HU231080B1 - Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására - Google Patents
Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU231080B1 HU231080B1 HU1600232A HUP1600232A HU231080B1 HU 231080 B1 HU231080 B1 HU 231080B1 HU 1600232 A HU1600232 A HU 1600232A HU P1600232 A HUP1600232 A HU P1600232A HU 231080 B1 HU231080 B1 HU 231080B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- beraprost
- acid
- process according
- ester
- formula
- Prior art date
Links
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title claims description 62
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- -1 Beraprost ester Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- MXWRMAVYGKENFI-JTQLQIEISA-N (2R)-2-(2-acetylphenyl)-2-chloro-2-hydroxyacetic acid Chemical group C(C)(=O)C1=C([C@@](C(=O)O)(O)Cl)C=CC=C1 MXWRMAVYGKENFI-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- UTNSTTZHNMPBEE-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-chloro-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(Cl)C1=CC=CC=C1 UTNSTTZHNMPBEE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PNWFXPGGROADNS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromocyclopentene Chemical compound BrC1=C(Br)CCC1 PNWFXPGGROADNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010478 Prins reaction Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical group C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1Br BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYRECHYECATMB-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-2-cyclohexylethanol Chemical compound C1CCCCC1C(CO)NCC1=CC=CC=C1 MXYRECHYECATMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTNSTTZHNMPBEE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(Cl)C1=CC=CC=C1 UTNSTTZHNMPBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 2-methylnicotinamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(N)=O JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYGDAGWXPBGNY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzofuran-5-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 XBYGDAGWXPBGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAKSJBDWHPQCY-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CCCCC)(N=C=N)CC Chemical compound C(C)C(CCCCC)(N=C=N)CC QNAKSJBDWHPQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001231 Caenorhabditis elegans aha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical class O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására
Jelen szabadalmi bejelentésünkben igényelt találmányunk tárgya eljárás optikailag aktív (1 alfa 2/1) í képletíi Beraprost és sói előállítására
A kereskedelmi forgalomban lévő Beraprost nátriumot terápiásán perifériás artériás érbetegségek kezelésére (peripheral arterial disease) (Drugs, 2002, 62, 107-133) és 2007 óta pultnonális artériás hypertonia (PAH) kezelésére is alkalmazzák (J. Am. Coll. CardioL, 2004, 43, 56S-61S),
Kémiai szerkezete szerint a Beraprost Na racém vegyület, négy izomer keveréke.
314-d BPS**
314-1 BPS
315-d BPS
315-1 BPS *CHINOIN névhasználat, **Toray névhasználat (CAS is közli)
124647-8371 DSD'TK
SZTNH4 00222250
A 'foray cég racém Beraprost szintézisének kiindulási anyaga a cíklopentadién (2). A ciklopemadíént brómozták, majd a dibróm-ciklopentént (3) tribróm-fenollal reagáltalak. A kapott vegyüleiből képzett Grignard reagenst Cal katalizátor jelenlétében racém triciklussá (rac-5)* alakították, amelyből Prins reakcióval racém díhidroxi-szánnazékot (rae-6) állítottak elő. A két hidroxilesoportot acetálozással védtek (m?-7), a felső láncot íbrmíl-propionsavmetilészterreí(8) és hidrogénezéssel kiépítették, az acetál védőcsoportöt eltávolították, a két hidroxilesoportot szelektíven védték, majd a primer hidroxilesoportot felszabadították, és aldehiddé oxidálták (rac-9). Az alsó láncot racém fosztbnátot (10) alkalmazva HornerWadsworth- Etámon (BWE) reakcióval alakították ki, a kapott racém enon-számiazék (mell) keto-csoportját hidroxilcsoporttá .redukálták, az izomereket elválasztották (rác-.12), az észtercsoportokat elhidrolizálták, és a sav nátrium sóját izolálták (Tetrahedron, 1999, 55, 2449-24741. (t. ábra).
rác-9 rae-11
rae-12 rác-13 1 *a felrajzolt képletek relatív sztereokémiátjelölnek
1. ábra
További terápiás területeken való alkalmazáshoz szükségessé vált, hogy a leghatékonyabb forma, az aktív Beraprost (314-d BPS ~ lalfa 2/1) optikailag tiszta formában álljon rendelkezésre,
A Toray-cég által közölt eljárás szerint az optikailag aktív Beraprost Na (1 alfa2/l) előállítása úgy történt, hogy racém írt ciklusból (rac~5) képzett Grignard reagenst széndioxiddal reagáltatták és az így nyert racém savat kiráiis aminnal ((t>cisz-N-benzÍl-2~ (hidroximetil)cikloltexilamin) rezolválva nyerték az optikailag aktív savat (14) (7etraiW>w? im 10,4099-4105).
Az optikailag aktív 14 sav kettős kötésére Prins reakcióval kialakították a hidroxi- és hidroximetil csoportokat, a brómot katalitikus hidrogénezéssel eltávolították, a savfunkciói észteresítették (15), a szabad hidroxilcsoportokat THP csoportokkal védték, az észter csoportot alkohollá redukálták, majd aldehiddé oxidálták (1.6), a felső láncot Wittig reakcióval alakították ki, a savat metil-észterré alakították, majd a THP-csoportokat eltávolították (17), a ielső láncban lévő kettős kötést telítették, a hidroxi(-csoportokat szelektíven védték, a primer hidroxilcsoportoi felszabadították és aldehiddé oxidálták, így a rac-9 optikailag aktív fonnájához jutottak (9). Az aldehidet kiráiis fbszfonáttal (S-10) reagáltatták, amiből a már ismertetett kémiai lépésekkel az optikailag aktív Beraprost Na izomerhez jutottak. Mind a négy Beraprost Na izomert előállították, de a cikk nem tartalmazza sem a sók előállítását, sem a tulajdonságaik leírását (/feter(wyc/e.s, 2000,55,1085-1110). (2. ábra).
(S)-5 (R)-5
THP ::: tetrahidropiranil14 15 16
A királis foszfonát (S-10) előállításához a raeém 2-metil~4-hexinsavat (rac-18) királis amínnal (kinin, kinchonidin, l-benziiamino~2-hídroxietil-ciklohexán (cisz-amin)) rezolváiták (18) ('/e/mte/ron 2000. //, 2981-2989), (3. ábra).
S-10 rác-18
3. ábra
A WO 2012/174407 A1 szabadalmi bejelentés az optikailag aktív Beraprost előállítását ismerteti. Az eljárás kiindulási anyaga az optikailag aktív Corey-lakton (19), amit több lépésben a védeti dihidro-furán származékká (20) alakítottak. 20 és a 3«karbometoxi-2-piron (21.) lautanida katalizált (Eo(hfc)ó, Diels-Alder reakciója dekarboxilezés és aromatizálás- után a benzofurán gyűrűt tartalmazó intermediert (22) eredményezte. (4. ábra)
TBDMS ::: tert-bníil-dimetilszilil4, ábra
A felső lánc kialakításához 22 metil-észter csoportját két lépésben aldehiddé alakították, az aldehidből (23) dímetil-(l~diazo-2-oxoproptl)-í'oszíönáitaí (24) acetilén származékot nyertek (25), amit etií-díazoaeetáttal (26) reagáltattak, majd a katalitikus hidrogénezéssel a hármas kötést telítették (27). (5. ábra)
COOEÍ
?7
5. ábra védett diói primer hidroxdcsoportját felszabadították és aldehiddé oxidálták, 28 aldehidet S-10 foszfonáttal reagáltatták, 29 enon oxo-csoportját nátríirm-borohidrid céritün(lll)klorid reagenssel vagy szelektív redukcióval, (^.)-(+)- CBS katalizátor jelenlétében katecholboránnal vagy borán-dinietilszulfid reagenssel redukálták (30), a védócsoportot eltávolították a szekunder alkoholról, az észted metanolos nátrium-hídroxid oldattal nátrium sóvá alakították.
(6. ábra)
TBDMSO
1. HCI, MeOH --2. NaOH, MeOH-H2O
alfa 2/1
6. ábra
A nátrium só fizikai tulajdonságait nem közölték.
Az aktív Beraprost savból a kálium sót is előállították etil-acetátban, etanolos káliumhidroxíddal. A kálium sót vizes etanolból kristályosították át.
A WO 2013/040068 A1 szabadalmi bejelentés szerinti eljárás kiindulási anyaga 31 optikailag aktív ciklopentenon származék, amit 32 bróm-fénol származékkal alkileztek. 33 ári létért ciklizálták, az oxo-csoportot alkohollá redukálták (34). A szekunder hidroxilcsoportot acetilcsoporttal védték, majd a kettőskötést PdCh katalizálta oxidatív átrendeződésével 35 származékhoz jutottak. A kettős kötés ozonolízisével, majd azt követő trifénilfoszfínos reakcióval 9 aldehidet kapták. (7. ábra)
7. ábra
A 9 aldehidet az. optikailag aktív R-10 foszibnáttal reagáltatták, R-11 enon oxocsoporiját szelektív redukcióval (R)-CBS katalizátor jelenlétében borán-tetrahidroferán reagenssel redukálták, majd .az észteresoportokaí elhidrolizálták, í gy a Beraprost sav alfa 1/1 izomeréhez jutottak, ami nem az aktív izomer.
A szabadalomban igénypont van az összes Beraprost sav izomer előállítására a fenti kémiai lépésekkel, de a megfelelő fosztbnát enantíotnerek (S-10 és R-10) alkalmazásával.
A Beraprost Na sok előállítását nem írják le a bejelentésben.
WO2015./179427 szabadalmi bejelentés szerinti eljárás kiindulási anyaga 35 királis halogénszármazék, amit több lépésben 36 védett diollá alakítottak. 35 diói szabad hidroxilcsoportját aldehiddé oxidálták, az aldehidet S-10 királis foszfbnáttal reagáltatták.
Rí::: rnetil- vagy etil-
3. sztsfsoszeiektívreöükciá
RxH vagy alkoholok védésére alkalmas csoport
Beraprost sav alfa2/1 izomer
Beraprost K alfa2/l izomer
A sztereoszelektív redukciót R?H és Rj ~ íerc.-butil-dimetíl-szilil- esetben is elvégezték. 37 aktív észtert savvá hídról izálták. A savat (szilárd hab) a kristályos kálium sóvá alakították.
Találmányunk tárgya eljárás 1 képletü optikailag aktív Beraprost és sói előállítására.
azzal jellemezve, hogy valamely 11 általános képletü racém Beraprost észtert.
COOR
OH
II ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, hidrolizáljuk, a kapott III képletü racém Beraprost savat
ni kristályosítjuk, a kapott Illa és IHb képletű Beraprost sav enantiomereket
IHb észteresítjűk, a kapott IVa és I Vb Beraprost észter enantiomereket,
ahol R' jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport. királis reagenssel reagáltatjuk, ahol a kiralis reagens R-acetil-klór-mandulasav, a kapott Via és VIb díaeü-Beraprost észter diasztereomereket.
VIb ahol R' jelentése a fent megadott és Rj jelentése királis szénatomot tartalmazó savmaradék, elválasztjuk, a Via képiéül öemprost észtert elhidrolizáljuk, és a kapott I képletü optikailag aktív Öeraprost savat kristályos formában izoláljuk, kívánt esetben sójává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyős foganatosítás! módja szerint a II képlett! vegyület hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószerben valamely szervetlen bázis vizes oldatával végezzük, oldószerként alkoholokat, metanolt, etanolt, izopropanolt, vagy vízzel elegyedő étereket, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxáttt, vagy más vízzel nem elegyedő oldószert, például acetonitrilt, különösen tetrahidrofuránt, és szervetlen bázisként kálfomfoidroxidot, uátrium-hidroxldot alkalmazhatunk.
A kristályosítást polárls-apolárls oldószerelegyben, előnyösen etil-acetát: hexán elegye! alkalmazva végezzük és a kristályosítást többször megismételjük.
Királis reagensként királis savat vagy savszánnazékot, így almasav, aminosavak, borkösav, vagy a borkösav származékok, például dibenzoil-borkősav, kámforsav vagy kámforsav származékok, pl. kámtörszallónsav, mentiloxi-ecetsav, alfa-metoxi-fenilecetsav, aifa-metoxialía-trifltiormeíil-fendeceísav, 2-iéml~propionsav, mandulasav vagy mandulasav származékok, például klór-mandulasav, acetil-klór mandulasav optikailag tiszta enantiomerjét, előnyösen R-acetil-klór-mandulasavat alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös fbganatosítási módja szerint királis reagensként R-aeetil-klór-mandulasavat alkalmazunk.
A Via VIb általános képlete diasztereomereket a találmány szerint kromatográfiás eljárással választjuk szét, előnyösen atmoszférikus nyomású szilikagél kromatográfiai alkalmazunk.
A kromatografálást többkomponensű, lépcsős gradíensü eluenssel végezhetjük, Apolárís oldószer komponensként telített szénhidrogént (pentán, hexán, heptán, izooktán, cíklohexán, metil-ciklohexán), vagy aromás szénhidrogént (toluol), vagy halogénezett szénhidrogént (diklor-metán) alkalmazhatunk. Poláris komponensként alkohol ('metanol, etanol, izopropanol), észter (metil-acetát, etií-aeetál, izopropil-aeetát), éter (dietiléter, metil-tercíer* butil-éter) vagy keton típusú (aceton, metil-etil-keton, metíl-izobutil-keton) oldószer elegyeket alkalmazhatunk. Eluensként előnyösen diklór-metán: etíl-acetát elegyet alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítása szerint az I képletű optikailag aktív Beraprost savat kristályos formában izoláljuk. A kristályosítást aceton:víz és diklórmetán:dnzopropil-éter:hexán oldószerekkel végezzük. Az I képletű Beraprost savat kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyős foganatosítás! módját az alábbiakban részletezzük:
Az eljárás kiindulási anyaga a raeém Beraprost észter (rac-BP-észter, 11), amelyet 1ÍU-227158 B1 sz. szabadalmunk vagy W02003/011849 szabadalmi bejelentésünk szerint eljárva állíthatunk elő.
rac-Beraprost észter (Π)
A racént Beraprost észter 4 izomer kb. 1:1 arányú keveréke.
a Irt
Az alfa 2/1 ···· alfa 2/2, valamint az alia 1 /1 - aha 1/2 izomerek enantiomerek» míg az. alfa 2/1 - alfa 1/1, valamint az alfa 2/2 - alfa 1/2 izomerek diasztereomerek.
Eljárásunk alapja, hogy a diasztereomerek, amelyek eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, fizikai m<klszerekkel (pl, kristályosítás, kromatográfiai elválaszthatók. Az enantiomerek fizikai tulajdonságai azonban azonosak, az egyetlen különbség, hogy a lineárisan polarizált fény síkját ellentétes irányban forgatják.
Az enantiomerek elválasztása egyszerű fizikai módszerekkel nem lehetséges, elválasztásukhoz királis segédanyag szükséges.
Eljárásunkban elsőként a diasztereomer párokat választjuk el.
Ehhez a 4 izomert tartalmazó racém Beraprost észtert (H) a 4 izomert tartalmazó racém Beraprost savvá (III) hidrolizáljuk.
A Beraprost sav diasziereomereit ismételt kristályosításokkal elválasztjuk, A kristályosítást hexán: etíl-acetát oldószer elegyekkel végezzük.
Az ismételt kristályosítások után a racém Beraprost sav csak az alfa 2/1 Beraprost savat és annak alf a 2/2 enantiomerjét tartalmazza.
rac-Beraprost sav (α 2/1 és a 2/2 izomerek)
Mivel az enantionierek elválasztásához királis segédanyagra van szükség, az alfa 2/1 és alfa 2/2 enantiomer párt tartalmazó rac-Beraprost savat először metil-jodiddal észteresítjük, majd a rac-Beraprost észter (a 2/1 és a 2/2 izomerek) szabad hidroxilcsoportjait királis savval, Racetil-klór-mandulasavval (V) észteresítjük.
A királis savval észteresített diacil-Beraprost észter diasztereomerek már fizikai módszerekkel, esetünkben kromatográfiával elválaszthatók.
A kromatográfiás elválasztást diklór-metán: etil-acetát oldószer elegyekkel végezzük.
A kromatográfia föfrakciója az aktív Beraprost észter (IVa) R-acetil-kiómiandulasavval képzett diésztere (diacil-Beraprost észter (a 2/1)).
CCOC.H-,
Cl OAí. \___
Cjf V
Ac.O—ζ
Diacil-Beraprost észter (a 2/1)
Az észtercsoportok hidrolízise az aktív Beraprost savat (Beraprost sav (a 2/1), I) eredményezte.
A kristályos aktív Beraprost sav izomer szennyezőinek mennyisége ismételt kristályosításokkal csökkenthető a minőségi követelményben meghatározott limiteknek megfelelő értékre.
A kristályosítást aceton-víz valamint diklúr-metán: diizopropii-éter: hexán elegyekkel végezzük.
Az aktív kristályos Beraprost savat kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Az eljárást a 8. ábrán mutatjuk be.
rác- Beraprost észter rae-Beraprost sav
rác- Beraprost sav u 2/1 és a 2/2 izomerek rae-Beraprost észter a 2/1 és a 2/2 izomerek
tNaOH/MeOH
x. sav
Diáéi l-Beraprost észter (a 2/1)
Beraprost-sav (a 2/1)
8. ábra
Találmányunkat az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákban leírt megoldásokra korlátoznánk.
Példák
Aktív Beraprost Na (1 «2/1) előállítása racém Beraprost észterből (rae-BP-észter)
a.) rac-Beraprost sav (lR*,2R*,3aS*,8bS'*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-l-[('E3S*,4RS)-3-hidroxi-4-m.eül-loktén~6-ínil]-lH-ciklopenta[bjbenzofurán-5-butánsav
rac-BP-észter
Ms: 412,52 rac-BP-sav
Ms: 398,49
400,0 g rac-BP-észtert oldunk 1,5 L tetrahidrofuránban, hozzáadunk szobahőmérsékleten, inert atmoszférában, kevertetés közben 6 L 0,5M-os nátrium-hídroxid oldatot. A hidrolízis lejátszódása után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, metíl-terc-butil-éterrel mossuk. A vizes, oldatot IM-os nátriwn-hidrogén-szulfát oldattal pH <3 értékre savanyítjuk. A savas vizes oldatot metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített sóoldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárolt sűrítményt etilacetátban oldjuk és hexánnal kristályosítjuk.
Termelés: 290,0 g (75%).
b.) rac-Beraprost sav (q 2/1 és q 2/2 izoinerek)(rae-BP~sav (α 2/1 és q 2/2 izomerek)) (IR*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-teirahidro-2-hidroxi-1-[('E,3S*,4S*)-34űdroxi-4-metiI-loktén-6-iml]-lH-eiklopenta[b']benzofurán-5-butánsav
COOH
OH
rac-BP-sav
Ms: 398,49 rac-BP-sav (a2/l és 2/2 izomerek) Ms: 398,49
290 g rac-BP-savat oldunk 2,9 L etil-acetátban 50 °C-on, majd szobahőmérsékletre hütjük, kevertetés közben hozzáadunk 2,9 L hexánt. Sok kristály kiválása után további 1,45 L hexánt adunk a szuszpenzióhoz, majd 0-10 °C-ra hűtjük, és ezen a hőfokon kevertetjük 1.5 percet. A kristályokat szűrjük, mossuk.
A nuccsnedves kristályokat ismételten kristályosítjuk.
A kristályosítást mindaddig ismételjük, amíg a rác-Beraprost sav (al/1 és a 1/2 izomerek) mennyisége a HPLC vizsgálat szerint <0,5 % nem lesz.
A kívánt minőségi követelmény eléréséhez 10 kristályosítás szükséges.
Termelés: 82,0 g (28,3%).
c·) rac-Beraprost észter (q 2/1 és q 2/2 izomerek) (rac-BP-észter (q 2/1 és q 2/2 izomerek))
ClR*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-l-[(E,3S*,4S*)-3-hidroxi-4-metiI-1oktén-6-iníl]-1H-ciklopenta[bjbenzoíurán-5-butánsav-metilészter
DMF
Mei. K:CCh
rac-BP-sav («2/1 és q2/2 izomerek) Ms: 398,49 rac-BP-észter («2/1 és d2/2 izomerek) Ms: 412,52 g rac-BP-sav (2/1 és 2/2 izmnerek)-et oldunk 410 mt dimetil-fomiamidban, hozzáadunk 49.8 g kálium-karbonátot és 25,6 nd.. metíl-jodidot 40 °C-on kevertetjük a reákcíóelegyet a kívánt konverzió eléréséig. Amikor a reakció teljessé vált, savas vízre öntjük, a terméket toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist IM-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattak vízzel, májd telített sóoldattal mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Termelés: 84,0 g (99,0%).
d.) Dtacil-Be.rap.rost észter(« 2/1 izomer) (Diaeil-HP-észter (g 2/1)) (lR,2R,3a$,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-[2R-acetoxi-2-(2-kloro-fe.nil)-acetoxi]-l-|(E,3S,4S)3-[2R-aceto.xi-2~(2-kloro-fenil)-aeetoxij-4-metil-l-aktén-6-iiiil]-lH-ciklopenta[b]benzofurán5 -bután sav -mell) észter
rae-BP-észter («2/1 és «2/2 izomerek) Diacil-BP-észter (a2/l) Diáéi l-BIMszíer («2/2)
Ms: 412,52 Ms: 833,75 Ms: 833,75
84,0 g rae-BP-észter («2/1 és «2/2. izomerekbe! inert atmoszférában oldunk 1,68 L diklórmetánban (DKM), hozzáadunk. 9,95 g dimetíl-amino-pirídint (DMAP) és 107,1 g R-acetilidór-mandulasavat és oldódásig kevertetjük. A teljes oldódás után (-)~l(BC~ra hütjük a reakcioelegyei, és hozzáadunk 100,8 g diciklohexii-karimáitinidet (DCC). A reakeióelegyet a külső hűtés megszüntetésével kevertetjük a kívánt konverzió eléréséig. A reakció lejátszódása után IM-os sósavoldattal a dieiklohexil-karbodiimid feleslegét megbontjuk, a kivált csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázist IM-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, náírium-szulfóton szárítjuk, bepároljuk. A bepárolt sűrítményt szílikagél oszlopon, diklór-metám etil acetát—20:1 és diklór-meián: etil~aeetát::::5:l eluens elegyekkel kromatogrataljuk. A diacil-BPészter (a 2/1) izomer a diacíl-BP-észter (a 2/2) izomer után eluálódík.
A díacil-BP-észter (a 2/1) izomert tartalmazó föírakciót bepároljuk.
Termelés: 83,()g (48,9%).
R-Acetil-klór-mandulasav elöál lítása
2R-Acetoxí-2-(2-klór-fenil)-ecetsav
OH
R-Klór-mandulasav
R-Acetil-klór-mandulasav
Ms: 186,59
Ms: 228,63
100 g R-klór-mandulasavat kevertetés közben oldunk szobahőmérsékleten 95 mL ecetsavanhidridben. A teljes oldódás után a reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, majd toluolt adunk a sűrítményhez, majd a toluolt lepároljuk vákuumban.
A bepárolt sűrítményt diizopropil-éter és hexán elegyében oldjuk szobahőmérsékleten. Az oldatot a kristályosodás megindulásáig kevertetjük, majd további hexánt adagolunk. .A szuszpenziót 0°C-ra hütjük a kristályosodás teljessé tételére.
Termelés: 112,0 g (91,4%).
e.) Beraprost sav (q 2/1 izomer) (BP-sav (a 2/1) (lR,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahidro~2-hidroxi-l-[(E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metil-l-oktén-6inilj-1 H-ci klopenta[b]benzofurán-5-butánsav
Diacíl-BP-észter (α2/1) Ms: 833,75
BP-sav ( 0.2/1)
Ms: 398,49
83,0 g diacrl-BP-észter (a2/l)-t oldunk 1 L metanolban. Hozzáadunk 0,84 L IM-os nátriumhidroxid oldatot, és a hidrolízis lejátszódásáig kevertetjük. A reakció lejátszódása után a metanolt vákuumban lepároljak. A beszűkített oldatot IM-os nátrium-hidrogén-szulíát oldattal savanyítjuk, eiil-aeetáítal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített nátríumkíoríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.
A bepárolt sűrítményt 256 mL acetonban oldjuk, és 2,57 L víz hozzáadásával kristályosítjuk szobahőmérsékleten. A kristályokat szűrjük, és a nuccsncdvcs termékei 35-40 ®C-on ismételten oldjuk 143 mL acetonban, és szobahőmérsékletre hűtve 1,43 L vízzel kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, szárítjuk.
A száraz kristályokat 70 mL diklór-metán és 525 mL diizopropil-éter elegyében szuszpendáljuk 40 °C-on, 10 percet kevertetjük, majd lassan 25 °C-ra hűljük. Az oldatlan kristályokat szűrjük.
A szűrlethez csepegtetünk szobahőmérsékleten kb. 1 L hexánt, majd a kristályosodás teljessé tételére a kristályos szuszpenziót 0°C-ra hütjük. A kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. Termelés: 30,0 g, (75.6%). olvadáspont: 61~64°C
A kristályos optikailag aktív Beraprost sav 9. ábrán bemutatott röutgendiíirakciós spektrumának jellemző csúcsai:
| :;2Theta | relatív intenzitás (%} |
| 6,1532 | 100,00 |
| 7,1324 | 51,49 |
| 12.2637 | 94,90 |
| 16.0125 | 82,22 |
| 19,1605 | 61.64 |
| 19,3288 | 82.45 |
| 19,4872 | 53,29 |
Röntgenéi llrakdós spektrum felvételének mérési körülményei:
indulási helyzet [T2Thetaj: 2,0084
Végső helyzet [°2Theta’j: 39,9864
Mérési hőmérséklet pCJ: 25,00
Anőd anyaga: Cu
K-Alphal [ÍJ: 1,54060
K~Alpha2 [ÍJ: 1,54443
A fenti termék DSC görbéjét a 9. ábrán mutatjuk be.
DSC mérési körülmények:
Berendezés:
METTLERTOLEDO DSC 1 STAR System
Star basic V9.30
Módszer:
Kezdeti hőmérséklet: 150°C
Végső hőmérséklet; 250°C f űtési sebesség: 10°Cánin, 5°C/min, 2°C/mÍn
Súly: 2-6 mg
Lukaesos alumínium tégely (40 pl)
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás I képletü optikailag aktív Beraprost és sóiCOOMI előállítására, azzal jellemezve, hogya.) valamely II általános képletü racém Beraprost észtert.OH ahol R jelentése 1-4 szénatontos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, hidrolizálunk, a kapott III képletü racém Beraprost savatCOOHOHIII kristályosítjuk, a kapott Illa és Illb képletü Beraprost sav enantiomereketIllbSZTNH-; észteresítjük, a kapott IVa és 1 Vb Beraprost észter enantiomereket.ahol R' jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, királis reagenssel reagáltatjuk, ahol a királis reagens R-acetil-klór-mandulasav, a kapott Via és VIb diaeil-Beraprost észter diasztereomereket,Via VIb ahol R' jelentése a fent megadott és R? jelentése királis szénatomot tartalmazó savmaradék, elválasztjuk, a Via képletű Beraprost észtert elhidrolizáljuk, és a kapott I képletű optikailag aktív Beraprost savat kristályosítjuk és kívánt esetben sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II képletű vegyület hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószerben, valamely szervetlen bázis vizes oldatával végezzük, ahol a vízzel elegyedő szerves oldószer tetrahidrofurán.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen bázisként nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kristályosítást etil-acetát: hexán elegyet alkalmazva végezzük.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást többször megismételjük.
- 6, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Via és VIb általános képletű diasztereomereket kromatográfiás eljárással választjuk szét.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy atmoszférikus nyomású szilikagél kromatográfiát alkalmazunk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kromatografálást többkomponensű, lépcsős gradíenső- eluenssel végezzük.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy eluensként apoláris és poláris komponenst tartalmazó elegyet, előnyösen diklór-metán: etil-acetát elegye! alkalmazunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az I képletű optikailag aktív Beraprost savat acetomviz és diklór-metán:diizopropil-éter:hexán oldószerekkel kristályosítjuk.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600232A HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2016-04-05 | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| CN201780034423.7A CN109219601B (zh) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 制备光学活性贝前列素的方法 |
| EP17714464.9A EP3440065B1 (en) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Process for the preparation of optically active beraprost |
| ES17714464T ES2925739T3 (es) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo |
| HUE17714464A HUE059493T2 (hu) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Eljárás optikailag aktív Beraprost elõállítására |
| JP2018552171A JP6925366B2 (ja) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 光学活性なベラプロストの製造方法 |
| US16/091,019 US10421737B2 (en) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Process for the preparation of optically active Beraprost |
| PCT/EP2017/057582 WO2017174439A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Process for the preparation of optically active beraprost |
| TW106110689A TWI698431B (zh) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 製備具光學活性之貝前列素（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）之方法 |
| KR1020187031751A KR102373051B1 (ko) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 광학 활성 베라프로스트의 제조 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600232A HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2016-04-05 | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1600232A2 HUP1600232A2 (en) | 2017-10-30 |
| HU231080B1 true HU231080B1 (hu) | 2020-07-28 |
Family
ID=89992131
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1600232A HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2016-04-05 | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
| HUE17714464A HUE059493T2 (hu) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Eljárás optikailag aktív Beraprost elõállítására |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HUE17714464A HUE059493T2 (hu) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Eljárás optikailag aktív Beraprost elõállítására |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10421737B2 (hu) |
| EP (1) | EP3440065B1 (hu) |
| JP (1) | JP6925366B2 (hu) |
| KR (1) | KR102373051B1 (hu) |
| CN (1) | CN109219601B (hu) |
| ES (1) | ES2925739T3 (hu) |
| HU (2) | HU231080B1 (hu) |
| TW (1) | TWI698431B (hu) |
| WO (1) | WO2017174439A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020086367A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of esuberaprost prodrugs |
| US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
| US10577341B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof |
| CN111087284A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-01 | 安庆润科生物医药科技有限公司 | 一种贝前列环素中间体的制备方法 |
| CN113493430A (zh) * | 2020-03-19 | 2021-10-12 | 上海时莱生物技术有限公司 | 一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法 |
| US11884640B2 (en) | 2021-06-02 | 2024-01-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of benzoprostacyclin analogues and benzoprostacyclin analogues prepared therefrom |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227158B1 (en) | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective reduction |
| HU227157B1 (en) | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective oxidation |
| US8183286B2 (en) * | 2006-11-16 | 2012-05-22 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
| KR101978530B1 (ko) * | 2011-06-16 | 2019-05-14 | 렁 바이오테크놀로지 피비씨 | 베라프로스트의 제조 방법 |
| WO2013040068A2 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Irix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing synthetic prostacyclins |
| KR20150132440A (ko) * | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 젬머스 파마 인코포레이티드 | 바이러스 감염의 치료제로서의 베라프로스트 이성질체 |
| KR102238501B1 (ko) | 2013-03-25 | 2021-04-08 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 링커 티올 및 peg화된 형태를 갖는 프로스타시클린 화합물의 제조 방법 |
| US10005753B2 (en) | 2014-05-20 | 2018-06-26 | Lung Biotechnology Pbc | Methods for producing beraprost and its derivatives |
-
2016
- 2016-04-05 HU HU1600232A patent/HU231080B1/hu unknown
-
2017
- 2017-03-30 KR KR1020187031751A patent/KR102373051B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-30 JP JP2018552171A patent/JP6925366B2/ja active Active
- 2017-03-30 WO PCT/EP2017/057582 patent/WO2017174439A1/en active Application Filing
- 2017-03-30 TW TW106110689A patent/TWI698431B/zh active
- 2017-03-30 HU HUE17714464A patent/HUE059493T2/hu unknown
- 2017-03-30 US US16/091,019 patent/US10421737B2/en active Active
- 2017-03-30 EP EP17714464.9A patent/EP3440065B1/en active Active
- 2017-03-30 CN CN201780034423.7A patent/CN109219601B/zh active Active
- 2017-03-30 ES ES17714464T patent/ES2925739T3/es active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2925739T3 (es) | 2022-10-19 |
| CN109219601A (zh) | 2019-01-15 |
| JP2019513729A (ja) | 2019-05-30 |
| US10421737B2 (en) | 2019-09-24 |
| HUE059493T2 (hu) | 2022-11-28 |
| TW201808927A (zh) | 2018-03-16 |
| KR102373051B1 (ko) | 2022-03-11 |
| US20190062295A1 (en) | 2019-02-28 |
| EP3440065A1 (en) | 2019-02-13 |
| CN109219601B (zh) | 2022-08-09 |
| EP3440065B1 (en) | 2022-06-08 |
| HUP1600232A2 (en) | 2017-10-30 |
| TWI698431B (zh) | 2020-07-11 |
| KR20180131596A (ko) | 2018-12-10 |
| JP6925366B2 (ja) | 2021-08-25 |
| WO2017174439A1 (en) | 2017-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU231080B1 (hu) | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására | |
| RU2729626C2 (ru) | Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли | |
| JP2019065015A (ja) | ベラプロストの製造方法 | |
| US20080312465A1 (en) | Intermediate compounds in the synthesis of dronabinol | |
| IL134241A (en) | Process for the preparation of latanoprost | |
| CN112645861A (zh) | 一种分离卡前列素15位异构体的方法 | |
| JP2001288152A (ja) | ４，５−ジアミノシキミ酸誘導体の調製方法 | |
| PL208188B1 (pl) | Sposób otrzymywania kalcypotriolu | |
| AU2018340858B2 (en) | Chiral auxiliaries and uses thereof | |
| US20060009515A1 (en) | Process and intermediates for preparing escitalopram | |
| JP2003335756A (ja) | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 | |
| WO2014094511A1 (zh) | 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 | |
| Imajo et al. | Absolute configuration of dimethyl tert-butylsuccinate and tert-butyl-. alpha.-naphthylacetic acid: degradation of the aromatic ring with ruthenium tetroxide | |
| Nishida et al. | Application of new chiral auxiliaries, trans-2-(N-arylsulfonyl-N-benzyl) cyclohexanols, in an asymmetric radical cyclization | |
| TW201945332A (zh) | 製備伊洛前列素之方法 | |
| TW201408633A (zh) | 製備他氟前列腺素（ｔａｆｌｕｐｒｏｓｔ）之方法及其之中間體 | |
| KR20140114909A (ko) | 입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 | |
| JP4910150B2 (ja) | β―フルオロ（フェニルスルホニル）メチル付加体の製造方法および光学活性βーフルオロメチルカルボニル誘導体の製造方法。 | |
| JP4503596B2 (ja) | シクロペンテンニトリル誘導体の製造方法 | |
| US4499292A (en) | 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same | |
| HU196778B (en) | Process for production of new acetilene furane derivatives | |
| TW202136228A (zh) | 用於製備手性前列腺素烯醇中間體之方法及於該方法中有用的中間體化合物 | |
| WO2018087767A1 (en) | Process for the preparation of hu-910 and crystalline structure thereof | |
| Whaley | The Intramolecular Diels-Alder Reaction of Allene Carboxylates, and, Cationic Approaches to the Quassinoid Skeleton | |
| JPH02275879A (ja) | エチル―１，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートおよび［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）エチル］―１．４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチルフェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HA9A | Change in inventorship | ||
| FH91 | Appointment of a representative |
Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |