JP2023545333A - 汎ｊａｋ阻害物質及び関連する中間化合物を調製するプロセス - Google Patents

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Abstract

本開示は、３－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（７－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－５－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパンニトリルの結晶形態及び関連する中間体化合物を調製するためのプロセスを提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月９日に出願された米国仮出願第６３／０８９，９１９号の利益を米国特許法第１１９条（ｅ）の下で主張するものであり、当該仮出願の開示全体は参照することによって本明細書に援用される。
（３－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（７－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－５－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパンニトリル）そして前記化合物の調製において得られる中間体を調製するプロセスが、本明細書において提供される。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）等）は、患者の生活の質に悪影響を与えるものである。これらの障害は、直腸出血、下痢、腹痛、体重減少、悪心、及び嘔吐を伴い、胃腸癌の発生率増加も導く。ＩＢＤの直接的及び間接的な社会的費用はかなり高く、米国の２０１４年の見積もりは１４６億ドル～３１６億ドルの範囲であり、利用可能な治療法の不足を反映する。
ヤヌスキナーゼ（「ＪＡＫ」）酵素ファミリーの阻害が、多くの重要な炎症促進性サイトカインのシグナリングを阻害し得るので、ＪＡＫ阻害物質は、ＵＣ及び他の炎症性疾患（ＣＤ、アレルギー性鼻炎、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等）の治療において有用であり得る。しかしながら、免疫系に対するＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の調節効果に起因して、ＪＡＫ阻害物質への全身暴露は有害な全身性免疫抑制効果を有し得る。したがって、有意な全身性効果無しに作用部位で局所的に作用する、ＪＡＫ阻害物質に対する効率的且つ産業上スケールアップ可能な合成経路を提供することが所望されるだろう。特に、胃腸炎症性疾患（ＵＣ及びＣＤ等）の治療のために、経口で投与することができ、最小の全身暴露で、胃腸管における治療的に妥当な曝露を達成することができる、ＪＡＫ阻害物質に対する効率的且つ産業上スケールアップ可能で持続可能な合成経路を提供することが所望されるだろう。
米国特許第９，７２５，４７０号及び同第１０，０７２，０２６号中で考察されるように、（３－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（７－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－５－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパンニトリル）は、炎症性腸疾患（ＵＣ及びＣＤ等）において臨床的可能性を有し得る、強力な腸選択的汎ＪＡＫ阻害物質である。この化合物は以下の式（例えば米国特許出願第９，７２５，４７０号を参照）を有し、本明細書において式（ＶＩＩＩ）の化合物または化合物ＶＩＩＩ：
と称される。
化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉは、以前に米国特許第９，７２５，４７０号及び同第１０，０７２，０２６号中で記載された。いくつかの実施形態において、形態Ｉは、７．８７±０．２０、１２．７８±０．２０、１５．７８±０．２０、及び２０．４１±０．２０の角度の２θ度で表現される回折ピークを含むＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
米国特許第９，７２５，４７０号 米国特許第１０，０７２，０２６号 米国特許出願第９，７２５，４７０号
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８ Ｇｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．"Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ＨＰＬＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，"Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＩＩ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９７）
上で論じられるように、化合物ＶＩＩＩの強力で選択的な汎ＪＡＫ阻止因子活性とカップルさせて、ＵＣ及び他の炎症性疾患（ＣＤ等）を治療する継続的な必要性があり、化合物の結晶形態Ｉ及び中間化合物に対する効率的且つ産業上スケールアップ可能で持続可能な合成経路についての必要性を示す。本明細書において開示されるプロセスは、この必要性及び他の必要性を満たす。
本開示は、とりわけ、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
を、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
及び非求核塩基と、溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含む、プロセスを提供する。
式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物のＴＧＡサーモグラムである。 式（Ｖ－Ｂ）の化合物のＴＧＡサーモグラムである。 式（Ｖ－Ｂ）の化合物のＸＲＰＤ回折図である。 式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物のＴＧＡサーモグラムである。 式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物のＸＲＰＤ回折図である。 式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物のＴＧＡサーモグラムである。 式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物のＸＲＰＤ回折図である。 式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物のＴＧＡサーモグラムである。 式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物のＸＲＰＤ回折図である。 式（ＶＩＩＩ）の化合物のＴＧＡサーモグラムである。 式（ＶＩＩＩ）の化合物のＸＲＰＤ回折図である。 式（ＶＩＩＩ）の化合物のＤＳＣサーモグラムである。 式（ＶＩＩＩ）の化合物のＴＧＡサーモグラムである。 式（ＶＩＩＩ）の化合物のＸＲＰＤ回折図である。 式（ＶＩＩＩ）の化合物のＤＳＣサーモグラムである。
いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール及び水を含む。いくつかの実施形態において、１－プロパノール及び水は、約２：５の体積比を有する。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ｔ－ＢｕＯＬｉ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ｔ－ＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３及びトリエチルアミンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、約７５℃～約９０℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８５℃の温度である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、溶媒は、１－プロパノール及び水を含み、反応混合物は、約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物及びＫ２ＣＯ３は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物のモル過剰で存在し、１－プロパノール対水の体積比は、約２：５である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミンであり、溶媒は、１－プロパノールを含み、反応混合物は、約８５℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物及びトリエチルアミンは、式（Ｉ－Ｂ）の化合物のモル過剰で存在する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物は、溶媒中で結晶するか、または当該溶媒から沈殿する。
本開示は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
を、式（ＩＶ）の化合物：
非求核塩基、及びパラジウム触媒と、溶媒中で組み合わせて、式（Ｖ－Ｂ）の化合物を提供することを含む、プロセスも提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トルエン、アニソール、及びジオキサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－Ｓプロパノール（Ｓｐｒｏｐａｎｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トルエン、アニソール、及びジオキサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、プロトン性溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、及びｔｅｒｔ－アミルアルコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールである。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３である。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、（１）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２、ならびに（２）ＣａｔａＣＸｉｕｍＡ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｌｎＣｙ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰＯＭｅｔＢ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｔＢ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ、ＤＣＹＰＥ、ＤＤＰＦ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＦ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、ｔＢｕＰｈＰＦ、ＢＩＮＡＰ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｃＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ、ｖＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｖＢＲＩＤＰ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｅＰｈｏｓ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、（Ｓ）－ＳｅｇＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、ｉＰｒＩＭ、及びｔＢｕＩＭからなる群から選択される配位子を含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、（１）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２、ならびに（２）ＤＰＥＰｈｏｓ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、及びｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓからなる群から選択される配位子を含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、（１）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２、ならびに（２）ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤｉＰｒＦ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、及びｔＢｕＸＰｈｏｓからなる群から選択される配位子を含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含む。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、約７０℃～約１００℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約９０℃の温度である。
いくつかの実施形態において、プロセスは、反応混合物を式（Ｖ－Ｂ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含む。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、２つの小分けで添加される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、濾過によって収集される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、１００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、構造：
を有する化合物が実質的に無しで単離される。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、パラジウム触媒は、
であり、反応混合物は、約９０℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の比は、約１：１．１０：１．２０：０．００５である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の比は、約１：１．１０：１．２０：０．００５であり、プロセスは、反応混合物を式（Ｖ－Ｂ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含み、パラジウム触媒は、２つの小分けで添加される。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含み、反応混合物は、約９０℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対Ｐｄ（ＯＡｃ）２対ｔＢｕＸＰｈｏｓの比は、約１：１．１５：１．２８：０．００２５：０．００５２である。
本開示は、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
を、塩酸と、水を含む溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含み、
式中、ｎが、０または０．５である、プロセスも提供する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、プロセスは、パラジウムスカベンジャーを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）、官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩水和物、及びＮ－アセチル－システインからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒をさらに含む。プロトン性溶媒は、１－プロパノール及びメタノールからなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物、塩酸、及び溶媒を含む反応混合物を形成し、式（Ｖ－Ｂ）の化合物が実質的に脱保護されるまで反応させてから、パラジウムスカベンジャーを添加する。
いくつかの実施形態において、プロセスは、反応混合物のｐＨが８を超えるように塩基を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ｐＨは、８～１０の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、１２～１３の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物は、ｐＨ調整後に反応混合物から結晶または沈殿する。
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、０．５である。
いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択され、溶媒は、水及び１－プロパノールを含み、プロセスは、反応混合物のｐＨを１２～１３の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー及びＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）からなる群から選択され、溶媒は、水及び１－プロパノールを含み、プロセスは、反応混合物のｐＨを１２～１３の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０である。
いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択され、溶媒は、水及びメタノールを含み、プロセスは、反応混合物のｐＨを８～１０の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０．５である。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー及びＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）からなる群から選択され、溶媒は、水及びメタノールを含み、プロセスは、反応混合物のｐＨを８～１０の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０．５である。
本開示は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
を、３－ブロモプロピオニトリル及び非求核塩基と、１－ブタノール中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含み、
式中、ｎが、０または０．５である、プロセスも提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、グアニジン、及びテトラメチルグアニジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミン、グアニジン、及びテトラメチルグアニジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、テトラメチルグアニジンである。
いくつかの実施形態において、反応混合物の温度は、３０℃未満で維持される。いくつかの実施形態において、プロセスは、反応混合物を式（ＶＩＩ－Ｂ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含む。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、濾過によって収集される。
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、０．５である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、テトラメチルグアニジンであり、反応混合物は、３０℃未満で維持され、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物対３－ブロモプロピオニトリル対テトラメチルグアニジンの比は、約１：１．３：１．５である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、テトラメチルグアニジンであり、反応混合物は、３０℃未満で維持され、ｎは、０．５である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物対３－ブロモプロピオニトリル対テトラメチルグアニジンは、約１：１．３：２．５である。
本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
の結晶形態を調製するプロセスであって、
式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
を、溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供することを含む、プロセスも提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を溶媒中で溶解してから、アセトニトリルを添加する。
いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＢＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリルよりも高い極性指数を有する。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態において、アセトニトリル対ＤＭＳＯの体積比が約１：４～約２．４：１になるまで、貧溶媒（アセトニトリル等）が添加される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。いくつかの実施形態において、アセトニトリル対ＤＭＡの体積比が約１：４～約１．５：１になるまで、アセトニトリルが添加される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを有する。いくつかの実施形態において、粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、静止画像分析によって決定して約２０μｍ～２６μｍである。いくつかの実施形態において、粒子サイズ（Ｄｖ５０）は、乾式分散レーザー回折によって決定して約１３μｍ～１５μｍである。
いくつかの実施形態において、プロセスは、結晶化混合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態によりシーディングすることをさらに含む。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１０．７５、１２．８２、１３．４１、１３．５９、１４．６２、１５．０８、１５．５０、１５．７６、１７．６８、２０．５１、２０．９９、２２．１８、２２．８７、及び２３．７３の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１０．８０、１２．８５、１３．４６、１３．６５、１４．６５、１５．１０、１５．５５、１５．８０、１７．７２、２０．４１、２１．００、２２．２６、２２．９３、及び２３．６５の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＡであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
の結晶形態を調製するプロセスであって、
（Ａ）式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
を、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
及び第１の非求核塩基と、第１の溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
を提供することと、
（Ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
第２の非求核塩基、及びパラジウム触媒と、１－プロパノール中で組み合わせて、式（Ｖ－Ｂ）：
の化合物を提供することと、
（Ｃ）式（Ｖ－Ｂ）の化合物を、塩酸及びパラジウムスカベンジャーと、水を含む第２の溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
を提供することと、
（Ｄ）式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を、３－ブロモプロピオニトリル及び第３の非求核塩基と、１－ブタノール中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
を提供することと、
（Ｅ）式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を、第３の溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供することと、
を含み、
式中、ｎが、０または０．５である、
プロセスも提供する。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ａ）における第１の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３及びトリエチルアミンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ステップ（Ａ）における第１の溶媒は、１－プロパノールを含み、任意選択でさらに水を含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）における第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）におけるパラジウム触媒は、
であるか、またはパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）におけるパラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）における第２の溶媒は、水及び１－プロパノール及びメタノールからなる群から選択されるプロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）は、反応混合物のｐＨが８を超えるようにＮａＯＨを添加することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｄ）における第３の非求核塩基は、テトラメチルグアニジンである。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｅ）における第３の溶媒は、ＤＭＳＯ及びＤＭＡからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ａ）の第１の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、ステップ（Ａ）の第１の溶媒は、１－プロパノール及び水からなり、ステップ（Ａ）の反応混合物は、約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、ステップ（Ａ）の第１の非求核塩基は、トリエチルアミンであり、ステップ（Ａ）の第１の溶媒は、１－プロパノールからなり、ステップ（Ａ）の反応混合物は、約８５℃の温度である。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）の第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、ステップ（Ｂ）のパラジウム触媒は、
であり、ステップ（Ｂ）の反応混合物は、約９０℃の温度である。いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）の第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、ステップ（Ｂ）のパラジウム触媒は、
であり、ステップ（Ｂ）の反応混合物は、約９０℃の温度であり、ステップ（Ｂ）は、反応混合物を式（Ｖ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含み、ステップ（Ｂ）のパラジウム触媒は、２つの小分けで添加される。いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）の第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、ステップ（Ｂ）のパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含み、ステップ（Ｂ）の反応混合物は、約９０℃の温度である。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）におけるパラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択され、ステップ（Ｃ）の第２の溶媒は、水及び１－プロパノールを含み、ステップ（Ｃ）は、反応混合物のｐＨを１２～１３の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）におけるパラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択され、ステップ（Ｃ）の第２の溶媒は、水及びメタノールを含み、ステップ（Ｃ）は、反応混合物のｐＨを８～１０の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０．５である。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｄ）の第３の非求核塩基は、テトラメチルグアニジンであり、ステップ（Ｄ）の反応混合物は、３０℃未満で維持される。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｅ）における第３の溶媒は、ＤＭＳＯであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、ステップ（Ｅ）における第３の溶媒は、ＤＭＡであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
の結晶形態を調製するプロセスであって、
（Ａ）式（Ｉ－Ａ）の化合物：
を、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
またはその酢酸塩、及び第１の非求核塩基と、第１の溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物：
を提供することと、
（Ｂ）式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
第２の非求核塩基、及びパラジウム触媒と組み合わせて、式（Ｖ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を提供することと、
（Ｃ）式（Ｖ－Ａ）の化合物を、酸と組み合わせて、式（ＶＩ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を提供することと、
（Ｄ）式（ＶＩ－Ａ）の化合物を、３－ブロモプロピオニトリル及び第３の非求核塩基と、第２の溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物：
を提供することと、
（Ｅ）式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を、第３の溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供することと、
を含み、
式中、ＰＧが、保護基であり、ＰＧが、それが結合されている窒素原子と一緒に、カルバメート部分（例えばＢｏｃ基）を形成し、Ｘ１が、Ｃｌであり、Ｘ２が、Ｃｌであり、ｑが、１または２である、
プロセスも提供する。
本開示は、以下の構造：
を有する式（Ｖ－Ｂ）の化合物も提供する。
本開示は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物の結晶形態をさらに提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、６．３０、１０．６３、１２．７６、及び１５．９６の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、６．３０、１０．６３、１２．７６、１４．６１、１５．９６、１８．１１、及び２２．９１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
本開示は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物またはその結晶形態を含む組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物を含む組成物は、構造：
を有する化合物が実質的に無い。
本開示は、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物：
も提供する。
本開示は、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物の結晶形態をさらに提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、８．８１、１４．１５、１６．５６、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、８．８１、９．８１、１４．１５、１６．５６、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、８．８１、９．８１、１４．１５、１６．５６、１７．５３、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
本開示は、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物またはその結晶形態を含む組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物を含む組成物は、構造：
を有する化合物が実質的に無い。
本開示は、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物：
も提供する。
本開示は、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物の結晶形態をさらに提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、８．７５、１０．９４、１４．４２、及び２０．８０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、８．７５、９．２０、９．２８、１０．９４、１４．４２、１４．９４、及び２０．８０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、８．７５、９．２０、９．２８、１０．９４、１４．４２、１４．９４、１７．４２、１９．６８、２０．８０、２１．８５、及び２７．１０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
本開示は、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物またはその結晶形態を含む組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物を含む組成物は、構造：
を有する化合物が実質的に無い。
本開示は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
も提供する。
本開示は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物の結晶形態をさらに提供する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、７．９６、８．４３、１６．７６、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、７．９６、８．４３、９．５５、１６．７６、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶形態は、７．９６、８．４３、９．５５、１６．７６、１７．６８、２１．１１、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
本開示は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物またはその結晶形態を含む組成物をさらに提供する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を含む組成物は、構造：
を有する化合物が実質的に無い。
本明細書において開示される合成経路及び中間体は、費用、望まれない副生成物、及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の形態Ｉの調製と関連する化学廃棄物を低減する。追加で、本明細書において記載される合成方法は、以前の合成方法よりもより環境的に持続可能な反応条件を使用して、より高い収率及びより少ないステップで、式（ＶＩＩＩ）の化合物の形態Ｉを提供する。追加で、本明細書において記載される結晶化プロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の形態Ｉを、角柱からロッド様形態で、狭い粒子サイズ分布を備えた十分に定義された結晶ファセットとして一貫して生成し、このＩは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の一貫した薬物製品製造プロセスのために有益である。
１）概要
以下のスキーム：
に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態Ｉを調製するプロセスが本明細書において開示される。
本明細書において開示されるプロセスは、産業スケールでのパフォーマンスに好適であり、各々の中間体について高収率及び純度で続行される。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態の調製において有用な中間体化合物も本明細書において開示される。
２）定義
本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を記載するためのみの目的であり、限定することは意図されないことを理解されたい。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される時、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別段文脈による明瞭な定めがない限り、複数の指示物を包含する。したがって、例えば、「溶媒（ａ ｓｏｌｖｅｎｔ）」への参照は、２つ以上のかかる溶媒の組み合わせを包含し、「塩基（ａ ｂａｓｅ）」への参照は、１つまたは複数の塩基、または塩基の混合物、及び同種のものを包含する。具体的に述べられない限り、または文脈から明白でない限り、本明細書において使用される時、「または」という用語は、包含的あることが理解され、「または」及び「及び」の両方をカバーする。
本明細書において使用される時、「Ｄ１０」または「Ｄｖ１０」という用語は、積算篩下分布（体積で）の１０％に対応する粒子直径を意味する。
本明細書において使用される時、「Ｄ５０」または「Ｄｖ５０」という用語は、積算篩下分布（体積で）の５０％に対応する粒子直径を意味する。
本明細書において使用される時、「Ｄ９０」または「Ｄｖ９０」という用語は、積算篩下分布（体積で）の９０％に対応する粒子直径を意味する。
具体的に述べられない限り、または文脈から明白でない限り、本明細書において使用される時、「約」という用語は、当技術分野における通常の許容差の範囲内（例えば２つの平均値の標準偏差内）にあるものとして理解される。約、は、述べられた値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％内にあるものとして理解され得る。別段文脈から明瞭でない限り、本明細書において提供されるすべての数値は、「約」という用語によって修飾される。
具体的に述べられない限り、または文脈から明白でない限り、本明細書において使用される時、「実質的に」という用語は、当技術分野における狭い範囲の変動またはそうでなければ正常な許容差内にあるものとして理解される。実質的に、は、述べられた値の５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、０．０１％、または０．００１％内にあるものとして理解され得る。
本明細書において使用される時、「実質的に無い」は、有意量の本明細書において特定される他のかかる結晶質固体形態または非晶質固体形態を含有しない、本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物を指す。例えば、本開示の単離された化合物は、単離された化合物が、化合物の少なくとも約９５重量％、または化合物の少なくとも約９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは少なくとも約９９．５重量％を構成する場合に、所与の不純物が実質的に無いだろう。
別段定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本発明の実践において、本明細書において記載されるものに類似または同等の他の方法及び材料が使用され得るが、好ましい材料及び方法が本明細書において記載される。
本明細書において使用される時、「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物及び溶媒を組み合わせることによって形成される複合体を指す。当該用語は、化学量論的溶媒和物そして非化学量論的溶媒和物を包含し、水和物を包含する。
本明細書において使用される時、「水和物」という用語は、本開示の化合物及び水を組み合わせることによって形成される複合体を指す。当該用語は、化学量論的水和物そして非化学量論的水和物を包含する。
本開示は、本明細書において記載される化合物の塩形態も包含する。塩（または塩形態）の例としては、塩基性残基（アミン等）のミネラル塩または有機酸塩、酸性残基（カルボン酸等）のアルカリ塩または有機塩、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８中で見出され、その開示は、その全体を参照することによって本明細書に援用される。
本開示の化合物は、したがって、遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、または塩溶媒和物もしくは塩水和物の組み合わせとして使用または合成され得る。
本明細書において使用される時、「中で示されるように」または「中で図示されるように」という用語は、特定された図中のグラフデータを参照して使用される場合に、１つまたは複数の小さな変動（例えば下で記載されるかまたは当業者に公知の１つまたは複数の変動）を任意選択で有する、当該特定された図を指す。かかるデータとしては、とりわけ粉末Ｘ線回折図、示差走査熱量曲線、及び熱重量分析曲線が限定されずに挙げられ得る。当技術分野において公知であるように、かかるグラフデータは、追加の技術情報を提供して、結晶性多形体、非晶質固体形態、または他の組成をさらに定義する。当業者によって理解されるように、データのかかるグラフ表示は、装置応答における変動ならびにサンプル濃度及び純度における変動等の因子に起因して、例えばピーク相対強度及びピーク位置における小さな変動を受けやすいだろう。それにもかかわらず、当業者は、本明細書における図中のグラフデータを、結晶多形、非晶質固体形態、または他の組成について生成されたグラフのデータと容易に比較することが可能であり、２つのセットのグラフデータが同じ材料または２つの異なる材料を特徴付けているかどうかを確認するだろう。
本明細書において記載されるプロセスの反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度（例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度）で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップに好適な溶媒が選択され得る。いくつかの実施形態において、反応は、試薬のうちの少なくとも１つが液体または気体である等の場合に、溶媒の非存在下において実行され得る。
本明細書において使用される時、「極性溶媒」は、概して高い誘電率及び／または概して高極性を備えた溶媒を指し、当業者によって容易に認識可能である。概して、極性溶媒は、以下の特徴、すなわち水素結合の供与、水素結合の受容、酸性水素の存在、塩を溶解する能力、高極性、及び高誘電率のうちのいくつかまたはすべてを提示し得る。極性溶媒は、本明細書において定義されるように、プロトン性または非プロトン性であり得る。
本明細書において使用される時、「プロトン性溶媒」は、不安定水素原子を含有する任意の溶媒を指す。典型的には、不安定水素原子は、酸素（ヒドロキシル基中でのように）、窒素（アミノ基中でのように）、または硫黄（チオール基中でのように）へ結合される。好適なプロトン性溶媒としては、一例として限定されずに、水、メタノール、エタノール、２－ニトロエタノール、２－フルオロエタノール、２，２，２－トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メトキシエタノール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｉブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、２－エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、もしくは３－ペンタノール、ｎｅｏ－ペンチルアルコール、ｔ－ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノール、またはグリセロールが挙げられる。
本明細書において使用される時、「非プロトン性溶媒」は、不安定水素原子を含有しない任意の溶媒を指す。好適な非プロトン性溶媒としては、一例として限定されずに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼン、またはヘキサメチルホスホルアミドが挙げられる。
本明細書において記載されるプロセスの反応は、当業者によって容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば試薬及び溶媒（存在するならば）の融点及び沸点、反応の熱力学（例えば激しい発熱反応は低減された温度で実行される必要があり得る）、ならびに反応の速度論（例えば高い活性化エネルギー障壁は高温を必要とし得る）に依存するだろう。
本明細書において記載されるプロセスの反応は、空気中でまたは不活性雰囲気下で実行され得る。典型的には、空気と実質的に反応性のある試薬または生成物を含む反応は、当業者に周知の空気感受性合成技法を使用して実行され得る。
いくつかの実施形態において、化合物の調製は、例えば所望される反応の触媒作用または塩形態（酸付加塩等）の形成をもたらす酸または塩基の添加を伴い得る。
例示的な酸は、無機酸または有機酸であり得る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸が挙げられる。有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、４－ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオル酸、酪酸、２－ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、及びデカン酸が挙げられる。
例示的な塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムが挙げられる。いくつかの例示的な強塩基としては、水酸化物、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミド、及びアリールアミンが挙げられるがこれらに限定されず、アルコキシドとしては、メチルオキシド、エチルオキシド及びｔ－ブチルオキシドのリチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩が挙げられ、金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミド、及びリチウムアミドが挙げられ、金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及び水素化リチウムが挙げられ、金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、トリメチルシリル、及びシクロヘキシルで置換されたアミドのナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。
化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護についての必要性ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えばＧｒｅｅｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００７（その全体は参照により本明細書に援用される）中で見出され得る。本明細書において記載される、保護基ならびに形成方法及び切断方法に対する調整は、様々な置換基を考慮して必要に応じて調整され得る。
本明細書において記載されるプロセスに従う化合物の調製の実行に際して、単離及び精製の操作（濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶、クロマトグラフィー、及び同種のもの等）を使用して、所望される生成物を単離することができる。
本開示の具体的な化合物は、以下の識別子によって参照され得る。
５，７－ジクロロ－１，６－ナフチリジンは、代替的に式（Ｉ－Ｂ）の化合物または化合物Ｉ－Ｂ：
と称される。
酢酸─ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１／１）は、代替的に式（ＩＩ－Ｂ）の化合物または化合物ＩＩ－Ｂ：
と称される。
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（７－クロロ－１，６－ナフチリジン－５－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートは、代替的に式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物または化合物ＩＩＩ－Ｂ：
と称される。
３－アミノ－５－メチルピラゾールは、代替的に式（ＩＶ）の化合物または化合物ＩＶ：
と称される。
プロパン－１－オール─ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１／１）は、代替的に式（Ｖ－Ｂ）の化合物または化合物Ｖ－Ｂ：
と称される。
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン─水（１／２）は、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物であり、本明細書において化合物ＶＩ－Ｂ１：
と称される。
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン─塩化水素─水（２／１／４）は、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物であり、本明細書において化合物ＶＩ－Ｂ２：
と称される。
ブタン－１－オール─３－［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロパンニトリル（１／１）は、代替的に式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物または化合物ＶＩＩ－Ｂ：
と称される。
３－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（７－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－５－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパンニトリルは、代替的に式（ＶＩＩＩ）の化合物または化合物ＶＩＩＩ：
と称される。
３）プロセス及び中間体
本開示は、とりわけ、汎ＪＡＫ阻害物質として有用な式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、そのプロセスは、汎ＪＡＫ阻害物質を生成する再結晶化ステップを含む。
さらなる態様において、本開示は、汎ＪＡＫ阻害物質の生成のために有用な中間体化合物を調製するプロセスを提供する。一態様において、プロセスは、汎ＪＡＫ阻害物質の中間体を生成するアミノ化反応を含む。別の態様において、プロセスは、汎ＪＡＫ阻害物質の別の中間体を生成するバックワルドカップリング反応を含む。さらに別の態様において、プロセスは、汎ＪＡＫ阻害物質の追加の中間体を生成するアミノ脱保護反応を含む。さらに別の態様において、プロセスは、汎ＪＡＫ阻害物質の別の中間体を生成するアルキル化反応を含む。さらなる態様において、本開示は、本明細書において記載される任意の中間体化合物を提供する。
３．１）求核アミノ化
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）の化合物を式（ＩＩ－Ａ）の化合物によりアミノ化して、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を提供し、次いでそれを、追加のステップ（例えば官能基変換、脱保護）を介して式（ＶＩＩＩ）の化合物へ転換することによって形成され得る。したがって、一態様において、本開示は、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（Ｉ－Ａ）の化合物：
を、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
またはその酢酸塩、及び塩基と、溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を提供することを含み、
式中、
ＰＧが、保護基であり、ＰＧが、それが結合されている窒素原子と一緒に、カルバメート部分を形成し、
Ｘ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＴｆであり、
Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＴｆである、
プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、ＰＧは、ＢｏｃまたはＣｂｚである。いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｂｒであり、Ｘ２は、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｂｒであり、Ｘ２は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｃｌであり、Ｘ２は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、以下の式を有する酢酸塩：
である。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性溶媒を含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒を含む。本明細書において開示されるプロセスに好適な極性非プロトン性溶媒の非限定例としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ－ブチルピロリジノン（ＮＢＰ）、ジメチルアセトアミド、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒を含む。本明細書において開示されるプロセスに好適な極性プロトン性溶媒の非限定例としては、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソプロピルアルコール、及び１－ブタノールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性溶媒及び水を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒及び水を含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールを含み、任意選択で水を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール及び水を含む。いくつかの実施形態において、１－プロパノール対水の体積比は、約１：１０、約１：５、約３：１０、約２：５、約１：１、約５：２、約１０：３、約５：１、または約１０：１である。いくつかの実施形態において、１－プロパノール対水の体積比は、約３：１０～約１０：３である。いくつかの実施形態において、１－プロパノール対水の比は、約２：５である。
本明細書において開示されるプロセスに好適な塩基としては、有機塩基及び無機塩基の両方が挙げられる。好適な有機塩基の非限定例としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、キヌクリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、及びヒューニッヒ塩基が挙げられる。好適な有機塩基のさらなる例としては、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを包含するアルコキシド塩基が挙げられる。好適な無機塩基の非限定例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びＣｓＯＨが挙げられる。
いくつかの実施形態において、塩基は、非求核塩基である。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、及びキヌクリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、及びヒューニッヒ塩基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ｔ－ＢｕＯＬｉ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ｔ－ＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３及びトリエチルアミンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミンである。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり、塩基は、有機非求核塩基である。例えば、溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－ブチルピロリジノン（ＮＢＰ）、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドのうちの１つであり得、塩基は、トリエチルアミン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはヒューニッヒ塩基のうちの１つであり得る。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒であり、塩基は、無機非求核塩基である。例えば、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソプロピルアルコール、または１－ブタノールのうちの１つであり得、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、またはＣｓＨＣＯ３のうちの１つであり得える。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、約７５℃～約９０℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８５℃の温度である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物は、溶媒中で結晶するか、または当該溶媒から沈殿する。
いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｘ１は、Ｃｌであり、Ｘ２は、Ｃｌであり、式（ＩＩ－Ａ）の化合物は、酢酸塩であり、塩基は、非求核塩基である。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
を、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
及び非求核塩基と、溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含む、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒を含む。本明細書において開示されるプロセスに好適な極性プロトン性溶媒の非限定例としては、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソプロピルアルコール、及び１－ブタノールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒及び水を含む。
いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールを含み、任意選択で水を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールを含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール及び水を含む。いくつかの実施形態において、１－プロパノール対水の体積比は、約１：１０、約１：５、約３：１０、約２：５、約１：１、約５：２、約１０：３、約５：１、または約１０：１である。いくつかの実施形態において、１－プロパノール対水の体積比は、約１：５～約１０：３である。いくつかの実施形態において、１－プロパノール対水の体積比は、約３：１０～約１：１である。いくつかの実施形態において、１－プロパノール対水の体積比は、約２：５である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、キヌクリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、及びヒューニッヒ塩基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ｔ－ＢｕＯＬｉ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ｔ－ＢｕＯＫ、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３及びトリエチルアミンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミンである。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性非プロトン性溶媒であり、塩基は、有機非求核塩基である。例えば、溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－ブチルピロリジノン（ＮＢＰ）、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドのうちの１つであり得、塩基は、トリエチルアミン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、またはヒューニッヒ塩基のうちの１つであり得る。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒であり、塩基は、無機非求核塩基である。例えば、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソプロピルアルコール、または１－ブタノールのうちの１つであり得、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、またはＣｓＨＣＯ３のうちの１つであり得える。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、約７５℃～約９０℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８５℃の温度である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、溶媒は、１－プロパノール及び水からなり、反応混合物は、約８０℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物及びＫ２ＣＯ３は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物のモル過剰で存在し、１－プロパノール対水の体積比は、約２：５である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミンであり、溶媒は、１－プロパノールからなり、反応混合物は、約８５℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物及びトリエチルアミンは、式（Ｉ－Ｂ）の化合物のモル過剰で存在する。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物は、溶媒中で結晶するか、または当該溶媒から沈殿する。
３．２）バックワルド・ハートウィッグアミノ化
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とカップリングして、式（Ｖ－Ａ）の化合物を提供し、次いでそれを、追加のステップ（例えば官能基変換、脱保護）を介して式（ＶＩＩＩ）の化合物へ転換することによっても形成され得る。したがって、一態様において、本開示は、式（Ｖ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を調製するプロセスであって、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物：
を、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩、非求核塩基、及びパラジウム触媒と組み合わせて、式（Ｖ－Ａ）の化合物を提供することを含み、
式中、
ＰＧが、保護基であり、ＰＧが、それが結合されている窒素原子と一緒に、カルバメート部分を形成し、
Ｘ１が、ＣｌまたはＢｒである、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、ＰＧは、ＢｏｃまたはＣｂｚである。いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の塩は、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、非求核塩基、及びパラジウム触媒と組み合わせられる。式（ＩＶ）の化合物の塩形態は、非限定例として、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、またはメシル酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、遊離塩基である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、溶媒和物として単離される。式（Ｖ－Ａ）の化合物の溶媒和物形態は、非限定例として、１－プロパノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－ブタノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－アミルアルコール溶媒和物、または１－ブタノール溶媒和物であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、以下の式を有する１－プロパノール溶媒和物：
である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、非求核塩基、及びパラジウム触媒は、溶媒中で組み合わせられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、メタノール、及びγ－バレロラクトンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、及びメタノールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、及びｔｅｒｔ－アミルアルコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トルエン、アニソール、及びジオキサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トルエン、アニソール、及びジオキサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールである。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
本明細書において開示されるプロセスに好適なパラジウム触媒の非限定例としては、
が挙げられる。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、以下の構造：
を有する。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、パラジウム源及び配位子を含む。本明細書において開示されるプロセスに好適なパラジウム源の非限定例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、及びＰｄ（アリル）Ｃｌ２が挙げられる。本明細書において開示されるプロセスに好適な配位子としては、ＣａｔａＣＸｉｕｍＡ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｌｎＣｙ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰＯＭｅｔＢ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｔＢ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ、ＤＣＹＰＥ、ＤＤＰＦ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＦ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、ｔＢｕＰｈＰＦ、ＢＩＮＡＰ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｃＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ、ｖＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｖＢＲＩＤＰ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｅＰｈｏｓ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、（Ｓ）－ＳｅｇＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、ｉＰｒＩＭ、及びｔＢｕＩＭが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２を含み、ＤＰＥＰｈｏｓ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓ、及びＲｕＰｈｏｓからなる群から選択される配位子をさらに含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、及びＰｄ（アリル）Ｃｌ２を含み、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤｉＰｒＦ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、及びＲｕＰｈｏｓからなる群から選択される配位子をさらに含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を含み、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、及びＲｕＰｈｏｓからなる群から選択される配位子をさらに含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、溶液として調製されてから、本明細書において開示されるプロセスの他の反応物及び試薬と組み合わせられる。例えば、パラジウム触媒またはパラジウム源及び配位子は、溶媒中で組み合わせられてから、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、及び塩基と組み合わせられ得る。バックワルド・ハートウィッグアミノ化に好適な溶媒は、本明細書において記載されており、当該溶液としては、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、及びメタノールが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒溶液は、溶媒中のパラジウム触媒の溶解によって調製される。したがって、パラジウム触媒ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、１－プロパノール中で溶解されてから、他の反応物及び試薬と組み合わせられ得る。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒溶液は、溶媒中でパラジウム源（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２）及び本明細書において記載される配位子を溶解し、少なくとも５分間混合物を加熱することによって調製される。したがって、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓは、１－プロパノール中で溶解され、約１５分間６０℃で加熱され、その後に、当該溶液は他の反応物及び試薬と組み合わせられ得る。パラジウム触媒溶液は調製され、反応の過程の間に１つまたは複数の小分けで反応混合物へ添加され得る。例えば、パラジウム触媒は、すべて１つの小分けで一度に添加され得るか、またはパラジウム触媒は、反応の過程の間の異なる時間で２つの小分けで添加され得る。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、約７０℃～約１００℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８５℃～９５℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約９０℃の温度である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物を調製するプロセスは、式（Ｖ－Ａ）の結晶化合物またはその溶媒和物により反応混合物をシーディングするステップを任意選択で含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、濾過によって収集される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、５００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、４００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、３００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、２００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、１００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、５０ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、存在するパラジウムの量は、誘導結合プラズマ－発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって決定される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、以下の構造：
を有する化合物（式中、ＰＧは、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物上で存在する保護基である）が実質的に無しで単離される。
いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃであり、Ｘ１は、Ｃｌであり、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、１－プロパノール溶媒和物として単離され、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、非求核塩基、及びパラジウム触媒は、溶媒中で組み合わせられる。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
を、式（ＩＶ）の化合物：
非求核塩基、及びパラジウム触媒と、溶媒中で組み合わせて、式（Ｖ－Ｂ）の化合物を提供することを含む、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、メタノール、及びγ－バレロラクトンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、及びメタノールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、及びｔｅｒｔ－アミルアルコールからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トルエン、アニソール、及びジオキサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トルエン、アニソール、及びジオキサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールである。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
本明細書において開示されるプロセスに好適なパラジウム触媒の非限定例としては、
が挙げられる。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、以下の構造：
を有する。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、パラジウム源及び配位子を含む。本明細書において開示されるプロセスに好適なパラジウム源の非限定例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、及びＰｄ（アリル）Ｃｌ２が挙げられる。本明細書において開示されるプロセスに好適な配位子としては、ＣａｔａＣＸｉｕｍＡ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｌｎＣｙ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰＯＭｅｔＢ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｔＢ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ、ＤＣＹＰＥ、ＤＤＰＦ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＦ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、ｔＢｕＰｈＰＦ、ＢＩＮＡＰ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｃＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ、ｖＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｖＢＲＩＤＰ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｅＰｈｏｓ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、（Ｓ）－ＳｅｇＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、ｉＰｒＩＭ、及びｔＢｕＩＭが挙げられるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２を含み、ＤＰＥＰｈｏｓ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓ、及びＲｕＰｈｏｓからなる群から選択される配位子をさらに含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、及びＰｄ（アリル）Ｃｌ２を含み、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤｉＰｒＦ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、及びＲｕＰｈｏｓからなる群から選択される配位子をさらに含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を含み、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、及びＲｕＰｈｏｓからなる群から選択される配位子をさらに含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含む。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、溶液として調製されてから、本明細書において開示されるプロセスの他の反応物及び試薬と組み合わせられる。例えば、パラジウム触媒またはパラジウム源及び配位子は、溶媒中で組み合わせられてから、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、及び塩基と組み合わせられ得る。バックワルド・ハートウィッグアミノ化に好適な溶媒は、本明細書において記載されており、当該溶液としては、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル（例えばＤｏｗａｎｏｌ（登録商標））、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、及びメタノールが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒溶液は、溶媒中のパラジウム触媒の溶解によって調製される。したがって、いくつかの実施形態において、パラジウム触媒ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、１－プロパノール中で溶解されてから、他の反応物及び試薬と組み合わせられ得る。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒溶液は、溶媒中でパラジウム源（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２）及び本明細書において記載される配位子を溶解し、少なくとも５分間混合物を加熱することによって調製される。したがって、いくつかの実施形態において、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓは、１－プロパノール中で溶解され、約１５分間６０℃で加熱され、その後に、当該溶液は他の反応物及び試薬と組み合わせられ得る。パラジウム触媒溶液は調製され、反応の過程の間に１つまたは複数の小分けで反応混合物へ添加され得る。例えば、パラジウム触媒は、すべて１つの小分けで一度に添加され得るか、またはパラジウム触媒は、反応の過程の間の異なる時間で２つの小分けで添加され得る。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、約７０℃～約１００℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約８５℃～９５℃の間の温度である。いくつかの実施形態において、反応混合物は、約９０℃の温度である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物を調製するプロセスは、式（Ｖ－Ｂ）の結晶化合物により反応混合物をシーディングするステップを任意選択で含む。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、濾過によって収集される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、５００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、４００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、３００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、２００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、１００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、５０ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、存在するパラジウムの量は、誘導結合プラズマ－発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって決定される。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、以下の構造：
を有する化合物が実質的に無しで単離される。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、パラジウム触媒は、
であり、反応混合物は、約９０℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の比は、約１：１．１０：１．２０：０．００５または約１：１．１０：１．２０：０．００２５である。いくつかの実施形態において、プロセスは、反応混合物を式（Ｖ－Ｂ）の結晶化合物によりシーディングし、反応の過程の間の２つの小分け中のパラジウム触媒を添加することを含む。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、誘導結合プラズマ－発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって決定して、１００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、誘導結合プラズマ－発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって決定して、５０ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、以下の構造：
を有する化合物が実質的に無しで単離される。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含み、反応混合物は、約９０℃の温度である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対Ｐｄ（ＯＡｃ）２対ｔＢｕＸＰｈｏｓの比は、約１：１．１５：１．２８：０．００２５：０．００５２である。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、誘導結合プラズマ－発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって決定して、１００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、誘導結合プラズマ－発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）によって決定して、５０ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、以下の構造：
を有する化合物が実質的に無しで単離される。
３．３）アミノ脱保護及びパラジウム処理
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ－Ａ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩ－Ａ）の化合物を提供し、次いでそれを、追加のステップを介して式（ＶＩＩＩ）の化合物へ転換することによっても形成され得る。したがって、一態様において、本開示は、式（ＶＩ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を調製するプロセスであって、式（Ｖ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を、酸と組み合わせて、式（ＶＩ－Ａ）の化合物を提供することを含み、
式中、ＰＧが、保護基であり、ＰＧが、それが結合されている窒素原子と一緒に、カルバメート部分を形成する、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、ＰＧは、ＢｏｃまたはＣｂｚである。いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃである。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物の溶媒和物を、酸と組み合わせて、式（ＶＩ－Ａ）の化合物を形成する。式（Ｖ－Ａ）の化合物の溶媒和物形態は、非限定例として、１－プロパノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－ブタノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－アミルアルコール溶媒和物、または１－ブタノール溶媒和物であり得る。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、以下の式を有する１－プロパノール溶媒和物：
である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、塩として単離される。式（ＩＶ－Ａ）の化合物の塩形態は、非限定例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、またはメシル酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、溶媒和物として単離される。式（ＶＩ－Ａ）の化合物の溶媒和物形態は、非限定例として、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１－プロパノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－ブタノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－アミルアルコール溶媒和物、または１－ブタノール溶媒和物であり得る。式（ＶＩ－Ａ）の化合物の溶媒和物形態は、水和物であり得る。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、一水和物として単離される。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、二水和物として単離される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、塩及び溶媒和物の組み合わせである。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、以下の構造：
（式中、ｍは、０～３であり、ｎは、０～３である）を有する。いくつかの実施形態において、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、０．５である。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、０．５である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物及び酸は、溶媒中で組み合わせられる。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物及び酸は、水を含む溶媒中で組み合わせられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、水及びプロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水及びアルコールを含む。本明細書において開示されるプロセスに好適なアルコールの非限定例としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、及び１－ブタノールが挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含み、メタノールまたは１－プロパノールをさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含み、メタノールをさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含み、１－プロパノールをさらに含む。
本開示のプロセスに好適な酸の非限定例としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、酸は、塩酸である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物を調製するプロセスは、パラジウムスカベンジャーを添加することをさらに含む。本明細書において記載されるプロセスに好適なパラジウムスカベンジャーの非限定例としては、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）、官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩水和物、及びＮ－アセチルシステインが挙げられる。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）から選択される。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー及びＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物及び酸を含む反応混合物を形成し、式（Ｖ－Ａ）の化合物が実質的に脱保護されるまで反応させてから、パラジウムスカベンジャーを添加する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物を調製するプロセスは、塩基を添加して、反応混合物のｐＨを上昇させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は、式（Ｖ－Ａ）の化合物が実質的に脱保護された後に添加される。いくつかの実施形態において、塩基は、パラジウムスカベンジャーを添加した後に添加される。本明細書において記載されるプロセスに好適な塩基の非限定例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びＣｓＯＨが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態において、ｐＨは、８を超える値に調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、８～１３の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、８～１０の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、１２～１３の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、ｐＨ調整後に反応混合物から結晶または沈殿する。
いくつかの実施形態において、ＰＧは、Ｂｏｃであり、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、１－プロパノール溶媒和物であり、酸は、塩酸であり、式（Ｖ－Ａ）の化合物及び酸は、水を含む溶媒中で組み合わせられ、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、水和物または塩酸塩／水和物の組み合わせとして単離される。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
を、塩酸と、水を含む溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含み、
式中、ｎが、０～３である、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、ｎは、０または０．５である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、０．５である。
いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ａ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、溶媒は、プロトン性溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、アルコールをさらに含む。本明細書において開示されるプロセスに好適なアルコールの非限定例としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、及び１－ブタノールが挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、メタノールまたは１－プロパノールをさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含み、メタノールをさらに含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、水を含み、１－プロパノールをさらに含む。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を調製するプロセスは、パラジウムスカベンジャーを添加することをさらに含む。本明細書において記載されるプロセスに好適なパラジウムスカベンジャーの非限定例としては、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）、官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩水和物、及びＮ－アセチルシステインが挙げられる。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）から選択される。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー及びＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）から選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｖ－Ｂ）の化合物及び酸を含む反応混合物を形成し、式（Ｖ－Ｂ）の化合物が実質的に脱保護されるまで反応させてから、パラジウムスカベンジャーを添加する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を調製するプロセスは、塩基を添加して、反応混合物のｐＨを上昇させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、塩基は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物が実質的に脱保護された後に添加される。いくつかの実施形態において、塩基は、パラジウムスカベンジャーを添加した後に添加される。本明細書において記載されるプロセスに好適な塩基の非限定例としては、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びＣｓＯＨが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、ＮａＯＨである。いくつかの実施形態において、ｐＨは、８を超える値に調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、８～１３の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、８～１０の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨは、１２～１３の範囲であるように調整される。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物は、ｐＨ調整後に反応混合物から結晶または沈殿する。
いくつかの実施形態において、ｎは、０であり、溶媒は、水及び１－プロパノールを含み、プロセスは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択されるパラジウムスカベンジャーを添加することをさらに含み、プロセスは、反応混合物のｐＨを１２～１３の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、ｎは、０．５であり、溶媒は、水及びメタノールを含み、プロセスは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択されるパラジウムスカベンジャーを添加することをさらに含み、プロセスは、反応混合物のｐＨを８～１０の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含む。
３．４）アルキル化
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ－Ａ）の化合物をアルキル化して、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を提供し、次いでそれを、再結晶化によって式（ＶＩＩＩ）の化合物へ転換することによっても形成され得る。したがって、一態様において、本開示は、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（ＶＩ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を、アルキル化剤及び非求核塩基と、溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を提供することを含み、
式中、ｑが、１または２である、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。
いくつかの実施形態において、アルキル化剤は、３－クロロプロピオニトリル及び３－ブロモプロピオニトリルから選択される。いくつかの実施形態において、アルキル化剤は、３－クロロプロピオニトリルである。いくつかの実施形態において、アルキル化剤は。３－ブロモプロピオニトリルである。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物の塩は、アルキル化剤及び非求核塩基と組み合わせられる。式（ＩＶ－Ａ）の化合物の塩形態は、非限定例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、またはメシル酸塩であり得る。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、塩酸塩である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物の溶媒和物形態は、アルキル化剤及び非求核塩基と組み合わせられる。式（ＶＩ－Ａ）の化合物の溶媒和物形態は、非限定例として、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１－プロパノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－ブタノール溶媒和物、ｔｅｒｔ－アミルアルコール溶媒和物、または１－ブタノール溶媒和物であり得る。式（ＶＩ－Ａ）の化合物の溶媒和物形態は、水和物であり得る。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、一水和物である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、二水和物である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物の塩形態及び溶媒和物形態の組み合わせは、アルキル化剤及び非求核塩基と組み合わせられる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、以下の構造：
（式中、ｍは、０～３であり、ｎは、０～３である）を有する。いくつかの実施形態において、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、０．５である。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、０．５である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノール及び１－ブタノールから選択される。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－プロパノールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、１－ブタノールである。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、及びヒューニッヒ塩基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、グアニジン、及びテトラメチルグアニジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、及びヒューニッヒ塩基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミン、グアニジン、及びテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、４０℃未満で維持される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、３５℃未満で維持される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、３０℃未満で維持される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を調製するプロセスは、式（ＶＩＩ－Ａ）の結晶化合物により反応混合物をシーディングするステップを任意選択で含む。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物は、濾過によって収集される。
いくつかの実施形態において、ｑは、２であり、アルキル化剤は、３－ブロモプロピオニトリルであり、式（ＶＩ－Ａ）の化合物は、水和物または塩酸塩／水和物の組み合わせであり、溶媒は、１－ブタノールである。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
を調製するプロセスであって、
式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
を、３－ブロモプロピオニトリル及び非求核塩基と、１－ブタノール中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含み、
式中、ｎが、０または０．５である、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、０．５である（すなわち、ナフチリジン対水対ＨＣｌの比は２：４：１である）。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、及びヒューニッヒ塩基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、グアニジン、及びテトラメチルグアニジンからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、及びヒューニッヒ塩基からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、トリエチルアミン、グアニジン、及びテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、非求核塩基は、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）である。
いくつかの実施形態において、反応混合物は、４０℃未満で維持される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、３５℃未満で維持される。いくつかの実施形態において、反応混合物は、３０℃未満で維持される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を調製するプロセスは、式（ＶＩＩ－Ａ）の結晶化合物により反応混合物をシーディングするステップを任意選択で含む。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物は、濾過によって収集される。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、テトラメチルグアニジンであり、反応混合物は、３０℃未満で維持され、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物対３－ブロモプロピオニトリル対テトラメチルグアニジンの比は、約１：１．３：１．５である。
いくつかの実施形態において、非求核塩基は、テトラメチルグアニジンであり、反応混合物は、３０℃未満で維持され、ｎは、０．５である。いくつかの実施形態において、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物対３－ブロモプロピオニトリル対テトラメチルグアニジンの比は、約１：１．３：２．５である。
３．５）式（ＶＩＩＩ）の化合物の再結晶化
式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を再結晶させることによっても調製され得る。したがって、一態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
の結晶形態を調製するプロセスであって、
式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物：
を、溶媒及び貧溶媒中で再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供することを含み、
式中、ｑが、１または２である、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、ｑは、１である。いくつかの実施形態において、ｑは、２である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物は、結晶性である。
本明細書において開示されるプロセスにおける使用のための貧溶媒は、式（ＶＩＩＩ）の化合物が限定的な溶解度を有する溶媒として定義される。いくつかの実施形態において、貧溶媒は、アセトニトリルである。
いくつかの実施形態において、溶媒は、貧溶媒よりも高い極性指数を有する。溶媒の極性指数は溶媒の相対的極性の測定であり、当業者によって容易に理解されるだろう。溶媒の極性指数は、極性とともに増加する。一般的な溶媒の極性指数は、例えばＳｎｙｄｅｒ，Ｌ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．“Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ＨＰＬＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，”Ａｐｐｅｎｄｉｘ ＩＩ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９７）中で見出され得る。選択された溶媒の極性指数は、表１中で提供される。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性溶媒である。本明細書において開示されるプロセスについて好適な極性溶媒の非限定例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－ブチルピロリジノン（ＮＢＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物が溶媒中で溶解されてから、貧溶媒を添加する。いくつかの実施形態において、貧溶媒対溶媒の体積比が約１：４になるまで、貧溶媒が添加される。いくつかの実施形態において、貧溶媒対溶媒の体積比が約１：４～約１．５：１になるまで、貧溶媒が添加される。いくつかの実施形態において、貧溶媒対溶媒の体積比が約１：４～約２．４：１になるまで、貧溶媒が添加される。いくつかの実施形態において、貧溶媒対溶媒の体積比が約１．５：１以下になるまで、貧溶媒が添加される。いくつかの実施形態において、貧溶媒対溶媒の体積比が約２．４：１以下になるまで、貧溶媒が添加される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態により反応混合物をシーディングするステップを任意選択で含む。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物が溶媒中で溶解され、貧溶媒対溶媒の体積比が約１：４になるまで貧溶媒が添加されてから、混合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物によりシーディングする。シード材粒子サイズを変化させることは、本明細書において開示されるプロセスと両立する。当業者は、所望される粒子サイズ範囲内の式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を生成するためのシード材に適切な粒子サイズを容易に選択することが可能であろう。非限定例として、いくつかの実施形態において、シード材は、マイクロシードを含む。いくつかの実施形態において、マイクロシードは、約１μｍ～約１２μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、マイクロシードは、約４μｍ～約６μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、シード材は、微細シードを含む。いくつかの実施形態において、微細シードは、静止画像分析によって決定して約２０μｍ～約２６μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、微細シードは、乾式分散レーザー回折によって決定して約１３μｍ～約１５μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１８μｍ～約２８μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約２０μｍ～約２６μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約１１μｍ～約１７μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約１３μｍ～約１５μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は、静止画像分析によって決定して約５９μｍ～約６９μｍのＤｖ５０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は、静止画像分析によって決定して約６１μｍ～約６７μｍのＤｖ５０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は、静止画像分析によって決定して約６３μｍ～約６５μｍのＤｖ５０粒子サイズを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１１０μｍ～約１２０μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１１２μｍ～約１１７μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１１５μｍ～約１１７μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約７０μｍ～約８０μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約７２μｍ～約７８μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約７５μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１０．７５、１２．８２、１３．４１、１３．５９、１４．６２、１５．０８、１５．５０、１５．７６、１７．６８、２０．５１、２０．９９、２２．１８、２２．８７、及び２３．７３の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１０．８０、１２．８５、１３．４６、１３．６５、１４．６５、１５．１０、１５．５５、１５．８０、１７．７２、２０．４１、２１．００、２２．２６、２２．９３、及び２３．６５の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、ｑは、２であり、貧溶媒は、アセトニトリルである。したがって、本開示のいくつかの実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
の結晶形態を調製するプロセスであって、
式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
を、溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供することを含む、プロセスを提供する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、結晶性である。
いくつかの実施形態において、溶媒は、アセトニトリルよりも高い極性指数を有する。
いくつかの実施形態において、溶媒は、極性溶媒である。本明細書において開示されるプロセスについて好適な極性溶媒の非限定例としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－ブチルピロリジノン（ＮＢＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を溶媒中で溶解してから、アセトニトリルを添加する。いくつかの実施形態において、アセトニトリル対溶媒の体積比が約１：４になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、アセトニトリル対溶媒の体積比が約１：４～約１．５：１になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、アセトニトリル対溶媒の体積比が約１：４～約２．４：１になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、アセトニトリル対溶媒の体積比が約１．５：１以下になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、アセトニトリル対溶媒の体積比が約２．４：１以下になるまで、アセトニトリルが添加される。
いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯであり、アセトニトリル対ＤＭＳＯの体積比が約１：４になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯであり、アセトニトリル対ＤＭＳＯの体積比が約１：４～約２．４：１になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯであり、アセトニトリル対ＤＭＳＯの体積比が約２．４：１以下になるまで、アセトニトリルが添加される。
いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＡであり、アセトニトリル対ＤＭＡの体積比が約１：４になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＡであり、アセトニトリル対ＤＭＡの体積比が約１：４～約１．５：１になるまで、アセトニトリルが添加される。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＡであり、アセトニトリル対ＤＭＡの体積比が約１．５：１以下になるまで、アセトニトリルが添加される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態により再結晶混合物をシーディングするステップを任意選択で含む。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は溶媒中で溶解され、アセトニトリル対溶媒の体積比が約１：４になるまでアセトニトリルが添加されてから、混合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物によりシーディングする。シード材粒子サイズの変動は、本明細書において開示されるプロセスと適合性がある。当業者は、所望される粒子サイズ範囲内の式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を生成するためのシード材に適切な粒子サイズを容易に選択することが可能であろう。非限定例として、いくつかの実施形態において、シード材は、マイクロシードを含む。いくつかの実施形態において、マイクロシードは、約１μｍ～約１２μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、マイクロシードは、約４μｍ～約６μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、シード材は、微細シードを含む。いくつかの実施形態において、微細シードは、静止画像分析によって決定して約２０μｍ～約２６μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、微細シードは、乾式分散レーザー回折によって決定して約１３μｍ～約１５μｍの範囲の粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１８μｍ～約２８μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約２０μｍ～約２６μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約１１μｍ～約１７μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約１３μｍ～約１５μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
いくつかの実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は、静止画像分析によって決定して約５９μｍ～約６９μｍのＤｖ５０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は、静止画像分析によって決定して約６１μｍ～約６７μｍのＤｖ５０粒子サイズを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉの結晶形態は、静止画像分析によって決定して約６３μｍ～約６５μｍのＤｖ５０粒子サイズを有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１１０μｍ～約１２０μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１１２μｍ～約１１７μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、静止画像分析によって決定して約１１５μｍ～約１１７μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約７０μｍ～約８０μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約７２μｍ～約７８μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、乾式分散レーザー回折によって決定して約７５μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１０．７５、１２．８２、１３．４１、１３．５９、１４．６２、１５．０８、１５．５０、１５．７６、１７．６８、２０．５１、２０．９９、２２．１８、２２．８７、及び２３．７３の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１０．８０、１２．８５、１３．４６、１３．６５、１４．６５、１５．１０、１５．５５、１５．８０、１７．７２、２０．４１、２１．００、２２．２６、２２．９３、及び２３．６５の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、溶媒は、ＤＭＳＯであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、溶媒はＤＭＡであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
３．６）式（ＶＩＩＩ）の化合物の段階的合成
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、本明細書において開示されるプロセスを逐次的に遂行することによっても提供され得る。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、以下の５ステップを逐次的に遂行することによって提供され得る。
Ａ．式（ＩＩ－Ａ）の化合物により式（Ｉ－Ａ）の化合物をアミノ化して、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を提供すること、
Ｂ．式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物とカップリングさせて、式（Ｖ－Ａ）の化合物を提供すること、
Ｃ．式（Ｖ－Ａ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩ－Ａ）の化合物を提供すること、
Ｄ．式（ＶＩ－Ａ）の化合物をアルキル化して、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を提供すること、及び
Ｅ．式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供すること。
式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、代替的に、前述のステップのうちのすべてではないが、いくつかを含み得る。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、前述のステップのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、前述のステップのうちの少なくとも２つを含む。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、前述のステップのうちの少なくとも３つを含む。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、前述のステップのうちの少なくとも４つを含む。いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を調製するプロセスは、前述のステップのすべての５つを含む。
したがって、一態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
の結晶形態を調製するプロセスであって、
（Ａ）式（Ｉ－Ａ）の化合物：
を、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
またはその酢酸塩、及び第１の塩基と、第１の溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物：
を提供することと、
（Ｂ）式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
またはその塩、第２の非求核塩基、及びパラジウム触媒と組み合わせて、式（Ｖ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を提供することと、
（Ｃ）式（Ｖ－Ａ）の化合物あるいはその塩及び／または溶媒和物を、酸と組み合わせて、式（ＶＩ－Ａ）の化合物：
あるいはその塩及び／または溶媒和物を提供することと、
（Ｄ）式（ＶＩ－Ａ）の化合物あるいはその塩及び／または溶媒和物を、アルキル化剤及び第３の非求核塩基と、第２の溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物：
を提供することと、
（Ｅ）式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を、第３の溶媒及び貧溶媒中で再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供することと、
を含み、
式中、
ＰＧが、保護基であり、ＰＧが、それが結合されている窒素原子と一緒に、カルバメート部分を形成し、
Ｘ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＴｆであり、
Ｘ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＴｆであり、
ｑが、１または２である、プロセスを提供する。
式（ＩＩＩ－Ａ）、（Ｖ－Ａ）、（ＶＩ－Ａ）、（ＶＩＩ－Ａ）、及び（ＶＩＩＩ－Ａ）の化合物の各々の調製のための実施形態は、本明細書において記載され開示される通りである。
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
の結晶形態を調製するプロセスであって、
（Ａ）式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
を、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
及び第１の非求核塩基と、第１の溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
を提供することと、
（Ｂ）式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
第２の非求核塩基、及びパラジウム触媒と、第２の溶媒中で組み合わせて、式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
を提供することと、
（Ｃ）式（Ｖ－Ｂ）の化合物を、塩酸と、水を含む第３の溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
を提供することと、
（Ｄ）式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を、３－ブロモプロピオニトリル及び第３の非求核塩基と、１－ブタノール中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
を提供することと、
（Ｅ）式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を、第４の溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態を提供することと、
を含み、
式中、ｎが、０または０．５である、プロセスを提供する。
ｎが、０．５である場合に、式ＶＩ－Ｂの化合物中でのナフチリジン対水対ＨＣｌの比は、２：４：１であることを理解されたい。
式（ＩＩＩ－Ｂ）、（Ｖ－Ｂ）、（ＶＩ－Ｂ）、（ＶＩＩ－Ｂ）、及び（ＶＩＩＩ－Ｂ）の化合物の各々の調製のための実施形態は、本明細書において記載され開示される通りである。ある特定の実施形態は、下で記載される。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ａ）における第１の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３及びトリエチルアミンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ａ）における第１の溶媒は、１－プロパノールを含み、任意選択で水を含む。
ステップ（Ａ）のいくつかの実施形態において、第１の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、第１の溶媒は、１－プロパノール及び水からなり、反応混合物は、約８０℃の温度である。
ステップ（Ａ）のいくつかの実施形態において、第１の非求核塩基は、トリエチルアミンであり、第１の溶媒は、１－プロパノールからなり、反応混合物は、約８５℃の温度である。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）における第２の溶媒は、１－プロパノールである。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）における第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｂ）におけるパラジウム触媒は、
であるか、またはパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含む。
ステップ（Ｂ）のいくつかの実施形態において、第２の溶媒は、１－プロパノールであり、第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、パラジウム触媒は、
であり、反応混合物は、約９０℃の温度である。
ステップ（Ｂ）のいくつかの実施形態において、第２の溶媒は、１－プロパノールであり、第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、パラジウム触媒は、
であり、反応混合物は、約９０℃の温度であり、プロセスは、反応混合物を式（Ｖ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含み、パラジウム触媒は、２つの小分けで添加される。
ステップ（Ｂ）のいくつかの実施形態において、第２の溶媒は、１－プロパノールであり、第２の非求核塩基は、Ｋ２ＣＯ３であり、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含み、反応混合物は、約９０℃の温度である。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物をパラジウムスカベンジャーと組み合わせることをさらに含む。いくつかの実施形態において、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）における第３の溶媒は、水及び１－プロパノール及びメタノールからなる群から選択されるプロトン性溶媒を含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｃ）は、反応混合物のｐＨが８を超えるようにＮａＯＨを添加することをさらに含む。
ステップ（Ｃ）のいくつかの実施形態において、ステップは、式（Ｖ－Ｂ）の化合物をパラジウムスカベンジャーと組み合わせることをさらに含み、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択され、第３の溶媒は、水及び１－プロパノールを含み、ステップは、反応混合物のｐＨを１２～１３の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０である。
ステップ（Ｃ）のいくつかの実施形態において、ステップは、式（Ｖ－Ｂ）の化合物をパラジウムスカベンジャーと組み合わせることをさらに含み、パラジウムスカベンジャーは、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル（ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオールスカベンジャー等）及び官能化ポリマービーズ（ＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）等）からなる群から選択され、第３の溶媒は、水及びメタノールを含み、ステップは、反応混合物のｐＨを８～１０の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、ｎは、０．５である。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｄ）における第３の非求核塩基は、テトラメチルグアニジンである。
ステップ（Ｄ）のいくつかの実施形態において、第３の非求核塩基は、テトラメチルグアニジンであり、反応混合物は、３０℃未満で維持される。
いくつかの実施形態において、ステップ（Ｅ）における第４の溶媒は、ＤＭＳＯ及びＤＭＡからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
ステップ（Ｅ）のいくつかの実施形態において、第４の溶媒は、ＤＭＳＯであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
ステップ（Ｅ）のいくつかの実施形態において、第４の溶媒は、ＤＭＡであり、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、実質的に均一な粒子サイズを含み、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態は、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
３．７）本明細書において記載されるプロセスの例示的な利点
本明細書において記載されるプロセスは、強力で選択的な汎ＪＡＫ阻害物質化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉに対する効率的且つ産業上スケールアップ可能で持続可能な合成経路を提供する。
例えば、開示されるプロセスは、以前の合成方法よりもより高い収率及びより少ないステップで、化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉを提供する。顕著なことには、以前の方法は、粗製化合物ＶＩＩＩをメタノール溶媒和物中間体またはエタノール溶媒和物中間体を介して化合物の結晶形態Ｉへ変換するために、２ステップ再結晶化手順を必要とした。これとは対照的に、本明細書において記載されるプロセスは、化合物ＶＩＩＩの所望される無水結晶形態を直接的に提供する１ステップ結晶化手順を提供する。このアプローチの特定の利益は、メタノール溶媒和物またはエタノール溶媒和物がある特定の溶媒（例えばＤＭＦ）中で溶解される場合に生成される準安定溶液を回避することである。
本明細書において記載されるプロセスの別の利点は、合成中間体を単離するクロマトグラフィー精製ステップを回避することである。本明細書において開示される中間体化合物は、容易に沈殿または結晶し、概して濾過を介して単離され得る。したがって、開示されるプロセスはスケールアップ可能であり、産業環境中で（例えば産業用植物中で）多量の化合物ＶＩＩＩの形態Ｉを製造するために使用され得る。プロセスは、以前の合成方法よりもより環境にやさしい反応条件及び溶媒を使用しても遂行され、したがって以前の方法に対する持続可能な代替物である。
本明細書において開示されるプロセスのさらなる利点は、手順の再結晶化ステップが均一な粒子サイズを備えた化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉを一貫してもたらすということである。当業者によって認識されるように、ＡＰＩの粒子サイズは、溶出速度に影響する。したがって、狭い粒子サイズ分布を備えたＡＰＩを確実に生成する合成経路は、一貫した溶出速度またはプロファイルの確立のために重要である。さらに、粒子サイズ分布が、製造機器を介する化合物の流れに影響するので、経口投薬形態（例えば錠剤）でのＡＰＩの製造プロセス及び製剤が、再現性があるように、均一な粒子サイズを備えた化合物ＶＩＩＩの形態Ｉを生成する合成経路を有することは重要である。本明細書において記載されるプロセスは、化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉの狭く均一な粒子サイズ分布をルーチン且つ確実に生成し、したがって医薬適用のための化合物の生成において有用である。
３．８）中間体
別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ）の化合物の合成における中間体を提供する。
したがって、一態様において、本開示は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
を提供する。
別の態様において、本開示は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物の結晶形態を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、６．３０、１０．６３、１２．７６、及び１５．９６の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、６．３０、１０．６３、１２．７６、１４．６１、１５．９６、１８．１１、及び２２．９１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
さらに別の態様において、本開示は、式（Ｖ－Ｂ）の化合物またはその結晶形態を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、組成物は、以下の構造：
を有する化合物が実質的に無い。
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
別の態様において、本開示は、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物：
を提供する。
さらに別の態様において、本開示は、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物の結晶形態を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、８．８１、１４．１５、１６．５６、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、８．８１、９．８１、１４．１５、１６．５６、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、８．８１、９．８１、１４．１５、１６．５６、１７．５３、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
さらに別の態様において、本開示は、式（ＶＩ－Ｂ１）の化合物または化合物の結晶形態を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、組成物は、以下の構造：
を有する化合物が実質的に無い。
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
別の態様において、本開示は、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物：
を提供する。
さらに別の態様において、本開示は、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物の結晶形態を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、８．７５、１０．９４、１４．４２、及び２０．８０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、８．７５、９．２０、９．２８、１０．９４、１４．４２、１４．９４、及び２０．８０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、８．７５、９．２０、９．２８、１０．９４、１４．４２、１４．９４、１７．４２、１９．６８、２０．８０、２１．８５、及び２７．１０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
さらに別の態様において、本開示は、式（ＶＩ－Ｂ２）の化合物または化合物の結晶形態を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、組成物は、以下の構造：
を有する化合物が実質的に無い。
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
を提供する。
さらに別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物の結晶形態を提供する。
いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、７．９６、８．４３、１６．７６、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、７．９６、８．４３、９．５５、１６．７６、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形態は、７．９６、８．４３、９．５５、１６．７６、１７．６８、２１．１１、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる。
さらに別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物または化合物の結晶形態を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、組成物は、以下の構造：
を有する化合物が実質的に無い。
いくつかの実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
略称は、本明細書において使用される時、それぞれ以下の通りの意味を有する。
実施例１：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（７－クロロ－１，６－ナフチリジン－５－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
方法１：
化合物ＩＩＩ－Ｂを、スキーム１中で図示された手順に従って合成した。フラスコに、Ｉ－Ｂ（５０．０ｇ、２５１．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩＩ－Ｂ（７９．１ｇ、２７６．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＫ２ＣＯ３（５２．１ｇ、３７６．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を充填し、続いて水（２５０ｇ）及び１－プロパノール（８０ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。生成物を濾別し、１－プロパノール及び水の１：２の混合物により洗浄し、真空下の５０℃で乾燥して、９１．８ｇの化合物ＩＩＩ－Ｂ（２３６ｍｍｏｌ）を、９４％の収率で淡黄色～茶色の固体として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．９％。ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。融点：２２６℃。
方法２：
化合物ＩＩＩ－Ｂを、スキーム２中で図示された手順に従って合成した。フラスコに、Ｉ－Ｂ（２６８ｇ、１３４６．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＩＩ－Ｂ（５０１．３ｇ、１７５０．４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、及びトリエチルアミン（３４３ｇ、３３６６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を充填し、続いて１－プロパノール（１６７５ｇ）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌した。その後に、水（１３４０ｇ）を添加し、反応混合物を５℃に冷却した。生成物を濾過によって単離した。もたらされた湿潤ケーキを、１－プロパノール及び水の１：１の混合物により洗浄し、真空下の５０℃で乾燥した。４５５ｇのＩＩＩ－Ｂ（１１６９．９ｍｍｏｌ）を、８７％の収率で淡黄色～茶色の固体として単離した。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．９％。ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
さらなる特徴評価：
式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物は、プロトンＮＭＲ分光法によって特徴付けられた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．４４ （ｓ， ９ Ｈ） １．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｓ， ４ Ｈ） ４．１５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ４．６４ （ｔｑ， Ｊ＝１１．８３， ５．８６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．９６ （ｓ， １ Ｈ） ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝８．４５， ４．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７２ （ｄ， Ｊ＝８．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８９ （ｄｄ， Ｊ＝４．２７， １．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）．
式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物は、図１中で図示されるように熱重量分析サーモグラムによっても特徴付けられた。
実施例２：プロパン－１－オール─ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１／１）の合成
方法１：
化合物Ｖ－Ｂを、スキーム３中で図示された手順に従って合成した。フラスコに、化合物ＩＩＩ－Ｂ（４０．０ｇ、１０２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物ＩＶ（１１．０ｇ、１１３．１４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸カリウム（１７．１ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１－プロパノール（４３３ｇ）を充填した。その後に、１－プロパノール（４８ｇ）中の［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、０．４４ｇ、０．５１４３ｍｍｏｌ、０．００５当量）の溶液を添加し、反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。その後に、水（３００ｇ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。生成物を濾別し、最初に１－プロパノール及び水の１：１の混合物、次いで水により洗浄した。湿潤ケーキを真空下の５０℃で乾燥して、４６．３５ｇのＶ－Ｂを、８８％の収率で黄色、薄茶色の固体として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．８％。ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。融点：２５７℃。
方法２：
化合物Ｖ－Ｂを、スキーム３中で図示された手順に従って合成した。フラスコに、化合物ＩＩＩ－Ｂ（２５．０ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物ＩＶ（６．８７ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１－プロパノール（２７１ｇ）を充填し、９０℃に加熱した。その後に、１－プロパノール（１５．０ｇ）中の［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、０．１３７５ｇ、０．１６０７ｍｍｏｌ、０．００５当量）の溶液を、３０分間以内で添加し、反応混合物を、１－プロパノール（１ｇ）中の化合物Ｖ－Ｂ（０．５８ｇ、１．３ｍｏｌ）の混合物によりシーディングした。生成物は沈殿し始めた。その後に、１－プロパノール（１５．０５ｇ）中の［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、０．１３７５ｇ、０．１６０７ｍｍｏｌ、０．００２５当量）の第２の小分けを、３０分間以内で添加し、反応物を９０℃で追加の２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。水（１８７．５ｇ）を２時間にわたって添加し、懸濁物を２時間撹拌した。生成物を濾別し、もたらされた湿潤ケーキを、最初に１－プロパノール及び水の２：１の混合物、次いで水により洗浄した。湿潤ケーキを真空下の５０℃で乾燥して、２８．９２ｇのＶ－Ｂを、８８％の収率で黄色、薄茶色の固体として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．８％。ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。融点：２５７℃。
方法３：
化合物Ｖ－Ｂを、スキーム４中で図示された手順に従って合成した。フラスコ（１）に、化合物ＩＩＩ－Ｂ（３．００ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、化合物ＩＶ（０．８６３ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．１５当量）、炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及び１－プロパノール（３２．５０ｇ）を充填した。フラスコ（１）中の混合物を９０℃に加熱した。第２のフラスコ（２）に、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔＢｕＸＰｈｏｓ、０．０１８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．００５２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．００２５当量）、及び１－プロパノール（３．６１ｇ）を充填した。混合物を６０℃に加熱し、この温度で１５分間維持した。その後に、混合物を２０℃に冷却し、第１のフラスコ（１）へ９０℃にて３０分間以内で添加した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。その後に、水（２２．５ｇ）を添加し、懸濁物を２時間撹拌した。生成物を濾別し、最初に１－プロパノール及び水の２：１の混合物、その後に水により洗浄した。湿潤ケーキを真空下の５０℃で乾燥して、３．４８ｇのＶ－Ｂを、８８％の収率で黄色、薄茶色の固体として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．６％。ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。融点：２５７℃。
さらなる特徴評価：
式（Ｖ－Ｂ）の化合物は、プロトンＮＭＲ分光法によって特徴付けられた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８３ （ｔ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．３７ － １．４３ （ｍ， ２ Ｈ） １．４４ （ｓ， ９ Ｈ） １．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．６９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １．８８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） １．９５ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３３ － ３．３６ （ｍ， １ Ｈ） ４．１５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ４．３４ （ｔ， Ｊ＝５．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６５ － ４．８５ （ｍ， １ Ｈ） ６．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝８．１７， ４．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５１ － ８．６３ （ｍ， １ Ｈ） ８．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １１．７４ （ｓ， １ Ｈ）．
化合物Ｖ－Ｂは、図２中で図示されるように熱重量分析サーモグラムによっても特徴付けられた。化合物Ｖ－Ｂは、図３中で示されるようにＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けられた。図３のＸＲＰＤ回折図のピーク位置及び強度を、表２中で記載する。
実施例３：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミンの合成
方法１：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン─水（１／２）の合成
化合物ＶＩ－Ｂ１を、スキーム５中で図示された手順に従って合成した。フラスコに、化合物Ｖ－Ｂ（５５．５ｇ、１０８．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１３４ｇ）、及び１－プロパノール（１１１３３ｇ）を充填した。その後に、３７％の塩酸（４３．５ｇ、４３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１５分以内で滴加した。もたらされた赤色反応混合物を２０℃で１５分間撹拌し、５５℃に加熱し、次いでこの温度で３時間撹拌した。水（２５０ｇ）を添加し、反応温度を４５℃へ調整し、パラジウムスカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）（２．５ｇ）を添加した。混合物を４５℃で１時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した。その後に、パラジウムスカベンジャーを濾別し、水（２５ｇ）により洗浄した。もたらされた赤色溶液を４５℃に加熱し、ｐＨ７～８に到達するまで、５０％のＮａＯＨ（２６．１ｇ、３２７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物は混濁した。４５℃で１時間撹拌した後に、ｐＨ１２～１３に到達するまで、５０％のＮａＯＨ（８．７１ｇ、１０９ｍｍｏｌ、１当量）を２時間にわたって添加した。懸濁物を４５℃で１時間撹拌し、次いで２０℃に冷却し、この温度で１～２時間撹拌した。生成物を濾別し、湿潤ケーキを、最初に１－プロパノール及び水の１：３の混合物、次いで水により洗浄した。生成物を真空下の５０℃で乾燥して、３８．２８ｇの化合物ＶＩ－Ｂ１を、９１％の収率で黄橙色の固体として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．９％。ＭＳ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。融点：２８１℃。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６７ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７９ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ） １．８５ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．１５ － ３．３１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．４７ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ４．３６ － ４．６９ （ｍ， １ Ｈ） ６．１８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９５ （ｄｄ， Ｊ＝８．１７， ４．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４９ － ８．６１ （ｍ， １ Ｈ） ８．７６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １１．７４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．生成物は、図４中で図示されるように熱重量分析サーモグラム、及び図５中で示されるようにＸＲＰＤパターンによっても特徴付けられた。図５のＸＲＰＤ回折図のピーク位置及び強度を、表３中で記載する。
方法２：（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－アミン─塩化水素─水（２／１／４）の合成
化合物ＶＩ－Ｂ２を、スキーム６中で図示された手順に従って合成した。反応器に、水（１０．５ｋｇ）、３７％の塩酸（１．６５ｋｇ、１６．７４４ｍｏｌ、５．７０当量）、及びメタノール（１．１８５ｋｇ）を充填し、４５℃に加熱した。その後に、化合物Ｖ－Ｂ（１．５ｋｇ、２．９４２ｍｏｌ、１．００当量）を、４つの小分けで添加した。各々の添加後に、反応混合物を４５分間撹拌した。完全に添加した後に、反応混合物を５０℃に加熱し、１～２時間撹拌した。反応温度を４５℃へ調整し、パラジウムスカベンジャーＱｕａｄｒａＳｉｌ（商標）（７５ｇ）を添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。その後に、反応混合物を２０℃に冷却し、Ｐｄスカベンジャーを濾別し、水（１．５ｋｇ）及びメタノール（１．１８５ｋｇ）により洗浄した。ｐＨ８～１０に到達する（ｐＨ＝９．３）まで、３０％のＮａＯＨ（１．９３１ｋｇ、１４．４８３ｍｏｌ、４．９２当量）を、溶液へ２時間にわたって添加した。生成物（ＶＩ－Ｂ２）は溶液から沈殿した。懸濁物を２０℃で撹拌し、２時間撹拌した。生成物を濾別し、湿潤ケーキを、水、次いで水（３．７５ｋｇ）及びイソプロパノール（２．９５ｋｇ）の混合物により洗浄した。生成物を真空下の５０℃で乾燥して、１．１５２ｇの化合物ＶＩ－Ｂ２を、９７％の収率で黄橙色の固体として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．８％。ＭＳ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。融点：２１７℃。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．７６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．８５ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ） １．９２ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．７２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ） ３．７５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ４．５２ （ｄｄｔ， Ｊ＝１６．９８， １１．２６， ５．７７， ５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．７０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９７ （ｄｄ， Ｊ＝８．１７， ４．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５８ （ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １１．７９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）．生成物は、図６中で図示されるように熱重量分析サーモグラム、及び図７中で示されるようにＸＲＰＤパターンによっても特徴付けられた。図７のＸＲＰＤ回折図のピーク位置及び強度を、表４中で記載する。
実施例４：ブタン－１－オール─３－［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（｛７－［（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１，６－ナフチリジン－５－イル｝アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］プロパンニトリル（１／１）の合成
方法１：
化合物ＶＩＩ－Ｂを、スキーム７中で図示された手順に従って合成した。１－ブタノール（５１．６ｇ）、化合物ＶＩ－Ｂ１（７．０２ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（３．１５ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ、１．５２当量）を、反応フラスコへ添加した。その後に、反応温度を３０℃未満で維持しながら、３－ブロモプロピオニトリル（３．２４ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ、１．３２当量）を、３時間以内で添加した。微量の３－ブロモプロピオニトリルを、１－ブタノール（５．７２ｇ）によりすすいだ。もたらされた懸濁物を、２５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を化合物ＶＩＩ－Ｂ（０．１８０ｇ）によりシーディングし、２５℃で１時間撹拌した。その後に、水（１４．０ｇ）を３０分間以内で添加し、懸濁物を１８～２４時間撹拌した。生成物を濾別し、もたらされた湿潤ケーキを、１－ブタノール及び水の６：１の混合物、次いで水により洗浄した。湿潤ケーキを真空下の５０℃で乾燥して、８．７９ｇの化合物ＶＩＩ－Ｂを、９９％の収率で黄色～橙色の粉末として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．８％。ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。融点：２４６℃。
方法２：
化合物ＶＩＩ－Ｂを、スキーム８中で図示された手順に従って合成した。１－ブタノール（１４７．５ｇ）、化合物ＶＩ－Ｂ２（２０．００ｇ、４９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１４．６５ｇ、１２５．８６ｍｍｏｌ、２．５３当量）を、反応フラスコへ添加した。その後に、反応温度を３０℃未満で維持しながら、３－ブロモプロピオニトリル（８．８７ｇ、６５．０５ｍｍｏｌ、１．３１当量）を、１時間以内で添加した。微量の３－ブロモプロピオニトリルを、１－ブタノール（１６．４ｇ）によりすすいだ。もたらされた懸濁物を、２５℃で１６時間撹拌した。その後に、水（４０．０ｇ）を添加し、懸濁物を１８～２４時間撹拌した。生成物を濾別し、もたらされた湿潤ケーキを、１－ブタノール及び水の６：１の混合物、次いで水により洗浄した。湿潤ケーキを真空下の５０℃で乾燥して、９９％の収率で２４．０９ｇの黄色～橙色の粉末として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．８％。ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基）。融点：２４６℃。
さらなる特徴評価：
式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、プロトンＮＭＲ分光法によって特徴付けられた。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８６ （ｔ， Ｊ＝７．３６ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．２９ （ｓｘｔ， Ｊ＝７．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．３５ － １．４４ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７８ － １．８４ （ｍ， ２ Ｈ） １．８７ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６２ （ｓ， ４ Ｈ） ３．３４ （ｓ， ３ Ｈ） ３．３６ － ３．４３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．３１ （ｔ， Ｊ＝５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．５４， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．５４ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １１．７３ （ｓ， １ Ｈ）．
式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、図８中で図示されるように熱重量分析サーモグラムによって特徴付けられた。式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物は、図９中で示されるようにＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた。図９のＸＲＰＤ回折図のピーク位置及び強度を、表５中で記載する。
実施例５：３－（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－３－（（７－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－１，６－ナフチリジン－５－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパンニトリルの結晶形態Ｉの再結晶化
方法１：
化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉを、スキーム９中で図示された手順に従って調製した。化合物ＶＩＩ－Ｂ（２８０．６ｇ）及びジメチルスルホキシド（１２５３．８ｇ）をフラスコ中に添加し、混合物を２５分間、６０℃に加熱した（この時点で研磨濾過を遂行することができ得る）。混合物を４０℃に冷却し、アセトニトリル（２８４ｍＬ）を最短１時間以内で添加した。溶液を、化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉ（１．１８ｇ、０．５％－ｍｏｌのマイクロシード結晶）によりシーディングし、次いで少なくとも１２時間撹拌した。その後に、アセトニトリル（２４００ｍＬ）を１２時間以内で添加し、懸濁物を追加の６時間撹拌し、５時間以内に１０℃に冷却し、この温度で少なくとも４時間維持した。生成物を濾別し、湿潤ケーキをアセトン（３×８８０ｍＬ）により洗浄した。湿潤ケーキを真空下の４５℃で乾燥して、８９．１％の収率で２１１ｇの黄色の粉末として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．９％。ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。融点：２４９℃。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６５ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７５ － １．７８ （ｍ， ２ Ｈ） １．７９ － １．８６ （ｍ， ２ Ｈ） １．８８ － １．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．６３ （ｓ， ４ Ｈ）， ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９５ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝７．７２， ３．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．１７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １１．７３ （ｓ， １ Ｈ）．生成物は、図１０中で図示されるように熱重量分析サーモグラム、図１１中で示されるようにＸＲＰＤパターン、及び図１２中で図示されるように示差走査熱量測定サーモグラムによっても特徴付けられた。図１１のＸＲＰＤ回折図のピーク位置及び強度を、表６中で記載する。
方法２：
化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉを、スキーム１０中で図示された手順に従って調製した。化合物ＶＩＩ－Ｂ（６．８７ｇ）及びジメチルアセトアミド（４０．１４ｇ）をフラスコ中に添加し、混合物を３０分間、６０℃に加熱した（この時点で研磨濾過を遂行することができるだろう）。混合物を５０℃に冷却し、アセトニトリル（１０．８ｍＬ）を最短３０分間以内で添加した。溶液を、化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉ（０．０１０ｇ、０．５％－ｍｏｌのマイクロシード結晶）によりシーディングし、次いで少なくとも１２時間撹拌した。その後に、アセトニトリルを、３つの小分け（１８．０ｍＬ、２２．０ｍＬ、及び４９．２ｍＬ）で各々２時間のの間添加し、各々の添加ステップの間に１時間の中間の休止を入れた。その後に、懸濁物を追加の６時間撹拌し、８時間以内で５℃に冷却し、この温度で少なくとも４時間維持した。生成物を濾別し、湿潤ケーキをアセトン（３×３０ｍＬ）により洗浄した。湿潤ケーキを真空下の４５℃で乾燥して、９２％の収率で５．３５ｇの黄色の粉末として得た。純度（ＵＨＰＬＣ）：９９．９％。ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。融点：２４９℃。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １．６８ － １．７５ （ｍ， ２ Ｈ） １．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．７９ － １．８５ （ｍ， ２ Ｈ） １．８７ － １．９９ （ｍ， ２ Ｈ） ２．２１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ） ２．６３ （ｓ， ４ Ｈ） ３．３３ （ｂｒ ｓ， ５ Ｈ） ４．５４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．１９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．２７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） １１．７３ （ｓ， １ Ｈ）．生成物は、図１３中で図示されるように熱重量分析サーモグラム、図１４中で示されるようにＸＲＰＤパターン、及び図１５中で図示されるように示差走査熱量測定サーモグラムによっても特徴付けられた。図１４のＸＲＰＤ回折図のピーク位置及び強度を、表７中で記載する。
Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）：
４５ｋＶの出力電圧及び４０ｍＡの電流でＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５１Å）を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ ＭＰＤ回折計により、図３、５、７、及び９のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを得た。装置はＣｕ ＬＦＦ Ｘ線管を装備し、サンプルでの強度を最大化するように設定された、入射スリット、発散スリット、及び散乱スリットによる透過ジオメトリで操作した。測定のために、少量の粉末（およそ５ｍｇ）を２つのカプトン（ｃａｐｔｏｎ）箔の間に伸展させて、平滑な表面を形成し、Ｘ線曝露を行った。０．００６５６５２°のステップサイズ及び０．００１６７５°／秒のスキャン速度により２θで２°から４０°の連続モードで、サンプルをスキャンした。データ捕捉をＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ ５．５ソフトウェアによって制御し、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア（バージョン４．６ａ）によって分析した。装置を、ケイ素基準により±０．０５°の２θ角度内に較正した。
４５ｋＶの出力電圧及び４０ｍＡの電流でＣｕＫα放射線（λ＝１．５４０５１Å）を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ＰｅｒｔＰＲＯ ＭＰＤ回折計により、図１１及び１４のＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンを得た。装置はＣｕ ＬＦＦ Ｘ線管を装備し、サンプルでの強度を最大化するように設定された、入射スリット、発散スリット、及び散乱スリットによるブラッグ・ブレンターノジオメトリで操作した。測定のために、少量の粉末（およそ２０ｍｇ）をゼロバックグラウンドサンプルホルダー上に伸展させて、平滑な表面を形成し、Ｘ線曝露を行った。０．０２°のステップサイズ及びステップあたり３０秒のスキャン速度により２θで３°から５０°の連続モードで、サンプルをスキャンした（スピナー分解能時間１秒）。データ捕捉をＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎソフトウェア（バージョン４．４ａ）ソフトウェアによって制御し、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｖｉｅｗｅｒ １．９ａソフトウェア（バージョン１．９ａ）によって分析した。装置を、ケイ素粉末参照ディスクにより±０．０２°の２θ角度内に較正した。
熱重量分析（ＴＧＡ）：
図１、２、４、６、８、１０、及び１３中のＴＧＡデータは、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ 熱重量計で収集された。表８中で記載される装置パラメーターを使用した。
典型的には、３～１４ｍｇの各々のサンプルを、前もって風袋を差し引いたアルミニウムサンプルパンの上へ装填した。
装置制御ソフトウェアは、ＳＴＡＲｅソフトウェア（Ｖ１６．１０）（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）であった。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）。
図１２及び１５中のＤＳＣデータを、ＲＣＳ９０冷却ユニットを装備した、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００またはＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００上で収集した。熱流についてインジウム参照（±２％）を使用して、ならびに温度についてアダマンタン、オクタデカン、インジウム、及び鉛の参照（±０．５℃）を使用して、装置を較正する。典型的には、約３ｍｇの化合物を、標準的なアルミニウムサンプルパン中で測定し、２５℃から３００℃で１０℃／分で加熱する。以下のパラメーターを使用する。
粒子サイズ分布の決定
結晶性生成物の粒子サイズ分布を、２つの別の方法、すなわち静止画像分析（ＳＩＡ）及び乾式分散レーザー回折（ＬＤ）を介して決定した。各々の方法に適用される装置パラメーターを、表９及び１０中で記載する。
化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉの３つのバッチを、調製１（以下）に従って調製されたマイクロシード結晶を利用して、実施例５において上で記載されるような方法１または方法２を介して得た。３つのバッチの粒子サイズ分布を、表１１のエントリー１～３中で提供する。代替的に、化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉの微細シード（以下の調製２に従って調製された）による再結晶化反応物の遂行は、表１１のエントリー４において提供されるような粒子サイズ分布を備えた化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉをもたらした。
技法間の絶対値における観察された差は、測定原理及び選択された装置パラメーターにおける内因性の差の結果である。微粒子に対してより低い感度をもたらす５×レンズにより、ＳＩ分析を遂行した。代替的に、ＬＤ実験は材料を完全に分散する中等度の分散圧力で遂行されたが、粒子の断片化は除外することができない。
調製１（マイクロシード）：化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉの微粒子の合成のためのジェット粉砕（マイクロ）シードの調製：実施例５において上で記載される再結晶化手順（方法１または２）から得られた化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉを、２バールの粉砕圧力／ベンチャー圧力で操作するジェット粉砕機（Ｈｏｓｏｋａｗａ ５０ ＡＳ Ｓｐｉｒａｌ ｊｅｔ ｍｉｌｌ）によって加工した。生成物を、手作業でまたは振動式供給機（Ｒｅｔｓｃｈ ｖｉｂｒａｔｏｒｙ ｆｅｅｄｅｒ ＤＲ１００）を介して添加した。供給操作とは無関係に、約４～６ミクロンの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を備えた黄色の微粉末を得た。方法１（スキーム９）または方法２（スキーム１０）において記載される再結晶化手順のためのジェット粉砕された（マイクロ）シードの使用により、化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉの微粒子が生成された。概して、これらの微粒子は、静止画像分析によって決定して約２０～約２６μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）、及び／または乾式分散レーザー回折によって決定して約１３～約１５μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
調製２（微細シード）：化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉの粗粒子の合成のための微細シードの調製：化合物ＶＩＩＩ（結晶形態Ｉ）の微細シードは、実施例５（方法１または２）において記載される化合物ＶＩＩＩのマイクロシードによる再結晶化を遂行することによって得られる。これらの微細シードは、表１１中で示されるようなサイズ範囲を有するだろう（エントリー１～３を参照）。方法１（スキーム９）または方法２（スキーム１０）において記載される再結晶化手順のための微細シードの使用により、化合物ＶＩＩＩの結晶形態Ｉの粗粒子が生成される。概して、これらの粗粒子は、静止画像分析によって決定して約１１５μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）、及び／または乾式分散レーザー回折によって決定して約７５μｍの粒子サイズ（Ｄｖ５０）を有する。
シードサイズのさらなる操作は、結晶化条件を変化させることによって可能である。より具体的には、シーディング時の貧溶媒（アセトニトリル）の量及びシード温度は、最終的な粒子サイズに影響を与え得る。
多数の実施形態が本明細書において記載された。それにもかかわらず、様々な修飾が本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずに行われ得ることが理解されるだろう。したがって、他の実施形態は以下の特許請求の範囲内である。

Claims (133)

  1. 式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
    を調製するプロセスであって、
    式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
    を、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
    及び非求核塩基と、溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含む、
    前記プロセス。
  2. 前記溶媒が、プロトン性溶媒を含む、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記溶媒が、１－プロパノールを含む、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記溶媒が、１－プロパノール及び水を含む、請求項２に記載のプロセス。
  5. 前記１－プロパノール及び前記水が、約２：５の体積比を有する、請求項４に記載のプロセス。
  6. 前記非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、トリメチルアミン、グアニジン、テトラメチルグアニジン、及びキヌクリジンからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載のプロセス。
  7. 前記非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３及びトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項６に記載のプロセス。
  8. 前記反応混合物が、約７５℃～約９０℃の間の温度である、請求項１～７のいずれか１項に記載のプロセス。
  9. 前記反応混合物が、約８０℃の温度である、請求項８に記載のプロセス。
  10. 前記反応混合物が、約８５℃の温度である、請求項８に記載のプロセス。
  11. 前記非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、前記溶媒が、１－プロパノール及び水を含み、前記反応混合物が、約８０℃の温度である、請求項１に記載のプロセス。
  12. 前記式（ＩＩ－Ｂ）の化合物及びＫ２ＣＯ３が、前記式（Ｉ－Ｂ）の化合物のモル過剰で存在し、前記１－プロパノール対水の体積比が、約２：５である、請求項１１に記載のプロセス。
  13. 前記非求核塩基が、トリエチルアミンであり、前記溶媒が、１－プロパノールを含み、前記反応混合物が、約８５℃の温度である、請求項１に記載のプロセス。
  14. 前記式（ＩＩ－Ｂ）の化合物及びトリエチルアミンが、前記式（Ｉ－Ｂ）の化合物のモル過剰で存在する、請求項１３に記載のプロセス。
  15. 前記式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物が、前記溶媒中で結晶するか、または前記溶媒から沈殿する、請求項１～１４のいずれか１項に記載のプロセス。
  16. 式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
    を調製するプロセスであって、
    式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
    を、式（ＩＶ）の化合物：
    非求核塩基、及びパラジウム触媒と、溶媒中で組み合わせて、前記式（Ｖ－Ｂ）の化合物を提供することを含む、
    前記プロセス。
  17. 前記非求核塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される、請求項１６に記載のプロセス。
  18. 前記非求核塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ＭｅＯＮａ、またはｔ－ＢｕＯＮａからなる群から選択される、請求項１６または請求項１７に記載のプロセス。
  19. 前記非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３である、請求項１６～１８のいずれか１項に記載のプロセス。
  20. 前記溶媒が、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トルエン、アニソール、及びジオキサンからなる群から選択される、請求項１６～１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  21. 前記溶媒が、プロトン性溶媒である、請求項１６～１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  22. 前記プロトン性溶媒が、１－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－アミルアルコールからなる群から選択される、請求項２１に記載のプロセス。
  23. 前記溶媒が、１－プロパノールである、請求項１６～２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  24. 前記パラジウム触媒が、
    からなる群から選択される、請求項１６～２３のいずれか１項に記載のプロセス。
  25. 前記パラジウム触媒が、
    である、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 前記パラジウム触媒が、
    Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２、ならびに
    ＣａｔａＣＸｉｕｍＡ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｌｎＣｙ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰＯＭｅｔＢ、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｔＢ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ｔＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ、ＤＣＹＰＥ、ＤＤＰＦ、ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＦ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、ｔＢｕＰｈＰＦ、ＢＩＮＡＰ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｃＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｃＢＲＩＤＰ、ｖＢＲＩＤＰ、Ｃｙ－ｖＢＲＩＤＰ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ｃｙ－ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｅＰｈｏｓ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、（Ｓ）－ＳｅｇＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ、ｉＰｒＩＭ、及びｔＢｕＩＭからなる群から選択される配位子、
    を含む、請求項１６～２３のいずれか１項に記載のプロセス。
  27. 前記パラジウム触媒が、
    Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２、ならびに
    ＤＰＥＰｈｏｓ、ビス（ＤＣｙＰＰ）エーテル、ＤｉＰｒＦ、ＤｔＢｕＰＦ、ＤＢＦｐｈｏｓ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、及びｔＢｕ－ＸａｎｔＰｈｏｓからなる群から選択される配位子、
    を含む、請求項２６に記載のプロセス。
  28. 前記パラジウム触媒が、
    Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ］２、ＰｄＣｌ２／ＭｅＳＯ３Ｈ、Ｐｄ（クロチル）ＯＴｆ、Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ、Ｐｄ（アリル）ＯＴｆ、またはＰｄ（アリル）Ｃｌ２、ならびに
    ＤＰＥＰｈｏｓ、ＤｉＰｒＦ、Ｃｌ－ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ｉＰｒ－ＢＩＰＨＥＰ－ＯＭｅ、ｖＢＲＩＤＰ、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００９－１、ＪｏｓｉＰｈｏｓ００２－１、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ、ＴａｎｉａＰｈｏｓ ００２－２、及びｔＢｕＸＰｈｏｓからなる群から選択される配位子、
    を含む、請求項２７に記載のプロセス。
  29. 前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含む、請求項１６～２３または２６～２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  30. 前記反応混合物が、約７０℃～約１００℃の間の温度である、請求項１６～２９のいずれか１項に記載のプロセス。
  31. 前記反応混合物が、約９０℃の温度である、請求項１６～３０のいずれか１項に記載のプロセス。
  32. 前記プロセスが、前記反応混合物を式（Ｖ－Ｂ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含む、請求項１６～３１のいずれか１項に記載のプロセス。
  33. 前記パラジウム触媒が、２つの小分けで添加される、請求項１６～３２のいずれか１項に記載のプロセス。
  34. 前記式（Ｖ－Ｂ）の化合物が、濾過によって収集される、請求項１６～３３のいずれか１項に記載のプロセス。
  35. 前記式（Ｖ－Ｂ）の化合物が、１００ｐｐｍ未満のパラジウムの存在で単離される、請求項２５または請求項２９に記載のプロセス。
  36. 前記式（Ｖ－Ｂ）の化合物が、構造：
    を有する化合物が実質的に無しで単離される、請求項２５または請求項２９に記載のプロセス。
  37. 前記非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、前記パラジウム触媒が、
    であり、前記反応混合物が、約９０℃の温度である、請求項１６に記載のプロセス。
  38. 前記式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対前記式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の比が、約１：１．１０：１．２０：０．００５である、請求項３７に記載のプロセス。
  39. 前記式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対前記式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３の比が、約１：１．１０：１．２０：０．００５であり、前記プロセスが、前記反応混合物を式（Ｖ－Ｂ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含み、前記パラジウム触媒が、２つの小分けで添加される、請求項３７に記載のプロセス。
  40. 前記非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含み、前記反応混合物が、約９０℃の温度である、請求項１６に記載のプロセス。
  41. 前記式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物対前記式（ＩＶ）の化合物対Ｋ２ＣＯ３対Ｐｄ（ＯＡｃ）２対ｔＢｕＸＰｈｏｓの比は、約１：１．１５：１．２８：０．００２５：０．００５２である、請求項４０に記載のプロセス。
  42. 式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
    を調製するプロセスであって、
    式（Ｖ－Ｂ）の化合物：
    を、塩酸と、水を含む溶媒中で組み合わせて、前記式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含み、式中、ｎが、０または０．５である、
    前記プロセス。
  43. パラジウムスカベンジャーを添加することをさらに含む、請求項４２に記載のプロセス。
  44. 前記パラジウムスカベンジャーが、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル、官能化ポリマービーズ、トリチオシアヌル酸三ナトリウム塩水和物、及びＮ－アセチル－システインからなる群から選択される、請求項４３に記載のプロセス。
  45. 前記パラジウムスカベンジャーが、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル及び官能化ポリマービーズからなる群から選択される、請求項４３または請求項４４に記載のプロセス。
  46. 前記溶媒が、プロトン性溶媒をさらに含む、請求項４２～４５のいずれか１項に記載のプロセス。
  47. 前記プロトン性溶媒が、１－プロパノール及びメタノールからなる群から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
  48. 前記式（Ｖ－Ｂ）の化合物、塩酸、及び前記溶媒を含む反応混合物を形成し、前記式（Ｖ－Ｂ）の化合物が実質的に脱保護されるまで反応させてから、前記パラジウムスカベンジャーを添加する、請求項４３～４７のいずれか１項に記載のプロセス。
  49. 前記反応混合物のｐＨが８を超えるように塩基を添加することをさらに含む、請求項４２～４８のいずれか１項に記載のプロセス。
  50. 前記ｐＨが、８～１０の範囲であるように調整される、請求項４９に記載のプロセス。
  51. 前記ｐＨが、１２～１３の範囲であるように調整される、請求項４９に記載のプロセス。
  52. 前記塩基が、ＮａＯＨである、請求項４９～５１のいずれか１項に記載のプロセス。
  53. 前記式（ＶＩ－Ｂ）の化合物が、ｐＨ調整後に前記反応混合物から結晶または沈殿する、請求項４９～５２のいずれか１項に記載のプロセス。
  54. ｎが、０である、請求項４２～４９及び請求項５１～５３のいずれか１項に記載のプロセス。
  55. ｎが、０．５である、請求項４２～５０、５２、及び５３のいずれか１項に記載のプロセス。
  56. 前記パラジウムスカベンジャーが、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル及び官能化ポリマービーズからなる群から選択され、
    前記溶媒が、水及び１－プロパノールを含み、
    前記プロセスが、前記反応混合物のｐＨを１２～１３の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、
    ｎが、０である、
    請求項４３に記載のプロセス。
  57. 前記パラジウムスカベンジャーが、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル及び官能化ポリマービーズからなる群から選択され、
    前記溶媒が、水及びメタノールを含み、
    前記プロセスが、前記反応混合物のｐＨを８～１０の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、
    ｎが、０．５である、
    請求項４３に記載のプロセス。
  58. 式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
    を調製するプロセスであって、
    式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
    を、３－ブロモプロピオニトリル及び非求核塩基と、１－ブタノール中で組み合わせて、前記式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を提供することを含み、
    式中、ｎが、０または０．５である、
    前記プロセス。
  59. 前記非求核塩基が、トリエチルアミン、グアニジン、及びテトラメチルグアニジンからなる群から選択される、請求項５８に記載のプロセス。
  60. 前記非求核塩基が、テトラメチルグアニジンである、請求項５８または請求項５９に記載のプロセス。
  61. 前記反応混合物の温度が、３０℃未満で維持される、請求項５８～６０のいずれか１項に記載のプロセス。
  62. 前記プロセスが、前記反応混合物を式（ＶＩＩ－Ｂ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含む、請求項５８～６１のいずれか１項に記載のプロセス。
  63. 前記式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物が、濾過によって収集される、請求項５８～６２のいずれか１項に記載のプロセス。
  64. ｎが、０である、請求項５８～６３のいずれか１項に記載のプロセス。
  65. ｎが、０．５である、請求項５８～６３のいずれか１項に記載のプロセス。
  66. 前記非求核塩基が、テトラメチルグアニジンであり、前記反応混合物が、３０℃未満で維持され、ｎは、０である、請求項５８に記載のプロセス。
  67. 前記式（ＶＩ）の化合物対３－ブロモプロピオニトリル対テトラメチルグアニジンの比が、約１：１．３：１．５である、請求項６６に記載のプロセス。
  68. 前記非求核塩基が、テトラメチルグアニジンであり、前記反応混合物が、３０℃未満で維持され、ｎが、０．５である、請求項５８に記載のプロセス。
  69. 前記式（ＶＩ）の化合物対３－ブロモプロピオニトリル対テトラメチルグアニジンの比が、約１：１．３：２．５である、請求項６８に記載のプロセス。
  70. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    の結晶形態を調製するプロセスであって、
    式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
    を、溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態を提供することを含む、
    前記プロセス。
  71. 前記式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を前記溶媒中で溶解してから、前記アセトニトリルを添加する、請求項７０に記載のプロセス。
  72. 前記溶媒が、アセトニトリルよりも高い極性指数を有する、請求項７０または請求項７１に記載のプロセス。
  73. 前記溶媒が、ＤＭＳＯである、請求項７０～７２のいずれか１項に記載のプロセス。
  74. アセトニトリル対ＤＭＳＯの体積比が約１：４～約２．４：１になるまで、前記アセトニトリルが添加される、請求項７３に記載のプロセス。
  75. 前記溶媒が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である、請求項７０～７２のいずれか１項に記載のプロセス。
  76. アセトニトリル対ＤＭＡの体積比が約１：４～約１．５：１になるまで、前記アセトニトリルが添加される、請求項７５に記載のプロセス。
  77. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、実質的に均一な粒子サイズを有する、請求項７０～７６のいずれか１項に記載のプロセス。
  78. 前記粒子サイズ（Ｄｖ５０）が、静止画像分析によって決定して約２０～２６μｍである、請求項７７に記載のプロセス。
  79. 前記粒子サイズ（Ｄｖ５０）が、乾式分散レーザー回折によって決定して約１３～１５μｍである、請求項７７に記載のプロセス。
  80. 前記結晶化混合物を前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態によりシーディングすることをさらに含む、請求項７０～７９のいずれか１項に記載のプロセス。
  81. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項７０～８０のいずれか１項に記載のプロセス。
  82. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形態が、７．８２、１０．７５、１２．８２、１３．４１、１３．５９、１４．６２、１５．０８、１５．５０、１５．７６、１７．６８、２０．５１、２０．９９、２２．１８、２２．８７、及び２３．７３の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項７０～８１のいずれか１項に記載のプロセス。
  83. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項７０～８０のいずれか１項に記載のプロセス。
  84. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、７．８８、１０．８０、１２．８５、１３．４６、１３．６５、１４．６５、１５．１０、１５．５５、１５．８０、１７．７２、２０．４１、２１．００、２２．２６、２２．９３、及び２３．６５の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項７０～８０または８３の請求項のいずれか１項に記載のプロセス。
  85. 前記溶媒が、ＤＭＳＯであり、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、実質的に均一な粒子サイズを含み、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項７０に記載のプロセス。
  86. 前記溶媒が、ＤＭＡであり、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、実質的に均一な粒子サイズを含み、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項７０に記載のプロセス。
  87. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    の結晶形態を調製するプロセスであって、
    （Ａ）式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
    を、式（ＩＩ－Ｂ）の化合物：
    及び第１の非求核塩基と、第１の溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ｂ）の化合物：
    を提供することと、
    （Ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
    第２の非求核塩基、及びパラジウム触媒と、１－プロパノール中で組み合わせて、式（Ｖ－Ｂ）：
    の化合物を提供することと、
    （Ｃ）前記式（Ｖ－Ｂ）の化合物を、塩酸及びパラジウムスカベンジャーと、水を含む第２の溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩ－Ｂ）の化合物：
    を提供することと、
    （Ｄ）前記式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を、３－ブロモプロピオニトリル及び第３の非求核塩基と、１－ブタノール中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物：
    を提供することと、
    （Ｅ）前記式（ＶＩＩ－Ｂ）の化合物を、第３の溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態を提供することと、
    を含み、
    式中、ｎが、０または０．５である、
    前記プロセス。
  88. ステップ（Ａ）における前記第１の非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３及びトリエチルアミンからなる群から選択される、請求項８７に記載のプロセス。
  89. ステップ（Ａ）における前記第１の溶媒が、１－プロパノールを含み、任意選択で水を含む、請求項８７または請求項８８に記載のプロセス。
  90. ステップ（Ｂ）における前記第２の非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３である、請求項８７～８９のいずれか１項に記載のプロセス。
  91. ステップ（Ｂ）における前記パラジウム触媒が、
    であるか、または前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含む、請求項８７～９０のいずれか１項に記載のプロセス。
  92. ステップ（Ｃ）における前記パラジウムスカベンジャーが、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル及び官能化ポリマービーズからなる群から選択される、請求項８７～９１のいずれか１項に記載のプロセス。
  93. ステップ（Ｃ）における前記第２の溶媒が、水と、１－プロパノール及びメタノールからなる群から選択されるプロトン性溶媒とを含む、請求項８７～９２のいずれか１項に記載のプロセス。
  94. ステップ（Ｃ）が、前記反応混合物のｐＨが８を超えるようにＮａＯＨを添加することをさらに含む、請求項８７～９３のいずれか１項に記載のプロセス。
  95. ステップ（Ｄ）における前記第３の非求核塩基が、テトラメチルグアニジンである、請求項８７～９４のいずれか１項に記載のプロセス。
  96. ステップ（Ｅ）における前記第３の溶媒が、ＤＭＳＯ及びＤＭＡからなる群から選択される、請求項８７～９５のいずれか１項に記載のプロセス。
  97. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項８７～９６のいずれか１項に記載のプロセス。
  98. 前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項８７～９６のいずれか１項に記載のプロセス。
  99. ステップ（Ａ）の前記の第１の非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、
    ステップ（Ａ）の前記第１の溶媒が、１－プロパノール及び水からなり、
    ステップ（Ａ）の前記反応混合物が、約８０℃の温度である、
    請求項８７に記載のプロセス。
  100. ステップ（Ａ）の前記第１の非求核塩基が、トリエチルアミンであり、
    ステップ（Ａ）の前記第１の溶媒が、１－プロパノールからなり、
    ステップ（Ａ）の前記反応混合物が、約８５℃の温度である、
    請求項８７に記載のプロセス。
  101. ステップ（Ｂ）の前記第２の非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、
    ステップ（Ｂ）の前記パラジウム触媒が、
    であり、
    ステップ（Ｂ）の前記反応混合物が、約９０℃の温度である、
    請求項８７、９９、及び１００のいずれか１項に記載のプロセス。
  102. ステップ（Ｂ）の前記第２の非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、
    ステップ（Ｂ）の前記パラジウム触媒が、
    であり、
    ステップ（Ｂ）の前記反応混合物が、約９０℃の温度であり、
    ステップ（Ｂ）が、前記反応混合物を式（Ｖ）の結晶化合物によりシーディングすることをさらに含み、
    ステップ（Ｂ）の前記パラジウム触媒が、２つの小分けで添加される、
    請求項８７、９９、及び１００のいずれか１項に記載のプロセス。
  103. ステップ（Ｂ）の前記第２の非求核塩基が、Ｋ２ＣＯ３であり、
    ステップ（Ｂ）の前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びｔＢｕＸＰｈｏｓを含み、
    ステップ（Ｂ）の前記反応混合物が、約９０℃の温度である、
    請求項８７、９９、及び１００のいずれか１項に記載のプロセス。
  104. ステップ（Ｃ）における前記パラジウムスカベンジャーが、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル及び官能化ポリマービーズからなる群から選択され、
    ステップ（Ｃ）の前記第２の溶媒が、水及び１－プロパノールを含み、
    ステップ（Ｃ）が、前記反応混合物のｐＨを１２～１３の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、
    ｎが、０である、
    請求項８７及び請求項９９～１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
  105. ステップ（Ｃ）における前記パラジウムスカベンジャーが、チオール官能化ナノ多孔性シリカゲル及び官能化ポリマービーズからなる群から選択され、
    ステップ（Ｃ）の前記第２の溶媒が、水及びメタノールを含み、
    ステップ（Ｃ）が、前記反応混合物のｐＨを８～１０の範囲で調整するようにＮａＯＨを添加することをさらに含み、
    ｎが、０．５である、
    請求項８７及び請求項９９～１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
  106. ステップ（Ｄ）の前記第３の非求核塩基が、テトラメチルグアニジンであり、
    ステップ（Ｄ）の前記反応混合物が、３０℃未満で維持される、
    請求項８７及び請求項９９～１０５のいずれか１項に記載のプロセス。
  107. ステップ（Ｅ）における前記第３の溶媒が、ＤＭＳＯであり、
    前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、実質的に均一な粒子サイズを含み、
    前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、７．８２、１２．８２、１５．７６、及び２０．５１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、
    請求項８７及び請求項９９～１０６のいずれか１項に記載のプロセス。
  108. ステップ（Ｅ）における前記第３の溶媒が、ＤＭＡであり、
    前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、実質的に均一な粒子サイズを含み、
    前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態が、７．８８、１２．８５、１５．８０、及び２０．４１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、
    請求項８７及び請求項９９～１０６のいずれか１項に記載のプロセス。
  109. 式（ＶＩＩＩ）の化合物：
    の結晶形態を調製するプロセスであって、
    （Ａ）式（Ｉ－Ａ）の化合物：
    を、式（ＩＩ－Ａ）の化合物：
    またはその酢酸塩、及び第１の非求核塩基と、第１の溶媒中で組み合わせて、式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物：
    を提供することと、
    （Ｂ）前記式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
    第２の非求核塩基、及びパラジウム触媒と組み合わせて、式（Ｖ－Ａ）の化合物：
    あるいはその塩及び／または溶媒和物を提供することと、
    （Ｃ）前記式（Ｖ－Ａ）の化合物を、酸と組み合わせて、式（ＶＩ－Ａ）の化合物：
    あるいはその塩及び／または溶媒和物を提供することと、
    （Ｄ）前記式（ＶＩ－Ｂ）の化合物を、３－ブロモプロピオニトリル及び第３の非求核塩基と、第２の溶媒中で組み合わせて、式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物：
    を提供することと、
    （Ｅ）前記式（ＶＩＩ－Ａ）の化合物を、第３の溶媒及びアセトニトリル中で再結晶させて、前記式（ＶＩＩＩ）の化合物の前記結晶形態を提供することと、
    を含み、
    式中、ＰＧが、Ｂｏｃであり、Ｘ１が、Ｃｌであり、Ｘ２が、Ｃｌであり、ｑが、１または２である、
    前記プロセス。
  110. 以下の構造：
    を有する、化合物。
  111. 請求項１１０に記載の化合物の結晶形態。
  112. ６．３０、１０．６３、１２．７６、及び１５．９６の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１１１に記載の化合物の結晶形態。
  113. ６．３０、１０．６３、１２．７６、１４．６１、１５．９６、１８．１１、及び２２．９１の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１１１または請求項１１２に記載の化合物の結晶形態。
  114. 請求項１１０に記載の化合物または請求項１１１～１１３のいずれか１項に記載の結晶形態を含む、組成物。
  115. 構造：
    を有する化合物が実質的に無い、請求項１１４に記載の組成物。
  116. 以下の構造：
    を有する、化合物。
  117. 請求項１１６に記載の化合物の結晶形態。
  118. ８．８１、１４．１５、１６．５６、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１１７に記載の化合物の結晶形態。
  119. ８．８１、９．８１、１４．１５、１６．５６、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１１７または請求項１１８に記載の化合物の結晶形態。
  120. ８．８１、９．８１、１４．１５、１６．５６、１７．５３、及び２１．１７の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１１７～１１９のいずれか１項に記載の化合物の結晶形態。
  121. 請求項１１６に記載の化合物または請求項１１７～１２０のいずれか１項に記載の結晶形態を含む、組成物。
  122. 以下の構造
    を有する化合物。
  123. 請求項１２２に記載の化合物の結晶形態。
  124. ８．７５、１０．９４、１４．４２、及び２０．８０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１２３に記載の化合物の結晶形態。
  125. ８．７５、９．２０、９．２８、１０．９４、１４．４２、１４．９４、及び２０．８０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１２３または請求項１２４に記載の化合物の結晶形態。
  126. ８．７５、９．２０、９．２８、１０．９４、１４．４２、１４．９４、１７．４２、１９．６８、２０．８０、２１．８５、及び２７．１０の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１２３～１２５のいずれか１項に記載の化合物の結晶形態。
  127. 請求項１２２に記載の化合物または請求項１２３～１２６のいずれか１項に記載の結晶形態を含む、組成物。
  128. 以下の構造：
    を有する化合物。
  129. 請求項１２８に記載の化合物の結晶形態。
  130. ７．９６、８．４３、１６．７６、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１２９に記載の化合物の結晶形態。
  131. ７．９６、８．４３、９．５５、１６．７６、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１２９または請求項１３０に記載の化合物の結晶形態。
  132. ７．９６、８．４３、９．５５、１６．７６、１７．６８、２１．１１、及び２２．６９の角度（±０．２０）の２θ度で表現されるピークを有するＸＲＰＤ回折図によって特徴付けられる、請求項１２９～１３１のいずれか１項に記載の化合物の結晶形態。
  133. 請求項１２８に記載の化合物または請求項１２９～１３２のいずれか１項に記載の結晶形態を含む、組成物。
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