-¿>]indol-1-acetamida se describen, por ejemplo, en la patente de EEUU n° 6.262.045 (también WO99/06406) y, en concreto, en la patente de EEUU n° 6.395.729 (también WOOO/44384), incorporándose ambas como referencia en su totalidad. Los procesos descritos en estas patentes dan como resultado el aislamiento de la 7-cloro-A/,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-j ]indol-1- acetamida en una forma cristalina definida, denominada en lo sucesivo Forma I, que tiene solubilidad limitada.
WO2007/027525 describe una nueva forma cristalina de 7-cloro-/V,/\/,5-tr¡met¡l-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-¿>]indol-1-acetamida, designada Forma II cristalina, y los procesos para preparar la Forma II cristalina.
Para hacer posible el desarrollo de formulaciones que comprenden la Forma II cristalina de 7-cloro-/\/,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-£>]¡ndol-1-acetamida, es necesario encontrar un método para preparar la Forma II cristalina que sea reproducible y que origine Forma II del grado requerido de pureza polimórfica de una manera rápida y eficiente.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un nuevo proceso para preparar Forma II cristalina de 7-cloro-/\/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-¿j]indol-1-acetamida, que minimiza la transformación de la Forma II cristalina en la Forma I cristalina utilizando técnicas de secado por aspersión.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un dibujo superpuesto de difractogramas de polvo por rayos X que compara la Forma II cristalina de 7-cloro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-pir¡dazino[4,5-¿>]¡ndol-1-acetamida, que incluye la Forma II cristalina preparada de acuerdo con aspectos de la presente invención.
La Figura 2 es un espectro de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR) que compara Forma I cristalina y la Forma II cristalina de 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-S-fenil-S.S-dihidro^H-piridazino^.S-iblindol-l-acetamida, que incluye la Forma II cristalina preparada de acuerdo con aspectos de la presente invención.
La Figura 3 es un dibujo superpuesto de termogramas de Calorimetría Diferencial de Barrido de la Forma II cristalina de 7-cloro-/V,/V,5-tr¡met¡l-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-£)]indol-1 -acetamida, que incluye la Forma II cristalina preparada de acuerdo con aspectos de la presente invención.
La Figura 4 es un dibujo superpuesto de difractogramas de polvo por rayos X que compara la Forma II cristalina de la 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fen¡l-3,5-d¡hidro-4H-piridazino[4,5-¿»]indol-1-acetamida previamente descrita y la Forma II cristalina preparada de acuerdo con aspectos de la presente invención.
La Figura 5 es un dibujo superpuesto de difractogramas de polvo por rayos X que compara la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de la 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-ib]indol-1 -acetamida previamente descrita, y la Forma II cristalina preparada de acuerdo con un aspecto de la presente invención.
La Figura 6 es un dibujo superpuesto de difractogramas de polvo por rayos X que compara la Forma I cristalina y la Forma II cristalina de la 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿»]indol-1 -acetamida previamente descrita, y una formulación farmacéutica que contiene la Forma II cristalina preparada de acuerdo con un aspecto de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y abreviaturas Se debe entender que, como se han usado anteriormente y se usan a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: DCM diclorometano DSC calorimetría diferencial de barrido EtOH etanol g gramo HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución mg miligramo mi mililitro mm milímetro XRPD difractometría de polvo por rayos X Se debe entender que como se han usado anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes expresiones, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: La "Forma I", utilizada en la presente memoria, pretende describir una forma cristalina de la 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿»]indoI-1 -acetamida que puede caracterizarse utilizando los datos distintivos descritos en la presente memoria. Los datos ilustrativos se encuentran en las Figuras 1 y 2.
La "Forma II", utilizada en la presente memoria, pretende describir una forma cristalina de la 7-cloro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿>]¡ndol-1 -acetamida que puede caracterizarse utilizando los datos distintivos descritos en la presente memoria. Los datos ilustrativos se encuentran en las Figuras 1 y 2.
La expresión "sustancia fármaco", utilizada en la presente memoria, se refiere a 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-jb]indol-1-acetamida.
La expresión "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C.
La capacidad de una sustancia para existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo; las diferentes formas del cristal de una sustancia concreta se denominan "polimorfos". En general, el polimorfismo se ve afectado por la capacidad de una molécula de una sustancia para cambiar su conformación o para formar diferentes interacciones intermoleculares o intramoleculares, en particular enlaces de hidrógeno, que se refleja en diferentes disposiciones de los átomos en los retículos del cristal de diferentes polimorfos. Por contraste, la forma externa global de una sustancia se conoce como "morfología," que se refiere a la forma externa del cristal y los planos presentes, sin hacer referencia a la estructura interna. Los cristales pueden presentar una morfología diferente basada en condiciones diferentes como, por ejemplo, velocidad de crecimiento, agitación, y la presencia de impurezas.
