HU231080B1 - Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására - Google Patents
Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU231080B1 HU231080B1 HU1600232A HUP1600232A HU231080B1 HU 231080 B1 HU231080 B1 HU 231080B1 HU 1600232 A HU1600232 A HU 1600232A HU P1600232 A HUP1600232 A HU P1600232A HU 231080 B1 HU231080 B1 HU 231080B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- beraprost
- acid
- process according
- ester
- formula
- Prior art date
Links
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 title claims description 62
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- -1 Beraprost ester Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- MXWRMAVYGKENFI-JTQLQIEISA-N (2R)-2-(2-acetylphenyl)-2-chloro-2-hydroxyacetic acid Chemical group C(C)(=O)C1=C([C@@](C(=O)O)(O)Cl)C=CC=C1 MXWRMAVYGKENFI-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- UTNSTTZHNMPBEE-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-chloro-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@](O)(Cl)C1=CC=CC=C1 UTNSTTZHNMPBEE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PNWFXPGGROADNS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromocyclopentene Chemical compound BrC1=C(Br)CCC1 PNWFXPGGROADNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010478 Prins reaction Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical group C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N (r)-2-methyl-cbs-oxazaborolidine Chemical compound C([C@@H]12)CCN1B(C)OC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VMKAFJQFKBASMU-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tribromophenol Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1Br BSWWXRFVMJHFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYRECHYECATMB-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-2-cyclohexylethanol Chemical compound C1CCCCC1C(CO)NCC1=CC=CC=C1 MXYRECHYECATMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTNSTTZHNMPBEE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(Cl)C1=CC=CC=C1 UTNSTTZHNMPBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 2-methylnicotinamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C(N)=O JRYYVMDEUJQWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYGDAGWXPBGNY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-benzofuran-5-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C2OC=CC2=C1 XBYGDAGWXPBGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAKSJBDWHPQCY-UHFFFAOYSA-N C(C)C(CCCCC)(N=C=N)CC Chemical compound C(C)C(CCCCC)(N=C=N)CC QNAKSJBDWHPQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001231 Caenorhabditis elegans aha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100223811 Caenorhabditis elegans dsc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010405 anode material Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical class O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására
Jelen szabadalmi bejelentésünkben igényelt találmányunk tárgya eljárás optikailag aktív (1 alfa 2/1) í képletíi Beraprost és sói előállítására
A kereskedelmi forgalomban lévő Beraprost nátriumot terápiásán perifériás artériás érbetegségek kezelésére (peripheral arterial disease) (Drugs, 2002, 62, 107-133) és 2007 óta pultnonális artériás hypertonia (PAH) kezelésére is alkalmazzák (J. Am. Coll. CardioL, 2004, 43, 56S-61S),
Kémiai szerkezete szerint a Beraprost Na racém vegyület, négy izomer keveréke.
314-d BPS**
314-1 BPS
315-d BPS
315-1 BPS *CHINOIN névhasználat, **Toray névhasználat (CAS is közli)
124647-8371 DSD'TK
SZTNH4 00222250
A 'foray cég racém Beraprost szintézisének kiindulási anyaga a cíklopentadién (2). A ciklopemadíént brómozták, majd a dibróm-ciklopentént (3) tribróm-fenollal reagáltalak. A kapott vegyüleiből képzett Grignard reagenst Cal katalizátor jelenlétében racém triciklussá (rac-5)* alakították, amelyből Prins reakcióval racém díhidroxi-szánnazékot (rae-6) állítottak elő. A két hidroxilesoportot acetálozással védtek (m?-7), a felső láncot íbrmíl-propionsavmetilészterreí(8) és hidrogénezéssel kiépítették, az acetál védőcsoportöt eltávolították, a két hidroxilesoportot szelektíven védték, majd a primer hidroxilesoportot felszabadították, és aldehiddé oxidálták (rac-9). Az alsó láncot racém fosztbnátot (10) alkalmazva HornerWadsworth- Etámon (BWE) reakcióval alakították ki, a kapott racém enon-számiazék (mell) keto-csoportját hidroxilcsoporttá .redukálták, az izomereket elválasztották (rác-.12), az észtercsoportokat elhidrolizálták, és a sav nátrium sóját izolálták (Tetrahedron, 1999, 55, 2449-24741. (t. ábra).
rác-9 rae-11
rae-12 rác-13 1 *a felrajzolt képletek relatív sztereokémiátjelölnek
1. ábra
További terápiás területeken való alkalmazáshoz szükségessé vált, hogy a leghatékonyabb forma, az aktív Beraprost (314-d BPS ~ lalfa 2/1) optikailag tiszta formában álljon rendelkezésre,
A Toray-cég által közölt eljárás szerint az optikailag aktív Beraprost Na (1 alfa2/l) előállítása úgy történt, hogy racém írt ciklusból (rac~5) képzett Grignard reagenst széndioxiddal reagáltatták és az így nyert racém savat kiráiis aminnal ((t>cisz-N-benzÍl-2~ (hidroximetil)cikloltexilamin) rezolválva nyerték az optikailag aktív savat (14) (7etraiW>w? im 10,4099-4105).
Az optikailag aktív 14 sav kettős kötésére Prins reakcióval kialakították a hidroxi- és hidroximetil csoportokat, a brómot katalitikus hidrogénezéssel eltávolították, a savfunkciói észteresítették (15), a szabad hidroxilcsoportokat THP csoportokkal védték, az észter csoportot alkohollá redukálták, majd aldehiddé oxidálták (1.6), a felső láncot Wittig reakcióval alakították ki, a savat metil-észterré alakították, majd a THP-csoportokat eltávolították (17), a ielső láncban lévő kettős kötést telítették, a hidroxi(-csoportokat szelektíven védték, a primer hidroxilcsoportoi felszabadították és aldehiddé oxidálták, így a rac-9 optikailag aktív fonnájához jutottak (9). Az aldehidet kiráiis fbszfonáttal (S-10) reagáltatták, amiből a már ismertetett kémiai lépésekkel az optikailag aktív Beraprost Na izomerhez jutottak. Mind a négy Beraprost Na izomert előállították, de a cikk nem tartalmazza sem a sók előállítását, sem a tulajdonságaik leírását (/feter(wyc/e.s, 2000,55,1085-1110). (2. ábra).
(S)-5 (R)-5
THP ::: tetrahidropiranil14 15 16
A királis foszfonát (S-10) előállításához a raeém 2-metil~4-hexinsavat (rac-18) királis amínnal (kinin, kinchonidin, l-benziiamino~2-hídroxietil-ciklohexán (cisz-amin)) rezolváiták (18) ('/e/mte/ron 2000. //, 2981-2989), (3. ábra).
S-10 rác-18
3. ábra
A WO 2012/174407 A1 szabadalmi bejelentés az optikailag aktív Beraprost előállítását ismerteti. Az eljárás kiindulási anyaga az optikailag aktív Corey-lakton (19), amit több lépésben a védeti dihidro-furán származékká (20) alakítottak. 20 és a 3«karbometoxi-2-piron (21.) lautanida katalizált (Eo(hfc)ó, Diels-Alder reakciója dekarboxilezés és aromatizálás- után a benzofurán gyűrűt tartalmazó intermediert (22) eredményezte. (4. ábra)
TBDMS ::: tert-bníil-dimetilszilil4, ábra
A felső lánc kialakításához 22 metil-észter csoportját két lépésben aldehiddé alakították, az aldehidből (23) dímetil-(l~diazo-2-oxoproptl)-í'oszíönáitaí (24) acetilén származékot nyertek (25), amit etií-díazoaeetáttal (26) reagáltattak, majd a katalitikus hidrogénezéssel a hármas kötést telítették (27). (5. ábra)
COOEÍ
?7
5. ábra védett diói primer hidroxdcsoportját felszabadították és aldehiddé oxidálták, 28 aldehidet S-10 foszfonáttal reagáltatták, 29 enon oxo-csoportját nátríirm-borohidrid céritün(lll)klorid reagenssel vagy szelektív redukcióval, (^.)-(+)- CBS katalizátor jelenlétében katecholboránnal vagy borán-dinietilszulfid reagenssel redukálták (30), a védócsoportot eltávolították a szekunder alkoholról, az észted metanolos nátrium-hídroxid oldattal nátrium sóvá alakították.
(6. ábra)
TBDMSO
1. HCI, MeOH --2. NaOH, MeOH-H2O
alfa 2/1
6. ábra
A nátrium só fizikai tulajdonságait nem közölték.
Az aktív Beraprost savból a kálium sót is előállították etil-acetátban, etanolos káliumhidroxíddal. A kálium sót vizes etanolból kristályosították át.
A WO 2013/040068 A1 szabadalmi bejelentés szerinti eljárás kiindulási anyaga 31 optikailag aktív ciklopentenon származék, amit 32 bróm-fénol származékkal alkileztek. 33 ári létért ciklizálták, az oxo-csoportot alkohollá redukálták (34). A szekunder hidroxilcsoportot acetilcsoporttal védték, majd a kettőskötést PdCh katalizálta oxidatív átrendeződésével 35 származékhoz jutottak. A kettős kötés ozonolízisével, majd azt követő trifénilfoszfínos reakcióval 9 aldehidet kapták. (7. ábra)
7. ábra
A 9 aldehidet az. optikailag aktív R-10 foszibnáttal reagáltatták, R-11 enon oxocsoporiját szelektív redukcióval (R)-CBS katalizátor jelenlétében borán-tetrahidroferán reagenssel redukálták, majd .az észteresoportokaí elhidrolizálták, í gy a Beraprost sav alfa 1/1 izomeréhez jutottak, ami nem az aktív izomer.
A szabadalomban igénypont van az összes Beraprost sav izomer előállítására a fenti kémiai lépésekkel, de a megfelelő fosztbnát enantíotnerek (S-10 és R-10) alkalmazásával.
A Beraprost Na sok előállítását nem írják le a bejelentésben.
WO2015./179427 szabadalmi bejelentés szerinti eljárás kiindulási anyaga 35 királis halogénszármazék, amit több lépésben 36 védett diollá alakítottak. 35 diói szabad hidroxilcsoportját aldehiddé oxidálták, az aldehidet S-10 királis foszfbnáttal reagáltatták.
Rí::: rnetil- vagy etil-
3. sztsfsoszeiektívreöükciá
RxH vagy alkoholok védésére alkalmas csoport
Beraprost sav alfa2/1 izomer
Beraprost K alfa2/l izomer
A sztereoszelektív redukciót R?H és Rj ~ íerc.-butil-dimetíl-szilil- esetben is elvégezték. 37 aktív észtert savvá hídról izálták. A savat (szilárd hab) a kristályos kálium sóvá alakították.
Találmányunk tárgya eljárás 1 képletü optikailag aktív Beraprost és sói előállítására.
azzal jellemezve, hogy valamely 11 általános képletü racém Beraprost észtert.
COOR
OH
II ahol R jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, hidrolizáljuk, a kapott III képletü racém Beraprost savat
ni kristályosítjuk, a kapott Illa és IHb képletű Beraprost sav enantiomereket
IHb észteresítjűk, a kapott IVa és I Vb Beraprost észter enantiomereket,
ahol R' jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport. királis reagenssel reagáltatjuk, ahol a kiralis reagens R-acetil-klór-mandulasav, a kapott Via és VIb díaeü-Beraprost észter diasztereomereket.
VIb ahol R' jelentése a fent megadott és Rj jelentése királis szénatomot tartalmazó savmaradék, elválasztjuk, a Via képiéül öemprost észtert elhidrolizáljuk, és a kapott I képletü optikailag aktív Öeraprost savat kristályos formában izoláljuk, kívánt esetben sójává alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyős foganatosítás! módja szerint a II képlett! vegyület hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószerben valamely szervetlen bázis vizes oldatával végezzük, oldószerként alkoholokat, metanolt, etanolt, izopropanolt, vagy vízzel elegyedő étereket, dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxáttt, vagy más vízzel nem elegyedő oldószert, például acetonitrilt, különösen tetrahidrofuránt, és szervetlen bázisként kálfomfoidroxidot, uátrium-hidroxldot alkalmazhatunk.
A kristályosítást polárls-apolárls oldószerelegyben, előnyösen etil-acetát: hexán elegye! alkalmazva végezzük és a kristályosítást többször megismételjük.
Királis reagensként királis savat vagy savszánnazékot, így almasav, aminosavak, borkösav, vagy a borkösav származékok, például dibenzoil-borkősav, kámforsav vagy kámforsav származékok, pl. kámtörszallónsav, mentiloxi-ecetsav, alfa-metoxi-fenilecetsav, aifa-metoxialía-trifltiormeíil-fendeceísav, 2-iéml~propionsav, mandulasav vagy mandulasav származékok, például klór-mandulasav, acetil-klór mandulasav optikailag tiszta enantiomerjét, előnyösen R-acetil-klór-mandulasavat alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös fbganatosítási módja szerint királis reagensként R-aeetil-klór-mandulasavat alkalmazunk.
A Via VIb általános képlete diasztereomereket a találmány szerint kromatográfiás eljárással választjuk szét, előnyösen atmoszférikus nyomású szilikagél kromatográfiai alkalmazunk.
A kromatografálást többkomponensű, lépcsős gradíensü eluenssel végezhetjük, Apolárís oldószer komponensként telített szénhidrogént (pentán, hexán, heptán, izooktán, cíklohexán, metil-ciklohexán), vagy aromás szénhidrogént (toluol), vagy halogénezett szénhidrogént (diklor-metán) alkalmazhatunk. Poláris komponensként alkohol ('metanol, etanol, izopropanol), észter (metil-acetát, etií-aeetál, izopropil-aeetát), éter (dietiléter, metil-tercíer* butil-éter) vagy keton típusú (aceton, metil-etil-keton, metíl-izobutil-keton) oldószer elegyeket alkalmazhatunk. Eluensként előnyösen diklór-metán: etíl-acetát elegyet alkalmazhatunk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítása szerint az I képletű optikailag aktív Beraprost savat kristályos formában izoláljuk. A kristályosítást aceton:víz és diklórmetán:dnzopropil-éter:hexán oldószerekkel végezzük. Az I képletű Beraprost savat kívánt esetben sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás egy előnyős foganatosítás! módját az alábbiakban részletezzük:
Az eljárás kiindulási anyaga a raeém Beraprost észter (rac-BP-észter, 11), amelyet 1ÍU-227158 B1 sz. szabadalmunk vagy W02003/011849 szabadalmi bejelentésünk szerint eljárva állíthatunk elő.
rac-Beraprost észter (Π)
A racént Beraprost észter 4 izomer kb. 1:1 arányú keveréke.
a Irt
Az alfa 2/1 ···· alfa 2/2, valamint az alia 1 /1 - aha 1/2 izomerek enantiomerek» míg az. alfa 2/1 - alfa 1/1, valamint az alfa 2/2 - alfa 1/2 izomerek diasztereomerek.
Eljárásunk alapja, hogy a diasztereomerek, amelyek eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, fizikai m<klszerekkel (pl, kristályosítás, kromatográfiai elválaszthatók. Az enantiomerek fizikai tulajdonságai azonban azonosak, az egyetlen különbség, hogy a lineárisan polarizált fény síkját ellentétes irányban forgatják.
Az enantiomerek elválasztása egyszerű fizikai módszerekkel nem lehetséges, elválasztásukhoz királis segédanyag szükséges.
Eljárásunkban elsőként a diasztereomer párokat választjuk el.
Ehhez a 4 izomert tartalmazó racém Beraprost észtert (H) a 4 izomert tartalmazó racém Beraprost savvá (III) hidrolizáljuk.
A Beraprost sav diasziereomereit ismételt kristályosításokkal elválasztjuk, A kristályosítást hexán: etíl-acetát oldószer elegyekkel végezzük.
Az ismételt kristályosítások után a racém Beraprost sav csak az alfa 2/1 Beraprost savat és annak alf a 2/2 enantiomerjét tartalmazza.
rac-Beraprost sav (α 2/1 és a 2/2 izomerek)
Mivel az enantionierek elválasztásához királis segédanyagra van szükség, az alfa 2/1 és alfa 2/2 enantiomer párt tartalmazó rac-Beraprost savat először metil-jodiddal észteresítjük, majd a rac-Beraprost észter (a 2/1 és a 2/2 izomerek) szabad hidroxilcsoportjait királis savval, Racetil-klór-mandulasavval (V) észteresítjük.
A királis savval észteresített diacil-Beraprost észter diasztereomerek már fizikai módszerekkel, esetünkben kromatográfiával elválaszthatók.
A kromatográfiás elválasztást diklór-metán: etil-acetát oldószer elegyekkel végezzük.
A kromatográfia föfrakciója az aktív Beraprost észter (IVa) R-acetil-kiómiandulasavval képzett diésztere (diacil-Beraprost észter (a 2/1)).
CCOC.H-,
Cl OAí. \___
Cjf V
Ac.O—ζ
Diacil-Beraprost észter (a 2/1)
Az észtercsoportok hidrolízise az aktív Beraprost savat (Beraprost sav (a 2/1), I) eredményezte.
A kristályos aktív Beraprost sav izomer szennyezőinek mennyisége ismételt kristályosításokkal csökkenthető a minőségi követelményben meghatározott limiteknek megfelelő értékre.
A kristályosítást aceton-víz valamint diklúr-metán: diizopropii-éter: hexán elegyekkel végezzük.
Az aktív kristályos Beraprost savat kívánt esetben sóvá alakítjuk.
Az eljárást a 8. ábrán mutatjuk be.
rác- Beraprost észter rae-Beraprost sav
rác- Beraprost sav u 2/1 és a 2/2 izomerek rae-Beraprost észter a 2/1 és a 2/2 izomerek
tNaOH/MeOH
x. sav
Diáéi l-Beraprost észter (a 2/1)
Beraprost-sav (a 2/1)
8. ábra
Találmányunkat az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy oltalmi igényünket a példákban leírt megoldásokra korlátoznánk.
Példák
Aktív Beraprost Na (1 «2/1) előállítása racém Beraprost észterből (rae-BP-észter)
a.) rac-Beraprost sav (lR*,2R*,3aS*,8bS'*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-l-[('E3S*,4RS)-3-hidroxi-4-m.eül-loktén~6-ínil]-lH-ciklopenta[bjbenzofurán-5-butánsav
rac-BP-észter
Ms: 412,52 rac-BP-sav
Ms: 398,49
400,0 g rac-BP-észtert oldunk 1,5 L tetrahidrofuránban, hozzáadunk szobahőmérsékleten, inert atmoszférában, kevertetés közben 6 L 0,5M-os nátrium-hídroxid oldatot. A hidrolízis lejátszódása után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, metíl-terc-butil-éterrel mossuk. A vizes, oldatot IM-os nátriwn-hidrogén-szulfát oldattal pH <3 értékre savanyítjuk. A savas vizes oldatot metil-terc-butil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített sóoldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A bepárolt sűrítményt etilacetátban oldjuk és hexánnal kristályosítjuk.
Termelés: 290,0 g (75%).
b.) rac-Beraprost sav (q 2/1 és q 2/2 izoinerek)(rae-BP~sav (α 2/1 és q 2/2 izomerek)) (IR*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-teirahidro-2-hidroxi-1-[('E,3S*,4S*)-34űdroxi-4-metiI-loktén-6-iml]-lH-eiklopenta[b']benzofurán-5-butánsav
COOH
OH
rac-BP-sav
Ms: 398,49 rac-BP-sav (a2/l és 2/2 izomerek) Ms: 398,49
290 g rac-BP-savat oldunk 2,9 L etil-acetátban 50 °C-on, majd szobahőmérsékletre hütjük, kevertetés közben hozzáadunk 2,9 L hexánt. Sok kristály kiválása után további 1,45 L hexánt adunk a szuszpenzióhoz, majd 0-10 °C-ra hűtjük, és ezen a hőfokon kevertetjük 1.5 percet. A kristályokat szűrjük, mossuk.
A nuccsnedves kristályokat ismételten kristályosítjuk.
A kristályosítást mindaddig ismételjük, amíg a rác-Beraprost sav (al/1 és a 1/2 izomerek) mennyisége a HPLC vizsgálat szerint <0,5 % nem lesz.
A kívánt minőségi követelmény eléréséhez 10 kristályosítás szükséges.
Termelés: 82,0 g (28,3%).
c·) rac-Beraprost észter (q 2/1 és q 2/2 izomerek) (rac-BP-észter (q 2/1 és q 2/2 izomerek))
ClR*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-hidroxi-l-[(E,3S*,4S*)-3-hidroxi-4-metiI-1oktén-6-iníl]-1H-ciklopenta[bjbenzoíurán-5-butánsav-metilészter
DMF
Mei. K:CCh
rac-BP-sav («2/1 és q2/2 izomerek) Ms: 398,49 rac-BP-észter («2/1 és d2/2 izomerek) Ms: 412,52 g rac-BP-sav (2/1 és 2/2 izmnerek)-et oldunk 410 mt dimetil-fomiamidban, hozzáadunk 49.8 g kálium-karbonátot és 25,6 nd.. metíl-jodidot 40 °C-on kevertetjük a reákcíóelegyet a kívánt konverzió eléréséig. Amikor a reakció teljessé vált, savas vízre öntjük, a terméket toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist IM-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattak vízzel, májd telített sóoldattal mossuk, nátrium- szulfáton szárítjuk, bepároljuk. Termelés: 84,0 g (99,0%).
d.) Dtacil-Be.rap.rost észter(« 2/1 izomer) (Diaeil-HP-észter (g 2/1)) (lR,2R,3a$,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahidro-2-[2R-acetoxi-2-(2-kloro-fe.nil)-acetoxi]-l-|(E,3S,4S)3-[2R-aceto.xi-2~(2-kloro-fenil)-aeetoxij-4-metil-l-aktén-6-iiiil]-lH-ciklopenta[b]benzofurán5 -bután sav -mell) észter
rae-BP-észter («2/1 és «2/2 izomerek) Diacil-BP-észter (a2/l) Diáéi l-BIMszíer («2/2)
Ms: 412,52 Ms: 833,75 Ms: 833,75
84,0 g rae-BP-észter («2/1 és «2/2. izomerekbe! inert atmoszférában oldunk 1,68 L diklórmetánban (DKM), hozzáadunk. 9,95 g dimetíl-amino-pirídint (DMAP) és 107,1 g R-acetilidór-mandulasavat és oldódásig kevertetjük. A teljes oldódás után (-)~l(BC~ra hütjük a reakcioelegyei, és hozzáadunk 100,8 g diciklohexii-karimáitinidet (DCC). A reakeióelegyet a külső hűtés megszüntetésével kevertetjük a kívánt konverzió eléréséig. A reakció lejátszódása után IM-os sósavoldattal a dieiklohexil-karbodiimid feleslegét megbontjuk, a kivált csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázist IM-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, náírium-szulfóton szárítjuk, bepároljuk. A bepárolt sűrítményt szílikagél oszlopon, diklór-metám etil acetát—20:1 és diklór-meián: etil~aeetát::::5:l eluens elegyekkel kromatogrataljuk. A diacil-BPészter (a 2/1) izomer a diacíl-BP-észter (a 2/2) izomer után eluálódík.
A díacil-BP-észter (a 2/1) izomert tartalmazó föírakciót bepároljuk.
Termelés: 83,()g (48,9%).
R-Acetil-klór-mandulasav elöál lítása
2R-Acetoxí-2-(2-klór-fenil)-ecetsav
OH
R-Klór-mandulasav
R-Acetil-klór-mandulasav
Ms: 186,59
Ms: 228,63
100 g R-klór-mandulasavat kevertetés közben oldunk szobahőmérsékleten 95 mL ecetsavanhidridben. A teljes oldódás után a reakcióelegyet vákuumban beszűkítjük, majd toluolt adunk a sűrítményhez, majd a toluolt lepároljuk vákuumban.
A bepárolt sűrítményt diizopropil-éter és hexán elegyében oldjuk szobahőmérsékleten. Az oldatot a kristályosodás megindulásáig kevertetjük, majd további hexánt adagolunk. .A szuszpenziót 0°C-ra hütjük a kristályosodás teljessé tételére.
Termelés: 112,0 g (91,4%).
e.) Beraprost sav (q 2/1 izomer) (BP-sav (a 2/1) (lR,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-tetrahidro~2-hidroxi-l-[(E,3S,4S)-3-hidroxi-4-metil-l-oktén-6inilj-1 H-ci klopenta[b]benzofurán-5-butánsav
Diacíl-BP-észter (α2/1) Ms: 833,75
BP-sav ( 0.2/1)
Ms: 398,49
83,0 g diacrl-BP-észter (a2/l)-t oldunk 1 L metanolban. Hozzáadunk 0,84 L IM-os nátriumhidroxid oldatot, és a hidrolízis lejátszódásáig kevertetjük. A reakció lejátszódása után a metanolt vákuumban lepároljak. A beszűkített oldatot IM-os nátrium-hidrogén-szulíát oldattal savanyítjuk, eiil-aeetáítal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített nátríumkíoríd oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.
A bepárolt sűrítményt 256 mL acetonban oldjuk, és 2,57 L víz hozzáadásával kristályosítjuk szobahőmérsékleten. A kristályokat szűrjük, és a nuccsncdvcs termékei 35-40 ®C-on ismételten oldjuk 143 mL acetonban, és szobahőmérsékletre hűtve 1,43 L vízzel kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, szárítjuk.
A száraz kristályokat 70 mL diklór-metán és 525 mL diizopropil-éter elegyében szuszpendáljuk 40 °C-on, 10 percet kevertetjük, majd lassan 25 °C-ra hűljük. Az oldatlan kristályokat szűrjük.
A szűrlethez csepegtetünk szobahőmérsékleten kb. 1 L hexánt, majd a kristályosodás teljessé tételére a kristályos szuszpenziót 0°C-ra hütjük. A kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. Termelés: 30,0 g, (75.6%). olvadáspont: 61~64°C
A kristályos optikailag aktív Beraprost sav 9. ábrán bemutatott röutgendiíirakciós spektrumának jellemző csúcsai:
:;2Theta | relatív intenzitás (%} |
6,1532 | 100,00 |
7,1324 | 51,49 |
12.2637 | 94,90 |
16.0125 | 82,22 |
19,1605 | 61.64 |
19,3288 | 82.45 |
19,4872 | 53,29 |
Röntgenéi llrakdós spektrum felvételének mérési körülményei:
indulási helyzet [T2Thetaj: 2,0084
Végső helyzet [°2Theta’j: 39,9864
Mérési hőmérséklet pCJ: 25,00
Anőd anyaga: Cu
K-Alphal [ÍJ: 1,54060
K~Alpha2 [ÍJ: 1,54443
A fenti termék DSC görbéjét a 9. ábrán mutatjuk be.
DSC mérési körülmények:
Berendezés:
METTLERTOLEDO DSC 1 STAR System
Star basic V9.30
Módszer:
Kezdeti hőmérséklet: 150°C
Végső hőmérséklet; 250°C f űtési sebesség: 10°Cánin, 5°C/min, 2°C/mÍn
Súly: 2-6 mg
Lukaesos alumínium tégely (40 pl)
Claims (10)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás I képletü optikailag aktív Beraprost és sóiCOOMI előállítására, azzal jellemezve, hogya.) valamely II általános képletü racém Beraprost észtert.OH ahol R jelentése 1-4 szénatontos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, hidrolizálunk, a kapott III képletü racém Beraprost savatCOOHOHIII kristályosítjuk, a kapott Illa és Illb képletü Beraprost sav enantiomereketIllbSZTNH-; észteresítjük, a kapott IVa és 1 Vb Beraprost észter enantiomereket.ahol R' jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, királis reagenssel reagáltatjuk, ahol a királis reagens R-acetil-klór-mandulasav, a kapott Via és VIb diaeil-Beraprost észter diasztereomereket,Via VIb ahol R' jelentése a fent megadott és R? jelentése királis szénatomot tartalmazó savmaradék, elválasztjuk, a Via képletű Beraprost észtert elhidrolizáljuk, és a kapott I képletű optikailag aktív Beraprost savat kristályosítjuk és kívánt esetben sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II képletű vegyület hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószerben, valamely szervetlen bázis vizes oldatával végezzük, ahol a vízzel elegyedő szerves oldószer tetrahidrofurán.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen bázisként nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kristályosítást etil-acetát: hexán elegyet alkalmazva végezzük.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást többször megismételjük.
- 6, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Via és VIb általános képletű diasztereomereket kromatográfiás eljárással választjuk szét.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy atmoszférikus nyomású szilikagél kromatográfiát alkalmazunk.
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kromatografálást többkomponensű, lépcsős gradíenső- eluenssel végezzük.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy eluensként apoláris és poláris komponenst tartalmazó elegyet, előnyösen diklór-metán: etil-acetát elegye! alkalmazunk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az I képletű optikailag aktív Beraprost savat acetomviz és diklór-metán:diizopropil-éter:hexán oldószerekkel kristályosítjuk.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1600232A HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2016-04-05 | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
ES17714464T ES2925739T3 (es) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Proceso para la preparación de Beraprost ópticamente activo |
US16/091,019 US10421737B2 (en) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Process for the preparation of optically active Beraprost |
TW106110689A TWI698431B (zh) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 製備具光學活性之貝前列素(Beraprost)之方法 |
HUE17714464A HUE059493T2 (hu) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Eljárás optikailag aktív Beraprost elõállítására |
JP2018552171A JP6925366B2 (ja) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 光学活性なベラプロストの製造方法 |
PCT/EP2017/057582 WO2017174439A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Process for the preparation of optically active beraprost |
EP17714464.9A EP3440065B1 (en) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Process for the preparation of optically active beraprost |
KR1020187031751A KR102373051B1 (ko) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 광학 활성 베라프로스트의 제조 방법 |
CN201780034423.7A CN109219601B (zh) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | 制备光学活性贝前列素的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU1600232A HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2016-04-05 | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP1600232A2 HUP1600232A2 (en) | 2017-10-30 |
HU231080B1 true HU231080B1 (hu) | 2020-07-28 |
Family
ID=89992131
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU1600232A HU231080B1 (hu) | 2016-04-05 | 2016-04-05 | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására |
HUE17714464A HUE059493T2 (hu) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Eljárás optikailag aktív Beraprost elõállítására |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HUE17714464A HUE059493T2 (hu) | 2016-04-05 | 2017-03-30 | Eljárás optikailag aktív Beraprost elõállítására |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10421737B2 (hu) |
EP (1) | EP3440065B1 (hu) |
JP (1) | JP6925366B2 (hu) |
KR (1) | KR102373051B1 (hu) |
CN (1) | CN109219601B (hu) |
ES (1) | ES2925739T3 (hu) |
HU (2) | HU231080B1 (hu) |
TW (1) | TWI698431B (hu) |
WO (1) | WO2017174439A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020086367A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of esuberaprost prodrugs |
US10577341B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d monohydrate crystals and methods for preparation thereof |
US10577340B1 (en) * | 2018-11-26 | 2020-03-03 | Chirogate International Inc. | Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof |
CN111087284A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-05-01 | 安庆润科生物医药科技有限公司 | 一种贝前列环素中间体的制备方法 |
CN113493430B (zh) * | 2020-03-19 | 2024-09-10 | 江西科睿药业有限公司 | 一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法 |
US11884640B2 (en) | 2021-06-02 | 2024-01-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of benzoprostacyclin analogues and benzoprostacyclin analogues prepared therefrom |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU227158B1 (en) | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective reduction |
HU227157B1 (en) * | 2001-07-30 | 2010-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Production of beraprost ester by selective oxidation |
EP2269611B1 (en) * | 2006-11-16 | 2016-03-23 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
ES2717226T3 (es) * | 2011-06-16 | 2019-06-19 | Lung Biotechnology Inc | Método de producción de beraprost |
US9388154B2 (en) * | 2011-09-12 | 2016-07-12 | Lund Biotechnology PBC | Process for preparing synthetic prostacyclins |
WO2014151085A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Gemmus Pharma Inc. | Beraprost isomer as agent for the treatment of viral infection |
CN105228451B (zh) | 2013-03-25 | 2018-03-30 | 联合治疗公司 | 制备具有硫醇连接子和聚乙二醇化形式的前列环素化合物的方法 |
US10005753B2 (en) | 2014-05-20 | 2018-06-26 | Lung Biotechnology Pbc | Methods for producing beraprost and its derivatives |
-
2016
- 2016-04-05 HU HU1600232A patent/HU231080B1/hu unknown
-
2017
- 2017-03-30 KR KR1020187031751A patent/KR102373051B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-30 EP EP17714464.9A patent/EP3440065B1/en active Active
- 2017-03-30 TW TW106110689A patent/TWI698431B/zh active
- 2017-03-30 WO PCT/EP2017/057582 patent/WO2017174439A1/en active Application Filing
- 2017-03-30 CN CN201780034423.7A patent/CN109219601B/zh active Active
- 2017-03-30 HU HUE17714464A patent/HUE059493T2/hu unknown
- 2017-03-30 ES ES17714464T patent/ES2925739T3/es active Active
- 2017-03-30 US US16/091,019 patent/US10421737B2/en active Active
- 2017-03-30 JP JP2018552171A patent/JP6925366B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI698431B (zh) | 2020-07-11 |
CN109219601A (zh) | 2019-01-15 |
ES2925739T3 (es) | 2022-10-19 |
CN109219601B (zh) | 2022-08-09 |
HUP1600232A2 (en) | 2017-10-30 |
TW201808927A (zh) | 2018-03-16 |
EP3440065A1 (en) | 2019-02-13 |
US10421737B2 (en) | 2019-09-24 |
HUE059493T2 (hu) | 2022-11-28 |
JP2019513729A (ja) | 2019-05-30 |
JP6925366B2 (ja) | 2021-08-25 |
WO2017174439A1 (en) | 2017-10-12 |
EP3440065B1 (en) | 2022-06-08 |
KR102373051B1 (ko) | 2022-03-11 |
US20190062295A1 (en) | 2019-02-28 |
KR20180131596A (ko) | 2018-12-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU231080B1 (hu) | Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására | |
RU2729626C2 (ru) | Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли | |
JP2019065015A (ja) | ベラプロストの製造方法 | |
US20080312465A1 (en) | Intermediate compounds in the synthesis of dronabinol | |
IL134241A (en) | Process for the preparation of latanoprost | |
CN112645861A (zh) | 一种分离卡前列素15位异构体的方法 | |
JP2001288152A (ja) | 4,5−ジアミノシキミ酸誘導体の調製方法 | |
PL208188B1 (pl) | Sposób otrzymywania kalcypotriolu | |
AU2018340858B2 (en) | Chiral auxiliaries and uses thereof | |
US20060009515A1 (en) | Process and intermediates for preparing escitalopram | |
JP2003335756A (ja) | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 | |
Imajo et al. | Absolute configuration of dimethyl tert-butylsuccinate and tert-butyl-. alpha.-naphthylacetic acid: degradation of the aromatic ring with ruthenium tetroxide | |
Nishida et al. | Application of new chiral auxiliaries, trans-2-(N-arylsulfonyl-N-benzyl) cyclohexanols, in an asymmetric radical cyclization | |
TW201945332A (zh) | 製備伊洛前列素之方法 | |
TW201408633A (zh) | 製備他氟前列腺素(tafluprost)之方法及其之中間體 | |
KR20140114909A (ko) | 입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 | |
JP4910150B2 (ja) | β―フルオロ(フェニルスルホニル)メチル付加体の製造方法および光学活性βーフルオロメチルカルボニル誘導体の製造方法。 | |
JP4503596B2 (ja) | シクロペンテンニトリル誘導体の製造方法 | |
US4499292A (en) | 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same | |
HU196778B (en) | Process for production of new acetilene furane derivatives | |
JPS5822031B2 (ja) | β−ケトスルホキシド類及びその製造法 | |
WO2018087767A1 (en) | Process for the preparation of hu-910 and crystalline structure thereof | |
Whaley | The Intramolecular Diels-Alder Reaction of Allene Carboxylates, and, Cationic Approaches to the Quassinoid Skeleton | |
Sjoe et al. | Anticholinergic Agents 3. Synthesis and Configurational Assignment of the Four Stereoisomers of 1-Cyclohexyl-1, 2-epoxy-1-phenyl-3-piperidylpropane | |
JPH02275879A (ja) | エチル―1,4―ジヒドロ―5―イソプロポキシ―2―メチル―4―(2―トリフルオロメチルフェニル)―1,6―ナフチリジン―3―カルボキシレートおよび[2―(n―メチル―n―フェニルメチルアミノ)エチル]―1.4―ジヒドロ―5―イソプロポキシ―2―メチル―4―(2―トリフルオロメチルフェニル)―1,6―ナフチリジン―3―カルボキシレートの光学異性体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HA9A | Change in inventorship | ||
FH91 | Appointment of a representative |
Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |