TW202021960A - 貝前列素-314d單水合物晶體及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於貝前列腺素-314d之單水合形式，及貝前列腺素-314d單水合物的新穎結晶形式，及其製備方法。
Description
本發明大體係關於前列環素衍生物之固體形式，且尤其關於貝前列素(Beraprost)-314d單水合物之固體形式及其製備方法。
貝前列素係天然前列環素之合成的苯并前列環素類似物，其由四種異構物(貝前列素-314d、貝前列素-314d之對掌異構物、貝前列素-315d及貝前列素-315d之對掌異構物)組成，如以下結構式所示。其中，光學純貝前列素-314d (稱為優貝前列素(Esuberaprost)、APS-314d或BPS-314d)是一種藥理活性異構物，目前在北美洲及歐洲進行臨床試驗，作為吸入式曲前列環素(treprostinil) (Tyvaso®)之附加活性醫藥成分，用於治療諸如肺動脈高壓之疾病。
貝前列素-314d之無水形式已揭示於例如Heterocycles
, 2000, 53, 1085-1092、US 8779170及WO 2017/174439等先前技術中。根據貝前列素-314d的化學結構特徵，無水貝前列素-314d分子含有自由活性羰酸官能基，其容易在室溫下與其他無水貝前列素-314d分子的羥基官能基發生酯化形成二聚體，及/或在儲存期間與殘餘溶劑或賦形劑中所含的醇發生酯化形成非所需酯雜質。因此，無水貝前列素-314d在室溫下並不穩定，且出於商業考慮不適於儲存、裝運及調配目的。
自藥理學觀點來看，貝前列素-314d非常重要。因此，需要一種能夠高效及經濟地製備可在儲存、裝運、處理及調配方面呈現優勢之貝前列素-314d的穩定固體形式的方法。
本案發明人意外地發現貝前列素-314d可以單水合形式存在。
本發明之一方面係關於貝前列素-314d之單水合形式。
在一實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d單水合物，其具有包含以下各處之峰之1% KBr傅立葉變換紅外(Fourier transform infrared；FTIR)光譜：3378±4 cm- 1
、3200±4 cm- 1
、3060±4 cm- 1
、3020±4 cm- 1
、2965±4 cm- 1
、2923±4 cm- 1
、2910±4 cm- 1
、2887±4 cm- 1
、2873±4 cm- 1
、1710±4 cm- 1
、1683±4 cm- 1
、1593±4 cm- 1
、1453±4 cm- 1
、1375±4 cm- 1
、1349±4 cm- 1
、1304±4 cm- 1
、1277±4 cm- 1
、1254±4 cm- 1
、1231±4 cm- 1
、1196±4 cm- 1
、1151±4 cm- 1
、1099±4 cm- 1
、1076±4 cm- 1
、1036±4 cm- 1
、1012±4 cm- 1
、967±4 cm- 1
、954±4 cm- 1
、930±4 cm- 1
、891±4 cm- 1
、865±4 cm- 1
、835±4 cm- 1
、806±4 cm- 1
、764±4 cm- 1
、743±4 cm- 1
及667±4 cm- 1
。
在一實施態樣中，藉由卡爾費雪滴定法(Karl Fischer titration)及熱解重量分析(TGA)所得貝前列素-314d之水合形式的含水量為4.33±2%，證實其基本上為貝前列素-314d之單水合形式。
本發明之另一方面提供一種結晶貝前列素-314d單水合物，與無水貝前列素-314d相比，其於室溫下在長時間內穩定。
本發明之另一方面提供一種貝前列素-314d之結晶單水合物形式，稱為晶型A，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及21.6±0.2°。
在一實施態樣中，本發明提供一種結晶貝前列素-314d單水合物晶型A，其具有包含兩個吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為約50.5±1℃且峰最大值為約55.4±1℃及63.0±1℃。
本發明之另一方面提供一種貝前列素-314d之結晶單水合物形式，稱為晶型B，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及20.9±0.2°。
在一實施態樣中，本發明提供一種結晶貝前列素-314d單水合物晶型B，其具有包含兩個吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為約50.9±1℃且峰最大值為約56.4±1℃及64.2±1℃。
在一實施態樣中，在低於30±5℃之溫度下，貝前列素-314d單水合物之結晶形式為晶型A。當溫度升高，在30℃以上時，結晶貝前列素-314d單水合物晶型A緩慢轉化為結晶貝前列素-314d單水合物晶型B。當溫度降低，低於30±5℃時，結晶貝前列素-314d單水合物晶型B轉化回初始晶型A。貝前列素-314d單水合物在晶型A與晶型B之間的結晶形式變換係可逆的。
本發明之又一方面提供一種用於製備結晶貝前列素-314d單水合物之方法，該方法包含將貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中，形成均質溶液：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及其混合物；降低溫度及/或將水作為第二溶劑添加至均質溶液中；及攪拌直至形成沈澱物。
貝前列素 - 314d 之單水合形式之表徵
在本發明中，已意外地發現，貝前列素-314d可以單水合物形式存在。
藉由以下方法驗證貝前列素-314d單水合物之表徵：
1. 藉由FTIR光譜學證實水合物之特徵，
2. 藉由卡爾費雪滴定法測定含水量，
3. 藉由TGA測定含水量。
在一個實施態樣中，本發明之貝前列素-314d之單水合形式具有包含以下各處之峰之1% KBr傅立葉變換紅外(FTIR)光譜：3378±4 cm- 1
、3200±4 cm- 1
、3060±4 cm- 1
、3020±4 cm- 1
、2965±4 cm- 1
、2923±4 cm- 1
、2910±4 cm- 1
、2887±4 cm- 1
、2873±4 cm- 1
、1710±4 cm- 1
、1683±4 cm- 1
、1593±4 cm- 1
、1453±4 cm- 1
、1375±4 cm- 1
、1349±4 cm- 1
、1304±4 cm- 1
、1277±4 cm- 1
、1254±4 cm- 1
、1231±4 cm- 1
、1196±4 cm- 1
、1151±4 cm- 1
、1099±4 cm- 1
、1076±4 cm- 1
、1036±4 cm- 1
、1012±4 cm- 1
、967±4 cm- 1
、954±4 cm- 1
、930±4 cm- 1
、891±4 cm- 1
、865±4 cm- 1
、835±4 cm- 1
、806±4 cm- 1
、764±4 cm- 1
、743±4 cm- 1
及667±4 cm- 1
。
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d單水合物，其具有實質上如圖1中所示之1% KBr FTIR光譜。
貝前列素-314d之單水合形式與無水形式的比較呈現於如圖1及圖2中所示之FTIR光譜中。貝前列素-314d之無水形式藉由揭示於US 8,779,170中之方法製備。位於約3200±4 cm- 1
及約1683±4 cm- 1
處之貝前列素-314d晶體之單水合形式的FTIR特徵峰強調水合物之特徵，表示貝前列素-314d之單水合形式為獨特分子實體。
藉由本發明方法獲得的結晶貝前列素-314d基本上呈單水合形式。在貝前列素-314d中之一莫耳水分子經計算為約4.33重量%。藉由卡爾費雪滴定法及熱解重量分析(TGA)測得之4.33±2%含水量證實，貝前列素-314d之水合形式中僅存在一莫耳水，為貝前列素-314d單水合物。
無水貝前列素-314d為具有強生物活性之細微、易飛散(fly-away)材料，很難避免在商業化處理期間的暴露。而在本發明中，由於貝前列素-314d單水合物之形成顯著地減少靜電電荷，故單水合貝前列素-314d較易稱重。
因此，本發明之貝前列素-314d單水合物在儲存、裝運、處理及調配方面呈現優勢，且可廣泛且安全地用於商業目的。
貝前列素 - 314d 單水合物之結晶形式及其製備
在本發明之一個實施態樣中，製備結晶貝前列素-314d單水合物之方法包含以下步驟：
(a) 將粗貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中，形成均質溶液：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及其混合物；
(b) 降低溫度及/或將水作為第二溶劑添加至均質溶液中；
(c) 攪拌直至形成沈澱物；
(d) 濾出沈澱物，藉此分離結晶貝前列素-314d單水合物；及
(e) 視情況將結晶貝前列素-314d單水合物進行乾燥。
第一溶劑之選擇為是否可形成結晶貝前列素-314d單水合物的重要因素。在本發明中，用於溶解粗貝前列素-314d之第一溶劑選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及其混合物，較佳乙醇。第一溶劑之體積可為每1 g粗貝前列素-314d約0.5 ml至約100 ml，較佳約1 ml至約50 ml，且更佳約2 ml至約25 ml。粗貝前列素-314d可在約0℃至約80℃，較佳約10℃至約70℃，且更佳室溫至約60℃範圍內之溫度下溶解於第一溶劑中。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度可降至約-30℃至約60℃，較佳約-20℃至約50℃，且更佳約-10℃至約40℃範圍內之溫度。
在一較佳實施態樣中，第二溶劑為水。第二溶劑之體積可為每1 ml第一溶劑約0.5 ml至約20 ml，較佳約1 ml至約10 ml，且更佳約2 ml至約5 ml。此外，可在約-30℃至約60℃，較佳約-20℃至約50℃，且更佳約-10℃至約40℃範圍內之溫度下添加第二溶劑。
在本發明之一個實施態樣中，可在約-30℃至約60℃，較佳約-20℃至約50℃，且更佳約-10℃至約40℃範圍內之溫度下進行晶體沈澱。
在本發明之一個實施態樣中，濾出沈澱物之步驟包含使用第二溶劑或第一溶劑與第二溶劑之混合物洗滌沈澱物。在混合溶劑中，第一溶劑與第二溶劑之比可為約1:1至約1:100，較佳約1:2至約1:10。
在本發明中，貝前列素-314d單水合物之結晶形式選自由以下組成之群：
(a) 晶型A，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及21.6±0.2°；
(b) 晶型B，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及20.9±0.2°；及
(c) 其混合物。
在本發明之一個實施態樣中，貝前列素-314d單水合物晶體在30±5℃以下之溫度下顯示如圖3中所示之XRPD圖特徵，稱為晶型A。當溫度升高至30±5℃以上時，貝前列素-314d單水合物晶體之XRPD圖緩慢轉化為如圖4中所展示之另一特徵，稱為晶型B。當溫度下降至30±5℃以下時，貝前列素-314d單水合物晶體之XRPD圖轉化回至晶型A之初始XRPD圖。如圖5所示，藉由提高及降低溫度使貝前列素-314d單水合物在晶型A與晶型B之間進行結晶形式變換係可逆的，且可重複進行至少超過五次。
溶劑之選擇及用於製備貝前列素-314d單水合物晶體之沈澱溫度亦在沈澱期間影響貝前列素-314d單水合物之結晶形式。舉例而言，可藉由在較高沈澱溫度(30±5℃以上)下使用乙醇及水作為第一及第二溶劑沈澱出純晶型A；然而，當保持在較高沈澱溫度下時，晶型A將隨時間緩慢轉化為晶型B。另一方面，可藉由在較低沈澱溫度(30±5℃以下)下使用乙腈及水作為第一及第二溶劑沈澱出純晶型B；儘管如此，當保持在較低沈澱溫度下時，晶型B將隨時間轉化為晶型A。
在本發明之一個實施態樣中，結晶貝前列素-314d單水合物晶型A具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之XRPD圖：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及21.6±0.2°。在一較佳實施態樣中，該XRPD圖進一步在以下2θ反射角處包含特徵峰：8.8±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°及28.0±0.2°。更佳地，結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之XRPD圖與圖3一致。結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之特定資料展示於下表1中。
表1 
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d單水合物晶型A，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之XRPD圖：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及21.6±0.2°。
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d單水合物晶型A，其具有實質上如圖3中所示之XRPD圖。
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d單水合物晶型A，其具有包含兩個吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為大致50.5±1℃且峰最大值為大致55.4±1℃及63.0±1℃。在一較佳實施態樣中，本發明提供之結晶貝前列素-314d單水合物晶型A具有實質上如圖6中所示之DSC熱分析圖。
在本發明之一個實施態樣中，結晶貝前列素-314d單水合物晶型B具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之XRPD圖：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及20.9±0.2°。在一較佳實施態樣中，該XRPD圖進一步在以下2θ反射角處包含特徵峰：8.7±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、15.9±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、26.2±0.2°、27.5±0.2°及28.5±0.2°。更佳地，結晶貝前列素-314d單水合物晶型B之XRPD圖與圖4一致。結晶貝前列素-314d單水合物晶型B之特定資料展示於下表2中。
表2 
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d單水合物晶型B，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之XRPD圖：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及20.9±0.2°。
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d單水合物晶型B，其具有實質上如圖4中所示之XRPD圖。
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d單水合物晶型B，其具有包含兩個吸熱峰之DSC熱分析圖，其中峰起始溫度為大致50.9±1℃且峰最大值為大致56.4±1℃及64.2±1℃。在一較佳實施態樣中，本發明提供之結晶貝前列素-314d單水合物晶型B具有實質上如圖7中所示之DSC熱分析圖。
在本發明中，結晶貝前列素-314d單水合物晶型A與晶型B藉由卡爾費雪滴定法及TGA量測之含水量皆為4.33±2%，其表示在結晶形式變換期間，維持一莫耳水保留在貝前列素-314d之水合形式中。此外，在結晶形式變換之前及之後，貝前列素-314d單水合物晶型A與晶型B之FTIR特徵峰的變化並不明顯。
實例
X射線粉末繞射(XRPD)分析：在具有固定發散狹縫及1D LYNXEYE偵測器之Bruker D2 PHASER繞射儀上收集XRPD圖。將樣品(大約100 mg)平坦置放於試樣夾上。使用CuKα
輻射在10 mA及30 kV之能量下在5°至50°之2θ範圍內分析所製備之樣品，步長為0.02度且階躍時間為1秒。藉由發散光束鎳濾波器移除CuKβ
輻射。
傅立葉變換紅外(FTIR)分析：在Perkin Elmer SPECTRUM 100儀器上收集FTIR光譜。使用瑪瑙乳缽及研杵使樣品與溴化鉀(KBr)以大致1:100之比(w/w)混合。在約10至13噸之壓力下持續2分鐘將混合物壓入製粒模具。在4 cm- 1
之分辨率下自4000 cm- 1
至650 cm- 1
相對於所收集之背景將所得圓盤掃描4次。資料經基線校正及標準化。
差示掃描量熱法(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25儀器上收集DSC圖。將樣品(大約5 mg)稱入具有捲曲閉合之鋁蓋的鋁盤。在氮氣流動(大約50 ml/min)下以10℃/min之掃描速率自10℃至100℃分析所製備之樣品。在量測之前藉由銦(In)校準熔融溫度及熔化熱。實例 1
粗貝前列素-314d之製備
將4-((1R,2R,3aS,8bS)-2-羥基-1-((3S,4S,E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯 (50.0 g，121.2 mmol)溶解於200 ml甲醇中，接著添加200 ml 1 N氫氧化鈉/水溶液，在室溫下攪拌2小時。藉由酸鹼萃取分離反應混合物，在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物，獲得33.2 g粗貝前列素-314d。實例 2
無水貝前列素-314d之製備
藉由如US 8,779,170中所揭示之方法製備無水貝前列素-314d。使4-((1R,2R,3aS,8bS)-2-羥基-1-((3S,4S,E)-3-羥基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-2,3,3a,8b-四氫-1H-環戊[b]苯并呋喃-5-基)丁酸甲酯(1.00 g)在甲醇及氫氧化鈉/水溶液中反應。藉由酸鹼萃取分離反應混合物。在真空中濃縮粗產物以蒸發殘餘溶劑，得到0.70 g呈泡末狀固體形式之無水貝前列素-314d。實例 3
結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之製備
在40℃下加熱粗貝前列素-314d (10.00 g，來自實例1)及乙醇(10 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加水(20 ml)，且將混合物在冰水浴中攪拌18小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到7.0 g結晶貝前列素-314d單水合物晶型A。XRPD及DSC結果與圖3及圖6中所示相同。實例 4
結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之製備
在40℃下加熱粗貝前列素-314d (1.00 g，來自實例1)及甲醇(10 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加水(20 ml)，且將混合物攪拌18小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.62 g結晶貝前列素-314d單水合物晶型A。XRPD及DSC結果與圖3及圖6中所示相同。實例 5
結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之製備
在40℃下加熱粗貝前列素-314d (0.30 g，來自實例1)及異丙醇(2.0 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加水(6.0 ml)，且將混合物在冰水浴中攪拌18小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.19 g結晶貝前列素-314d單水合物晶型A。XRPD及DSC結果與圖3及圖6中所示相同。實例 6
結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之製備
在40℃下加熱粗貝前列素-314d (0.30 g，來自實例1)及甲醇(1.5 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加水(4.5 ml)，且將混合物在冰水浴中攪拌18小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.20 g結晶貝前列素-314d單水合物晶型A。XRPD及DSC結果與圖3及圖6中所示相同。實例 7
結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之製備
在40℃下加熱粗貝前列素-314d (0.30 g，來自實例1)及二甲亞碸(0.6 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加水(1.2 ml)，且將混合物攪拌48小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.20 g結晶貝前列素-314d單水合物晶型A。XRPD及DSC結果與圖3及圖6中所示相同實例 8
結晶貝前列素-314d單水合物晶型B之製備
在40℃下加熱粗貝前列素-314d (0.30 g，來自實例1)及乙腈(6 ml)以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加水(12 ml)，且將混合物在冰水浴中攪拌24小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.22 g結晶貝前列素-314d單水合物晶型B。XRPD及DSC結果與圖4及圖7中所示相同。實例 9
結晶貝前列素-314d單水合物晶型B之製備
將結晶貝前列素-314d單水合物晶型A (0.10 g，來自實例3)置於玻璃小瓶中，且在35℃下加熱且等溫靜置18小時。之後，結晶貝前列素-314d單水合物晶型A完全轉化為結晶貝前列素-314d單水合物晶型B。XRPD及DSC結果與圖4及圖7中所示相同。實例 10
結晶貝前列素-314d單水合物晶型B之製備
將結晶貝前列素-314d單水合物晶型A (0.10 g，來自實例3)置於玻璃小瓶中，且在40℃下加熱且等溫靜置6小時。之後，結晶貝前列素-314d單水合物晶型A完全轉化為結晶貝前列素-314d單水合物晶型B。XRPD及DSC結果與圖4及圖7中所示相同。實例 11
貝前列素-314d單水合物晶型A與晶型B之結晶形式變換
貝前列素-314d單水合物晶體在30±5℃以下之溫度下顯示如圖3中所示之XRPD圖特徵，稱為晶型A。當溫度升高至30±5℃以上時，貝前列素-314d單水合物晶體之XRPD圖緩慢轉化為如圖4中所展示之另一特徵，稱為晶型B。當溫度下降至30±5℃以下時，貝前列素-314d單水合物晶體之XRPD圖轉化回至晶型A之初始XRPD圖。如圖5所示，藉由提高及降低溫度使貝前列素-314d單水合物在晶型A與晶型B之間進行結晶形式變換係可逆的，且可重複進行超過五次。
測定貝前列素-314d單水合物晶型A與晶型B之結晶形式變換的臨界溫度(T*)。將結晶貝前列素-314d單水合物晶型A (0.10 g，來自實例3)置於玻璃小瓶中，加熱至25℃、27℃、29℃、31℃、33℃及35℃，且等溫靜置24小時。如圖8(a)所示，31℃、33℃及35℃之XRPD圖顯示在結晶形式變換期間含有晶型A及晶型B兩者之中間狀態。25℃、27℃及29℃之XRPD圖顯示晶型A，不含任何晶型B之特徵峰，其表示貝前列素-314d單水合物由晶型A至晶型B之結晶形式變換僅在31℃以上之溫度，持續24小時發生。如圖8(b)所示，藉由解析峰方法由XRPD圖計算晶型B之含量。未觀測到任何轉化晶型B，表示貝前列素-314d單水合物由晶型A至晶型B之結晶形式變換不在約30±5℃之臨界溫度以下的溫度下進行。實例 12
貝前列素-314d之無水形式與單水合物形式的穩定性
貝前列素-314d單水合物在室溫下具有穩定性。水合物之存在可以避免二聚體及/或非所需酯化副產物之形成。將約0.10 g貝前列素-314d之單水合形式(來自實例3)及相同量之貝前列素-314d之無水形式(來自實例2)分別置於玻璃小瓶中，在40℃下等溫靜置3天。如表3中所示，在40℃下處理後，藉由HPLC量測貝前列素-314d單水合物及無水貝前列素-314d之檢定含量(assay)及總雜質。該穩定性數據顯示貝前列素-314d之單水合形式比貝前列素-314d之無水形式更為穩定。貝前列素-314d單水合物之檢定含量並未明顯減少，且與無水貝前列素-314d之檢定含量相比，貝前列素-314d單水合物之總雜質僅增加0.33%，此結果表示在40℃下持續3天，貝前列素-314d單水合物比無水貝前列素-314d更為穩定。由此證實，貝前列素-314d單水合物之形成，可以顯著提高貝前列素-314d。
表3 
圖1展示貝前列素-314d晶體之單水合形式之傅立葉變換紅外(FTIR)光譜。
圖2展示貝前列素-314d之無水形式之傅立葉變換紅外(FTIR)光譜。
圖3展示結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖4展示結晶貝前列素-314d單水合物晶型B之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖5展示貝前列素-314d單水合物晶體之晶型A與晶型B之間的可逆結晶形式變換。
圖6展示結晶貝前列素-314d單水合物晶型A之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
圖7展示結晶貝前列素-314d單水合物晶型B之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
圖8展示(a)在25℃、27℃、29℃、31℃、33℃及35℃下處理24小時的過程中，結晶貝前列素-314d單水合物由晶型A至晶型B之結晶形式變換，及(b)在25℃、27℃、29℃、31℃、33℃及35℃下處理24小時的過程中，自結晶貝前列素-314d單水合物晶型A轉化為結晶貝前列素-314d單水合物晶型B的含量。
Claims (14)
- 一種貝前列素-314d (Beraprost-314d)之單水合形式。
- 如請求項1之貝前列素-314d之單水合形式，其為結晶形式。
- 如請求項2之貝前列素-314d之單水合形式，其中該結晶形式為晶型A，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及21.6±0.2°。
- 如請求項3之貝前列素-314d之單水合形式，其中該XRPD圖進一步包含在以下2θ反射角處之特徵峰：8.8±0.2°、18.4±0.2°、18.9±0.2°、20.3±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、23.3±0.2°、24.9±0.2°及28.0±0.2°。
- 如請求項4之貝前列素-314d之單水合形式，其中該XRPD圖實質上如圖3所示。
- 如請求項3之貝前列素-314d之單水合形式，其具有包含兩個吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為約50.5±1℃且峰最大值為約55.4±1℃及約63.0±1℃。
- 如請求項2之貝前列素-314d之單水合形式，其中該結晶形式為晶型B，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及20.9±0.2°。
- 如請求項7之貝前列素-314d之單水合形式，其中該XRPD圖進一步包含在以下2θ反射角處之特徵峰：8.7±0.2°、13.8±0.2°、15.0±0.2°、15.9±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、26.2±0.2°、27.5±0.2°及28.5±0.2°。
- 如請求項8之貝前列素-314d之單水合形式，其中該XRPD圖實質上如圖4所示。
- 如請求項7之貝前列素-314d之單水合形式，其具有包含兩個吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為約50.9±1℃且峰最大值為約56.4±1℃及約64.2±1℃。
- 如請求項2之貝前列素-314d之單水合形式，其中該結晶形式為選自由以下組成之群： (a) 晶型A，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.1±0.2°、12.1±0.2°、13.9±0.2°、16.9±0.2°、19.4±0.2°及21.6±0.2°； (b) 晶型B，其具有在以下2θ反射角處展現其六個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.5±0.2°、13.0±0.2°、18.2±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°及20.9±0.2°；及 (c) 其混合物。
- 如請求項11之貝前列素-314d之單水合形式，其中該結晶形式在低於30±5℃之溫度下時為晶型A，而在高於30±5℃之溫度下時為晶型B。
- 一種結晶貝前列素314-d單水合物之製備方法，其包含以下步驟： 將貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中，形成均質溶液：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺及其混合物； 降低溫度及/或添加第二溶劑，其中該第二溶劑為水；及 攪拌直至形成沈澱物。
- 如請求項13之方法，其另包含以下步驟： 加入該第二溶劑或該第一溶劑與該第二溶劑之混合物以洗滌沈澱物； 濾出沈澱物；及 視情況對該沈澱物進行乾燥。
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