Los diferentes polimorfos de una sustancia pueden poseer diferentes energías del retículo del cristal y, por eso, en el estado sólido pueden mostrar diferentes propiedades físicas, como densidad, temperatura de fusión, color, estabilidad, solubilidad, etc. que, uno tras otro, pueden afectar a la estabilidad, velocidad de disolución y/o biodisponibilidad de un polimorfo dado y su idoneidad de uso como producto farmacéutico y en composiciones farmacéuticas.
La Forma II cristalina de la 7-cloro-/\/,/S/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-£)]indol-1-acetamida tiene ventajas frente a la Forma I. Por ejemplo, la Forma II tiene mayor solubilidad y mayor velocidad de disolución que las de la Forma I cristalina. En general, se sabe que las formas polimórficas que tienen solubilidad y velocidad de disolución mayores son, normalmente, menos estables físicamente que las que tienen solubilidad y velocidad de disolución menores. Sin embargo, la Forma II cristalina tiene un perfil de estabilidad suficiente para apoyar su uso en un producto farmacéutico.
La presente invención proporciona un nuevo proceso para preparar Forma II cristalina de 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dih¡dro-4/-/-piridazino[4,5-£>]indol-1 -acetamida, que toma las medidas necesarias para la eliminación rápida de disolvente y minimiza el riesgo de la transformación del sólido desde la Forma II a la Forma I.
De acuerdo con la presente invención, un proceso para preparar la Forma II cristalina de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetamida comprende secar por aspersión una solución de la sustancia fármaco para preparar a Forma II cristalina.
La expresión "secado por aspersión" usada en la presente memoria quiere decir atomizar una solución o dispersión de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fen¡l-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetamida para formar una fina niebla de gotitas, que entran inmediatamente en una cámara de secado donde contactan con un gas de secado. El disolvente se evapora de las gotitas en el gas de secado para solidificar las gotitas. El sólido se separa del gas de secado y se aisla.
La "cámara de secado" usada aquí se refiere a una cámara (por ejemplo, una vasija, un depósito, una tubería o un serpentín) que utiliza el uso de gases calientes, tales como aire, nitrógeno, aire enriquecido en nitrógeno, o argón, a presión, para secar partículas. El sólido puede separarse después en un separador de partículas, tal como un ciclón.
El término "ciclón" usado aquí se refiere a un separador de vórtice que usa efectos rotacionales y gravedad para separar mezclas de sólidos y/o fluidos.
En un aspecto, el proceso de secado por aspersión de la presente invención comprende dispersar o disolver la sustancia fármaco en un disolvente adecuado para formar una solución de alimentación y bombear la solución de alimentación a través de una tobera (atomizador) en un sistema de separación de disolvente en el que el disolvente se separa para formar el sólido en polvo.
En otro aspecto de la invención, al menos una parte del disolvente se separa en una cámara de secado y el sólido, además, se seca y/o se somete a recocido en una cámara de lecho móvil, secadora de tambor, o por cualquier otro método generalmente usado en la técnica que utilice calentamiento directo o indirecto dentro de un lecho sólido estático, móvil o fluidizado.
Otro aspecto de la invención comprende preparar la solución de alimentación de la sustancia fármaco a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y una temperatura inferior a la temperatura de ebullición del disolvente, particularmente alrededor de la temperatura ambiente.
La temperatura del gas de entrada dentro de la secadora por aspersión puede ser controlada. Preferiblemente, la temperatura de entrada de la secadora por aspersión está entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 130°C, más preferiblemente entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 120°C. A temperaturas inferiores, tal como aproximadamente 50°C, el sólido que se produce puede contener una mezcla de Forma II y material no cristalino en el momento del aislamiento.
El material no cristalino puede transformarse en la Forma II cristalina después del curado o recocido. En consecuencia, un aspecto de la invención incluye la etapa de curar o recocer el material de secado por aspersión.
El sólido se cura o se endurece siendo mantenido a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 100°C, por ejemplo en el intervalo desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 90°C. El sólido se mantiene en tales condiciones hasta que el sólido esté sustancialmente exento de cualquier otro polimorfo, incluidas las formas no cristalinas de 7-cloro-/V,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-¿>]indol-1-acetamida distinto de la Forma II.
El recocido puede realizarse, por ejemplo, en un horno típico o dentro de un lecho móvil.
La solución de alimentación puede atomizarse mediante medios convencionales muy conocidos en la técnica, tal como una boquilla de sonificación de dos fluidos, una boquilla de no sonificación de dos fluidos, un atomizador rotatorio y otros por el estilo.
Un "disolvente adecuado", tal como se utiliza en la presente memoria, es un disolvente o mezcla de disolventes en el que la sustancia fármaco tiene la solubilidad adecuada, por ejemplo, una solubilidad que sea mayor que aproximadamente 1 mg/ml. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen diclorometano, cloroformo, etanol, metanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetona, dimetilacetamida, o sus mezclas. Un disolvente adecuado preferido comprende una mezcla de diclorometano y etanol. Un disolvente adecuado concreto comprende diclorometano.
En un aspecto de la invención, el disolvente adecuado comprende diclorometano, y la temperatura de entrada de la secadora por aspersión está entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 105°C.
Para formar la solución de alimentación, el fármaco se disuelve o dispersa en el disolvente adecuado a una concentración entre aproximadamente 0, 1 % peso/volumen y aproximadamente 10% peso/volumen, y preferiblemente entre aproximadamente 1 % peso/volumen y 6% peso/volumen.
En un aspecto de la presente invención, la Forma II cristalina preparada de acuerdo con el presente proceso tiene una pureza polimorfa de al menos 90% en peso, particularmente al menos 95% en peso, y lo más particularmente en un exceso del 98% en peso para la 7-cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£)]indol-1-acetamida total.
En un aspecto preferido, la invención proporciona un proceso para preparar la Forma II cristalina de la 7-cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridaz¡no[4,5-¿>]indol-1-acetamida definido en la presente memoria sustancialmente exenta de cualquier otro polimorfo de 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/- -piridazino[4,5-t»]indol-1-acetamida.
En un aspecto preferido, la invención proporciona un proceso para preparar la Forma II cristalina de la 7-cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/- -piridazino[4,5-t>]indol-1-acetamida, definida en la presente memoria sustancialmente exenta de impurezas.
Por "sustancialmente exenta", se quiere indicar que la Forma II cristalina contiene menos que 10% en peso, preferiblemente menos que 5% en peso, y más preferiblemente menos que 2% en peso, de cualquier otro polimorfo de 7-cloro-A/,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/- -piridazino[4,5- ]indol-1 -acetamida o una impureza o impurezas.
El material de secado por aspersión de acuerdo con la presente invención puede combinarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se utilizan, en general, en la técnica. Estos excipientes pueden incluir una o más cargas; diluyentes, por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, almidón pregelatinizado y similares; disgregantes, por ejemplo, glicolato sódico de almidón, crospovidona, croscarmelosa sódica y similares; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio y similares; edulcorantes, por ejemplo, sacarosa, sacarina y similares; agentes aromatizantes, por ejemplo, menta piperita, salicilato de metilo, aroma de naranja y similares; colorantes; conservantes; tampones; agentes que realzan la solubilidad, por ejemplo, tensioactivos y similares; y otros excipientes dependiendo de la vía de administración y la forma de dosificación utilizada.
En consecuencia, otro aspecto de la invención comprende la etapa de formular la Forma II cristalina de la 7-cloro-/V,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-¿)]indol-1-acetam¡da con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para proporcionar una composición que comprenda 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.
Uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables pueden también añadirse a la solución de sustancia fármaco antes de secar por aspersión (la "solución de alimentación"), si el excipiente o los excipientes no disminuyen sustancialmente la cantidad relativa de Forma II preparada.
Por "disminuir sustancialmente", se quiere indicar que la cantidad de Forma II cristalina preparada con el excipiente o los excipientes farmacéuticamente aceptables añadidos a la solución de alimentación se reduce en más del 25% frente a la cantidad relativa de Forma II cristalina preparada sin el excipiente o los excipientes añadidos. En un aspecto de la invención, el excipiente o los excipientes farmacéuticamente aceptables no afectan la cantidad de Forma II preparada a una cantidad apreciable, medida, por ejemplo, mediante la Calorimetría Diferencial de Barrido y/o la Difracción de Polvo por Rayos X descritas en la presente memoria.
Ciertos polímeros pueden incrementar la estabilidad de la forma amorfa de la sustancia fármaco y, por tanto, no debe añadirse a la solución de alimentación en una cantidad que podía afectar a la cristalinidad del producto secado por aspersión. En consecuencia, lá solución de alimentación debería estar sustancialmente exenta de polímeros, incluidos los polímeros seleccionados del grupo constituido por ftalato acetato de celulosa, hidroxipropilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros de polimetacrilato, y polivinilpirrolidona.
Por "sustancialmente exenta de polímeros" se quiere indicar que la solución de alimentación contiene menos que 10%, preferiblemente menos que 5%, y más preferiblemente menos que 1 % de un polímero en peso respecto a la sustancia fármaco. En un aspecto de la invención, la solución de alimentación no contiene polímeros.
En otro aspecto de la invención, la solución de alimentación consiste en la sustancia fármaco y un disolvente adecuado.
La forma en estado sólido del producto secado por aspersión puede ser confirmado por Difracción de Polvo por Rayos X (XPRD), Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC), Espectroscopia de Infrarrojo por Transformada de Fourier (FTIR), u otras técnicas normalizadas conocidos por los expertos en la técnica. El grado de material amorfo en la sustancia fármaco se mide preferiblemente mediante Calorimetría Diferencial de Barrido y/o Difracción de Polvo por Rayos X, mientras la Difracción de Polvo por Rayos X y la Espectroscopia de Infrarrojo por Transformada de Fourier se usan ventajosamente para discriminar entre la Forma I y la Forma II.
El modelo de difracción de polvo por rayos X de la Forma II preparada de acuerdo con la presente invención está de acuerdo con lo previamente observado para la Forma II cristalina.
Los siguientes ejemplos ilustrarán con más detalle la invención pero sin limitarla a éstos. El material de partida adecuado de la 7-cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-5]indol-1-acetamida para los procedimientos descritos en la presente memoria incluye, pero no se limita a la 7-cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-pir¡dazino[4,5-j ]indol-1 -acetamida preparada según los procedimientos descritos en la patente de EEUU n° 6.395.729. Cualquier forma polimórfica de la 7-cloro-/V,/V,5-tnmet¡l-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-£)]¡ndol-1 -acetamida puede utilizarse como material de partida para la preparación de la Forma II de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente memoria.
EJEMPLO 1 2.7 g de la sustancia fármaco se disolvieron en 150 mi de una mezcla 50/50 (en volumen) de diclorometano (DCM) y etanol (EtOH) a 20°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La solución de alimentación transparente resultante se secó por aspersión en una minisecadora por aspersión Buchi B290 bombeando la solución de alimentación a través de una boquilla de 0,7 mm (comercialmente disponible de Buchi) a aproximadamente 2 a 3 ml/minuto. El sistema se hizo funcionar a una temperatura de entrada del gas de 90°C y una temperatura de salida del gas de aproximadamente 60 a 70°C. El disolvente se retiró para aislar la Forma II sólida (aproximadamente 1 ,8 g). La XRPD mostró que el material era predominantemente cristalino. Tanto la XRPD como la FTIR se usaron para confirmar la forma polimórfica (Figuras 1 y 2, marcado "90C") como predominantemente Forma II.
EJEMPLO 2 1 .8 g de sustancia fármaco se disolvieron en 100 mi de una mezcla 50/50 (en volumen) de DCM y EtOH a 20°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La solución de alimentación transparente resultante se secó por aspersión en una minisecadora por aspersión Buchi B290 bombeando la solución de alimentación a través de una boquilla de 0,7 mm (comercialmente disponible de Buchi) a aproximadamente 2 a 3 ml/minuto. El sistema se hizo funcionar a una temperatura de entrada del gas de 100°C y una temperatura de salida del gas de aproximadamente 65°C a 75°C. El disolvente se retiró para aislar la Forma II sólida (aproximadamente 1 ,1 g). La XRPD mostró que el material era predominantemente cristalino. Tanto la XRPD como la FTIR se usaron para confirmar la forma polimórfica (Figuras 1 y 2, marcado "100C") como Forma II predominantemente.
EJEMPLO 3 1 ,8 g de sustancia fármaco se disolvieron en 100 mi de una mezcla 50/50 (en volumen) de DCM y EtOH a 20°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La solución de alimentación transparente resultante se secó por aspersión en una minisecadora por aspersión Buchi B290 bombeando la solución de alimentación a través de una boquilla de 0,7 mm (comercialmente disponible de Buchi) a aproximadamente 2 a 3 ml/minuto. El sistema se hizo funcionar a una temperatura de entrada del gas de 50°C y una temperatura de salida del gas de aproximadamente 45°C.
El sólido aislado se analizó por DSC (Figura 3, marcado "Inicial Entrada 50C") y la XRPD (Figura 4, marcado "Inicial 50C"), que indicaba la presencia de material amorfo. El material se curó manteniendo la muestra a temperatura ambiente durante dos días. El producto sólido se volvió a analizar por DSC, que indicaba una predominancia de la Forma II cristalina y una disminución del nivel de material amorfo (véase la Figura 3, marcado "2 días al ambiente entrada 50C"). La XRPD se usó para confirmar la forma polimórfica del material curado como Forma II predominantemente (Figura 4, marcado "2 días al ambiente 50C").
EJEMPLO 4 4,0 g de sustancia fármaco se disolvieron en 200 mi de una mezcla 50/50 (en volumen) de DCM y EtOH a 20°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La solución transparente resultante se secó por aspersión en una minisecadora por aspersión Buchi B290 bombeando la solución a través de una boquilla de 0,7 mm (comercialmente disponible de Buchi) a aproximadamente 2 a 3 ml/minute. El sistema se hizo funcionar a una temperatura de entrada del gas de 100°C y una temperatura de entrada del gas de aproximadamente 70°C. El disolvente se retiró para aislar el sólido (aproximadamente 3,0 g). El sólido se sometió a recocido a 80°C durante 1 hora para proporcionar la Forma II sólida.
El producto se analizó por DSC, que no mostró evidencia de sustancia fármaco amorfa. Además, el análisis de esta muestra por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) no mostró cambios en el perfil de impureza después del proceso de recocido. La pureza de la muestra fue de 99,7% tanto antes como después de procesar. La forma polimórfica se confirmó mediante XRPD como Forma II predominantemente (Figura 5, marcado "100C").
EJEMPLO 5 8,7 g de sustancia fármaco se disolvieron en 160 mi de DCM; la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora. La solución de alimentación transparente resultante se secó por aspersión en una minisecadora por aspersión Buchi B290 bombeando la solución de alimentación a través de una boquilla de 0,7 mm (comercialmente disponible de Buchi) a aproximadamente 2 a 3 ml/minuto. El sistema se hizo funcionar a una temperatura de entrada del gas de 95 a 00°C y una temperatura de salida del gas de aproximadamente a 70°C. El disolvente se retiró para aislar el sólido (5,9 g). El producto se sometió a recocido a 80°C durante aproximadamente 1 ,5 horas.
El producto se analizó mediante DSC, que no mostró sólido amorfo residual y por XRPD, que mostró la presencia de Forma II sustancialmente pura y la ausencia de picos indicativos de la Forma I.
EJEMPLO 6 Formulación farmacéutica La muestra preparada de acuerdo con el Ejemplo 5, antes se usó para preparar una formulación de granulación húmeda con la siguiente composición: Material % Producto del Ejemplo 5 33,4 Lactosa 30,0 Celulosa microcristalina (50 micrometros) 30,0 Glicolato sódico de almidón 3.3 Hidroxipropilmetilcelulosa 2,5 Laurilsulfato sódico 0,75 El producto sustancia fármaco del Ejemplo 5, lactosa, celulosa microcristalina (Avicel®, disponible de FMC BioPolymer, Filadelfia, Pensilvania), y el glicolato sódico de almidón se premezclaron cribando cinco veces con un tamiz de malla 20. Para el fluido granulador, la hidroxipropilmetilcelulosa se disolvió en agua caliente a una concentración de 5% después se enfrió a 20°C. El laurilsulfato sódico se disolvió en el fluido de granulación enfriado a una concentración de 1 ,5%. Para preparar la granulación se usó agua a aproximadamente 50% (respecto al peso de sólidos totales); el fluido granulador se añadió gota a gota a los polvos premezclados mientras se mezcla en un almirez con la mano de almirez. La granulación se secó a 50°C durante 2 horas, y después se trituró en un almirez con la mano de almirez antes del análisis.
Los datos de la XRPD no mostraron evidencia de que la Forma II sólida se transformara en la Forma II cristalina durante el proceso de granulación húmeda (Figura 6, marcado "Forma II Gran, húmedo"). Así, las muestras de Forma II producidas por este proceso parece que eran estables con respecto a una formulación farmacéutica.
Los experimentos de más adelante se han conducido en productos cristalinos preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos anteriores, y se comparan y se contrastan con las formas sólidas de 7-cloro-/V,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1 -acetamida previamente descritas en la publicación de la solicitud de patente n° WO2007/027525.
Datos experimentales Difractometría de polvo por rayos X (XRPD) Los modelos de XRPD se obtuvieron con un difractrómetro de polvo por rayos X Bruker D8® ADVANCE utilizando radiación K-alfa de cobre. El instrumento se equipó con un sistema óptico de haces paralelos, y el voltaje y amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las muestras se barrieron a una velocidad de 1 ,0 grados/minuto desde 2 a 40 grados en un ángulo 2- theta.
Un experto en la técnica reconocerá que la posición de los picos podía verse ligeramente afectada por diferencias en la altura de la muestra. La posición de los picos descritos en la presente memoria, por tanto, puede variar en más o menos (+/-) 0,15 grados en el 2-theta. Las intensidades relativas pueden cambiar dependiendo del tamaño y morfología del cristal.
La Tabla 1 indica las posiciones características de los picos, el valor d de espaciamiento, y las intensidades relativas para el modelo de difracción de polvo por rayos X para la Forma II cristalina, como se dispone en WO2007/027525.
Tabla 1 : Posiciones características de los picos de XRPD e intensidades relativas de la Forma II Forma II Ángulo Valor d de Intensidad distanciamiento relativa Grados 2T +/- (Angstroms) (%) 0,15° 2T 19,21 4,6 9,3 18,43 4,8 14 15,95 5,6 7,3 1 1 ,97 7,4 8,2 1 1 ,47 7,7 23,8 9,97 8,9 18,2 5,71 15,5 100 En particular, los picos (expresados en grados 2-theta +/-0.15 grados 2-teta) a 1 1 ,47, 9,97, y 5,71 son característicos de la Forma II.
La Tabla II indica las posiciones características de los picos, el valor d de espaciamiento, y las intensidades relativas para el modelo de difracción de polvo por rayos X para la Forma I cristalina, como se dispone en WO2007/027525.
Tabla 2: Posición de los picos de XRPD e intensidades relativas de la Forma I Forma I Valor d de Intensidad Ángulo distanciamiento relativa Grados 2T (Angstroms) (%) +/- 0,15° 2T 18,05 4,9 23,1 16,67 5,3 24,8 16,00 5,5 25,8 15,79 5,6 25,3 13,36 6,6 31 ,1 10,79 8,2 24,8 7,85 1 1 ,2 100 El modelo para la Forma II muestra un modelo exclusivo con relación a la Forma I. Se observa un pico característico a 5,71 grados (2-theta) en el modelo para la Forma II, pero no se observa en el modelo para la Forma I. La ausencia de un pico a aproximadamente 10,79 grados, un pico característico de la Forma I, indica que no se observan niveles significativos de la Forma I en el modelo de la Forma II.
La Figura 1 muestra los modelos de XRPD de la Forma II preparada de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 comparados con el modelo de XRPD de la Forma II preparada como se ha descrito previamente en WO2007/027525, y a la Forma I cristalina.
Los modelos de XRPD de las formas sólidas preparadas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 (marcados "90C" y "100C", respectivamente) no muestran evidencia de Forma I y están de acuerdo con la Forma II previamente descrita.
La Figura 4 muestra el modelo de XRPD para la muestra preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, en el momento del aislamiento y después de 2 días a temperatura ambiente (~20°C). El material se incrementó en el contenido de la Forma II y se disminuyó en contenido amorfo después de curar.
La Figura 5 muestra el modelo XRPD para la muestra preparada de acuerdo con el Ejemplo 4 mediante secado por aspersión (marcado "100C") y recocido. El modelo está de acuerdo con el modelo de Forma II descrita previamente.
La Figura 6 muestra el modelo de XRPD de granulación húmeda preparada de acuerdo con el Ejemplo 6 usando la Forma II preparada de acuerdo con el Ejemplo 5. No hay evidencia de generación de Forma I en el modelo de XRPD después de la granulación húmeda. Los datos indican que la Forma II es estable con respecto a la granulación húmeda.
Espectroscopia de Infrarrojos por Transformada de Fourier (FTIR) Los espectros de IR por Transformada de Fourier se obtuvieron con un sistema de marca Nicolet 750 Magna. La sustancia fármaco se trituró con bromuro de potasio (KBr) seco a una concentración de 1 mg de sustancia fármaco/100 mg de KBr, y se comprimió en un disco (200 mg) a 5.436 kg (12.000 libras) para su análisis.
Los espectros de FTIR (véase la Figura 2) demuestran que la Forma II de la 7- cloro-/V,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-ib]indol-1- acetamida tiene picos a aproximadamente 1656, 1643 a 1644, 1595, 1522, 1489, 1454, 1397, 1325, y 1282 cm"1. En particular, los picos a 1.656 y 1 .643 a 1.644 cm"1 son característicos de la Forma II previamente descrita.
Una comparación de los espectros de IR (Figura 2) de la Forma I cristalina y de la Forma II cristalina mostró dos modelos diferenciados. De forma específica, la región de la amida para la Forma II muestra unos picos exclusivos y característicos a aproximadamente 1643 a 1644 cm"1 y 1656 cm"1, que no están presentes en el espectro para la Forma I. Además, la banda de la Forma I a aproximadamente 1307 cm"1 no se observa en ninguna de las muestras de la Forma II descritas anteriormente.
Los espectros de FTIR de las formas sólidas preparadas de acuerdo con Ejemplos 1 y 2 (marcados "90C" y "100C", respectivamente) no mostraron evidencia de Forma I y están de acuerdo con la Forma II previamente descrita.
Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) Los barridos mediante DSC se realizaron usando un calorímetro diferencial de barrido de la marca TA Instruments. El sistema se calibró con indio antes del uso. Las muestras se encapsularon en vasijas de aluminio (con las tapas perforadas). El termograma de DSC se adquirió a una velocidad lineal de calentamiento de 100°C por minuto. La sustancia fármaco amorfa puede aislarse por enfriamiento rápido de un fundido. El material resultante, después de recalentar, recristaliza exotérmicamente entre aproximadamente 80 y aproximadamente 160°C. La ausencia de un pico de recristalización puede usarse para mostrar un alto grado de cristalinidad. Así, DSC se utiliza para determinar la ausencia de material amorfo.
El barrido de DSC para la Forma II, como se describe en WO2007/027525, muestra la transformación (exoterma de transformación) a una forma cristalina de mayor temperatura de fusión en la región de 200°C a 220°C, seguido de una endoterma de fusión que está de acuerdo con la temperatura de fusión de la Forma I. La forma del termograma de DSC en la región de temperatura en la que se produce la transformación depende probablemente de la velocidad de calentamiento, del tamaño de partícula, y del peso de la muestra. En general, la DSC no es útil para la detección de la Forma I en una muestra que contiene Forma II predominantemente.
Los barridos de la DSC para las formas sólidas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3 muestran la presencia inicial de material amorfo antes del curado (Figura 3, marcado "Inicial Entrada 50C"). El barrido de la DSC para el sólido preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, después de curar (Figura 3, marcado "2 días al ambiente en la entrada 50C") está de acuerdo con la Forma II cristalina previamente caracterizada (Figura 3, marcado "Forma II"). El cambio a Forma II se confirmó mediante la XRPD (Figura 4). La velocidad de cambio y el nivel de material amorfo se esperaría que fuera variable a temperaturas inferiores (por ejemplo, 50°C) debido a la inestabilidad inherente de material amorfo.
Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) Los parámetros del método de HPLC utilizados en el Ejemplo 4 fueron los siguientes: Sistema HP 1050, columna Waters C8 Symmetry Shield 5 µ?? (4,6 x 150 mm), Fase móvil ("A"): ácido fórmico al 0,05% en agua, Fase móvil ("B"): ácido fórmico al 0,05% en acetonitrilo, volumen de inyección: 10 µ?, longitud de onda: 258 nm, y caudal: 0,8 ml/minuto; Se usó un método de gradiente de acuerdo con el horario de más abajo.
Tiempo %A %B 0 50 50 8 50 50 23 40 60 35 50 50 La pureza de la muestra preparada de acuerdo con el Ejemplo 4 era del 99,7% antes y después de procesar.

Claims (22)

    REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es:
  1. I . Un proceso para preparar la Forma II cristalina de 7-cloro-/V,/V,5-trimet¡l-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-pir¡dazino[4,5-j ]indol-1 -acetamida, comprendiendo dicho proceso secar por pulverización una solución que comprende 7-cloro-A/,/V,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-¿»]¡ndol-1 -acetamida para formar la Forma II cristalina, en la que dicha solución está sustancialmente exenta de polímeros.
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la Forma II cristalina muestra un modelo de difracción por rayos X que comprende un pico a aproximadamente 5.71 grados 2-theta.
  3. 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el modelo de difracción de rayos X comprende, además, picos a aproximadamente: 1 1 ,47 y 9,97 grados 2-theta.
  4. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el modelo de difracción de rayos X comprende, además, picos a aproximadamente: 19,21 , 18,43, 15,95, y I I , 97 grados 2-theta.
  5. 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la Forma II cristalina está sustancialmente exenta de cualquier otro polimorfo de 7-cloro-/V,/V,5-trimetil- 4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-£»]indol-1 -acetamida.
  6. 6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el secado por aspersión comprende procesar la solución a través de un secador por aspersión que tiene una temperatura de entrada entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 130°C.
  7. 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la temperatura de entrada está entre aproximadamente 90°C y aproximadamente 120°C.
  8. 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la concentración de 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida está entre aproximadamente 0, 1 % y aproximadamente 10% (peso/volumen).
  9. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la concentración de 7-cloro-N.N.S-trimetil^-oxo-S-fenil-S.S-dihidro^H-piridazino^.S-blindol-l-acetamida está entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 6% (peso/volumen).
  10. 10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la solución comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  11. 1 1. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende además formular la Forma II cristalina con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para proporcionar una composición que comprende 7-cloro-/\/,/\/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4/-/-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida.
  12. 12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende las etapas de: a) disolver 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5- b] indol-1-acetamida en un disolvente adecuado para formar una solución de alimentación; b) atomizar la solución de alimentación; y c) retirar el disolvente para formar un sólido.
  13. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el disolvente adecuado comprende uno o más disolventes seleccionados del grupo constituido por diclorometano, cloroformo, etanol, metanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetona, y dimetil-acetamida.
  14. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el disolvente adecuado comprende etanol y diclorometano.
  15. 15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que el disolvente adecuado comprende diclorometano.
  16. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 que comprende además la etapa de curar el sólido.
  17. 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida se disuelve en el disolvente adecuado a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente adecuado.
  18. 18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que 7-cloro-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-1-acetamida se disuelve en el disolvente adecuado aproximadamente a temperatura ambiente.
  19. 19. Un proceso para preparar la Forma II cristalina de un compuesto de Fórmula (A): comprendiendo dicho proceso: a) disolver el compuesto en un disolvente adecuado para formar una solución de alimentación, en donde la solución de alimentación no contiene un polímero seleccionado del grupo constituido por ftalato-acetato de celulosa, hidroxipropilcelulosa, succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, polimetacrilatos poliméricos y polivinilpirrolidona; b) bombear la solución de alimentación a través de un atomizador en un sistema de eliminación de disolvente; c) retirar el disolvente; y d) aislar el sólido.
  20. 20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el sistema de eliminación del disolvente comprende una cámara de secado.
  21. 21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el sólido se separa en un ciclón.
  22. 22. La Forma II de 7-cloro-A/,/V,5-trimet¡l-4-oxo-3-fenil-3,5-d¡h¡dro-4/-/-piridaz¡no[4,5-í)]¡ndol-1-acetam¡da preparada por el proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 21. RESUMEN DE LA INVENCION Se ha descrito un nuevo proceso para preparar la Forma II cristalina de 7-cloro-/V,A/,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dih¡dro-4/-/-piridazino[4,5-í)]¡ndol-1-acetamida.
MX2011001474A 2008-08-18 2009-08-13 Proceso para preparar polimorfos. MX2011001474A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8964808P 2008-08-18 2008-08-18
PCT/US2009/053698 WO2010021905A1 (en) 2008-08-18 2009-08-13 Process for preparing polymorph of 7-chloro-n, n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4h-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011001474A true MX2011001474A (es) 2011-03-25

Family

ID=41131790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011001474A MX2011001474A (es) 2008-08-18 2009-08-13 Proceso para preparar polimorfos.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20110224214A1 (es)
EP (1) EP2364315A1 (es)
JP (1) JP2012500268A (es)
KR (1) KR20110052640A (es)
CN (1) CN102186854A (es)
AU (1) AU2009283039A1 (es)
BR (1) BRPI0917519A2 (es)
CA (1) CA2734448A1 (es)
IL (1) IL211221A0 (es)
MX (1) MX2011001474A (es)
RU (1) RU2011110241A (es)
WO (1) WO2010021905A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7303772B2 (en) 2005-11-10 2007-12-04 Olalde Rangel Jose Angel Synergistic phytoceutical compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
NZ566313A (en) * 2005-08-29 2011-04-29 Sanofi Aventis Us Llc Amorphous solid dispersions of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4, 5-b]indole-1-acetamide
ZA200801890B (en) * 2005-08-29 2009-11-25 Sanofi Aventis Us Llc Novel crystalline form of a pyridazino (4, 5-B) indole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CN102186854A (zh) 2011-09-14
EP2364315A1 (en) 2011-09-14
KR20110052640A (ko) 2011-05-18
US20110224214A1 (en) 2011-09-15
JP2012500268A (ja) 2012-01-05
WO2010021905A1 (en) 2010-02-25
CA2734448A1 (en) 2010-02-25
BRPI0917519A2 (pt) 2015-08-04
AU2009283039A1 (en) 2010-02-25
RU2011110241A (ru) 2012-09-27
IL211221A0 (en) 2011-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2740794A1 (en) Nilotinib hci crystalline forms
WO2016141503A1 (zh) 一种稳定的不含溶剂化物的阿普司特晶型ii及其制备方法
WO2012066565A2 (en) Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
WO2012123325A1 (en) NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
WO2016027243A1 (en) Novel solid state forms of afatinib dimaleate
EP2882753B1 (en) Process for the preparation of pemetrexed and lysin salt thereof
KR102522895B1 (ko) Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법
WO2012123858A1 (en) Amorphous lurasidone hydrochloride
AU2011334928A1 (en) Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
WO2013171756A1 (en) Amorphous form of linagliptin and process for preparation thereof
EP2334685A2 (en) Amorphous pemetrexed disodium
AU2013249197A1 (en) Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content
MX2011001474A (es) Proceso para preparar polimorfos.
CA3206864A1 (en) Process for preparation of mavacamten and solid state forms thereof
WO2020261041A1 (en) Process for preparation of abrocitinib
EP2997031A1 (en) Process for the preparation of high purity amorphous pemetrexed disodium and crystalline forms of n-[4-[2-(2-amino-4,7-dihydro-4-oxo-3h-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-l-glutamic acid
CN111484489B (zh) 无定形的b-raf激酶二聚体抑制剂
EP1713769B1 (en) Amorphous tamsulosin hydrochloride
WO2013030374A1 (en) Novel crystal form
WO2002038545A2 (en) Crystalline ethanolate solvate form of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof
KR20230170921A (ko) 퀴놀린 유도체 화합물의 제조 방법
WO2022234602A1 (en) A process for the preparation of solid state forms of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl) pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-n-(pyridine-2-yl)benzamide
CN117940403A (zh) 一种吲哚类化合物的固体形式及其制备方法和用途
CN112533894A (zh) 4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)异邻苯二甲腈溶剂化物及其结晶形式
OA17146A (en) Methods of producing anamorelin hydrochloride having controlled chloride content

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal