KR20180131596A - 광학 활성 베라프로스트의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 베라프로스트의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20180131596A
KR20180131596A KR1020187031751A KR20187031751A KR20180131596A KR 20180131596 A KR20180131596 A KR 20180131596A KR 1020187031751 A KR1020187031751 A KR 1020187031751A KR 20187031751 A KR20187031751 A KR 20187031751A KR 20180131596 A KR20180131596 A KR 20180131596A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
formula
rti
veraprost
optically active
Prior art date
Application number
KR1020187031751A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102373051B1 (ko
Inventor
이렌 호르토바지
이슈트반 라슬로피
주전너 커르도시
요제프 몰너르
라슬로 터커치
터머시 번
Original Assignee
키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티.
키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티., 키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티. filed Critical 키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 제트알티.
Publication of KR20180131596A publication Critical patent/KR20180131596A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102373051B1 publication Critical patent/KR102373051B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 라세미 베라프로스트 알킬 에스테르로부터 출발하여 가수분해, 거울상 이성질체 에스테르화, 디아실 -베라프로스트 에스테르 부분입체 이성질체들의 제조 및 이들의 분리 및 가수분해를 통하여 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

광학 활성 베라프로스트의 제조 방법
본 특허 출원의 발명의 주제는 하기 화학식 I의 광학 활성(1 알파 2/1) 베라프로스트(Beraprost) 및 그 염의 제조 방법이다:
[화학식 l]
Figure pct00001
구매가능한 베라프로스트 소듐은 말초 동맥 질환의 치료에 사용되며(문헌[Drugs, 2002, 62, 107-133]), 2007년부터 이것은 또한 폐동맥 긴장 항진(PAH)의 치료에 사용된다(문헌[J. Am. Coll . Cardiol., 2004, 43, 56S-61S]).
베라프로스트 Na는 그의 화학 구조를 고려하면 4가지 이성질체의 혼합물인 라세미 화합물이다.
Figure pct00002
*CHINOIN 명칭, **Toray 명칭(CAS에서도 공개됨)
Toray사의 베라프로스트 합성의 출발 재료는 시클로펜타디엔 (2)이다. 시클로펜타디엔을 브롬화시키고, 디브로모시클로펜텐 (3)을 트리브로모페놀과 반응시켰다. 수득된 화합물로부터 형성된 그리냐르(Grignard) 시약을 CuI 촉매의 존재 하에 라세미 삼환 (rac-5)*으로 전환시키고, 이로부터 프린스(Prins) 반응에 의해 라세미 디히드록시 유도체 (rac-6)를 제조하였다. 상기 2개의 히드록시 기를 아세탈 (rac-7)을 통하여 보호하였으며, 상부 사슬을 포르밀프로피온산 메틸 에스테르 (8) 및 수소화를 통하여 만들고, 아세탈 보호기를 절단하고, 2개의 히드록실 기를 선택적으로 보호하고, 일차 히드록실 기를 유리시키고, 알데히드 (rac-9)로 산화시켰다. 하부 사슬을 라세미 포스포네이트 (10)를 사용하여 호르너-워즈워스-에몬(Horner-Wadsworth-Emmon; HWE) 반응에 의해 만들고, 생성된 라세미 에논 유도체 (rac-11)의 케토 기를 히드록실 기로 환원시키고, 이성질체들을 분리하고 (rac-12), 에스테르 기를 가수분해시키고, 산의 소듐 염을 단리하였다(문헌[Tetrahedron, 1999, 55, 2449-2474]). (반응식 1).
[반응식 1]
Figure pct00003
Figure pct00004
*구조는 상대적인 입체화학적 특성을 보여줌
추가의 치료 분야에서의 적용을 위하여, 가장 효과적인 형태인 활성 베라프로스트 (314-d BPS = 1알파 2/1)는 광학 순수 형태로 입수가능한 것이 필요해졌다.
Toray사에 의해 공개된 방법에 따르면, 광학 활성 베라프로스트 Na (1 알파2/1)는 라세미 삼환 (rac-5)으로부터 수득된 그리냐르 시약을 이산화탄소와 반응시키고 수득된 조 라세미 산을 키랄 아민 ((+)-시스-N-벤질-2-(히드록시메틸)시클로헥실아민)을 이용하여 분할하여 광학 활성 산 (14)을 수득함으로써 제조하였다(문헌[Tetrahedron Asymmetry, 1999, 10, 4099-4105]).
광학 활성 산 (14)의 이중 결합 상에 히드록시 기 및 히드록시메틸 기를 프린스 반응에 의해 형성시키고, 브로모 기를 촉매적 수소화에 의해 제거하고, 산 작용체를 에스테르화하고 (15), 유리 히드록시 기를 THP 기로 보호하고, 에스테르 기를 알코올로 환원시키고 그 후 알데히드 (16)로 산화시키고, 상부 사슬을 위티그(Wittig) 반응에 의해 만들고, 산을 메틸 에스테르로 변환시키고, 그 후 THP 기를 제거하고 (17), 상부 사슬에서의 이중 결합을 포화시키고, 히드록시 기를 선택적으로 보호하고, 일차 히드록시 기를 유리시키고 그 후 알데히드로 산화시켜 rac-9의 광학 활성 형태 (9)를 수득하였다. 알데히드를 키랄 포스포네이트 (S-10)와 반응시키고, 이를 이미 설명한 화학적 단계를 통하여 광학 활성 베라프로스트 Na 이성질체로 전환시켰다. 모든 4가지 베라프로스트 Na 이성질체들이 제조되었지만, 상기 간행물에는 염의 제조도 개시되어 있지 않고 염의 특성도 개시되어 있지 않다(문헌[Heterocycles, 2000, 53, 1085-1110]). (반응식 2).
[반응식 2]
Figure pct00005
키랄 포스포네이트 (S-10)의 제조를 위하여 라세미 2-메틸-4-헥신산 (rac-18)을 키랄 아민 (퀴닌, 신코니딘, 1-벤질아미노-2-히드록시에틸-시클로헥산 (시스-아민)) (18)을 이용하여 분할하였다(문헌[Tetrahedron Asymmetry, 2000, 11, 2981-2989]). (반응식 3).
[반응식 3]
Figure pct00006
국제 공개 제2012/174407 A1호에는 광학 활성 베라프로스트의 제조가 개시되어 있다. 상기 합성의 출발 재료는 광학 활성 코레이(Corey)-락톤 (19)이며, 이는 몇 단계로 보호 디히드로푸란 유도체 (20)로 변환되었다. 탈카르복실화 및 방향족화 후 3-카르보메톡시-2-피론 (21)을 이용한 보호 디히드로푸란 유도체 (20)의 란타니드-촉매된 (Eu(hfc)3) 딜스-알더(Diels-Alder) 반응에 의해 벤조푸란 고리를 포함하는 중간체 (22)를 생성하였다. (반응식 4).
[반응식 4]
Figure pct00007
상부 사슬을 만들기 위하여, 상기 중간체 22의 메틸 에스테르 기를 두 단계로 알데히드로 변환시키고, 디메틸-(1-디아조-2-옥소프로필)-포스포네이트 (24)를 이용하여 알데히드 (23)로부터 아세틸렌 유도체 (25)를 얻고, 이를 에틸-디아조아세테이트 (26)와 반응시키고, 마지막으로 삼중 결합을 촉매적 수소화에 의해 포화시켰다 (27). (반응식 5).
[반응식 5]
Figure pct00008
보호 디올 27의 일차 히드록실 기를 유리시키고 알데히드로 산화시켰으며, 알데히드 28을 S-10 포스포네이트와 반응시키고, 에논 29의 옥소 기를 소듐 보로히드라이드 세륨(III)클로라이드 시약을 이용하여, 또는 카테콜보란 또는 보란-디메틸술피드 시약을 이용한 (R)-(+)-CBS 촉매의 존재 하에서의 선택적 환원을 이용하여 환원시켜 (30)을 수득하고, 이차 알코올로부터 보호기를 제거하고, 에스테르를 메탄올 중 수산화나트륨 용액을 이용하여 소듐 염으로 변환시켰다 (반응식 6).
[반응식 6]
Figure pct00009
상기 소듐 염의 물리적 특성은 개시되지 않았다.
에탄올 중 수산화칼륨을 이용하여 에틸 아세테이트에서, 활성 베라프로스트 산으로부터 포타슘 염이 또한 제조되었다. 상기 포타슘 염은 수성 에탄올로부터 재결정화되었다.
국제 공개 제2013/040068 A1호에 개시된 방법의 출발 재료는 광학 활성 시클로펜테논 유도체 31이며, 이것을 브로모페놀 유도체 32를 이용하여 알킬화하였다. 아릴 에테르 33를 환화시키고, 옥소 기를 환원시켜 알코올 (34)을 수득하였다. 이차 히드록실 기를 아세틸 기로 보호하였으며, 이중 결합의 PdCl2-촉매된 산화 변환에 의해 유도체 35를 생성하였다. 이중 결합의 오존 분해, 이어서 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 알데히드 9를 수득하였다 (반응식 7).
[반응식 7]
Figure pct00010
알데히드 9를 광학 활성 R-10 포스포네이트와 반응시키고, 에논 R-11의 옥소 기를 (R)-CBS 촉매의 존재 하에 보란 - 테트라히드로푸란 시약을 이용하여 선택적으로 환원시키고, 그 후 에스테르 기를 가수분해시켜 베라프로스트 산의 알파 1/1 이성질체를 수득하였는데, 이는 활성 이성질체가 아니다.
상기 특허는 각각의 포스포네이트 거울상 이성질체 (S-10 및 R-10)를 이용하여 상기 화학 단계를 통하여 각각의 베라프로스트 산 이성질체들을 제조하는 것을 청구하고 있다.
베라프로스트 Na 염의 제조는 그 명세서에 기술되어 있지 않다.
국제 공개 제2015/179427호에 따른 방법의 출발 재료는 키랄 할로겐 유도체 35인데, 이것은 몇 단계로 보호 디올 36으로 변환되었다. 디올 36의 유리 히드록실 기를 산화시켜 알데히드를 수득하고, 그 후 알데히드를 키랄 포스포네이트 S-10과 반응시켰다.
Figure pct00011
Figure pct00012
R2 = H이고 R2 = tert.-부틸-디메틸실릴인 경우 입체선택적 환원을 또한 수행하였다. 활성 에스테르 37은 산으로 가수분해되었다. 상기 산(중실 폼)을 결정성 포타슘 염으로 변환시켰다.
본 발명의 주제는 하기 화학식 I:
[화학식 l]
Figure pct00013
의 광학 활성 베라프로스트 및 그의 염의 제조 방법이며, 이는
하기 화학식 II:
[화학식 II]
Figure pct00014
(여기서, R은 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타냄)의 라세미 베라프로스트 에스테르를 가수분해시키고, 생성된 하기 화학식 III:
[화학식 III]
Figure pct00015
의 라세미 베라프로스트 산을 결정화하고, 수득된 하기 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb:
[화학식 IIIa]
Figure pct00016
[화학식 IIIb]
Figure pct00017
의 베라프로스트 산 거울상 이성질체들을 에스테르화하고, 수득된 하기 화학식 IVa 및 화학식 IVb:
[화학식 IVa]
Figure pct00018
[화학식 IVb]
Figure pct00019
(여기서, R'는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타냄)의 베라프로스트 에스테르 거울상 이성질체들을 키랄 산 또는 산 유도체와 반응시키고, 수득된 하기 화학식 VIa 및 화학식 VIb:
[화학식 VIa]
Figure pct00020
[화학식 VIb]
Figure pct00021
(여기서, R'는 상기와 동일한 의미를 가지며, R2는 키랄 탄소 원자를 포함하는 산 잔기를 의미함)의 디아실-베라프로스트 에스테르 부분입체 이성질체들을 분리하고, 화학식 VIa의 베라프로스트 에스테르를 가수분해시키고, 수득된 화학식 I의 광학 활성 베라프로스트 산을 결정 형태로 단리하고, 요망될 경우 그의 염으로 변환시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면, 화학식 II의 화합물의 가수분해는 무기 염기의 수성 용액을 포함하는 수혼화성 유기 용매에서 실시되며, 용매로서 알코올, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 수혼화성 에테르, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 기타 수혼화성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 무기 염기로서 수산화칼륨, 수산화나트륨이 적용될 수 있다.
결정화는 극성-비극성 용매 혼합물에서, 바람직하게는 에틸 아세테이트: 헥산 혼합물에서 실시되며, 결정화가 수 회 반복된다.
키랄 시약으로서, 말산, 아미노산, 타르타르산, 또는 타르타르산 유도체, 예를 들어 디벤조일 타르타르산, 캄포르산 또는 캄포르산 유도체, 예를 들어 캄포르술폰산, 멘틸옥시아세트산, 알파-메톡시페닐아세트산, 알파-메톡시-알파-트리플루오로메틸페닐아세트산, 2-페닐프로피온산, 만델산 또는 만델산 유도체, 예를 들어 클로로만델산, 아세틸-클로로만델산, 바람직하게는 R-아세틸-클로로만델산으로서의 키랄 산 또는 산 유도체의 광학 순수 거울상 이성질체가 적용될 수 있다.
화학식 VIa, 화학식 VIb의 부분입체 이성질체들은 본 발명에 따라 크로마토그래피법에 의해, 바람직하게는 대기압 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리된다.
크로마토그래피는 용출제로서 다성분 구배 혼합물을 적용하여 실시될 수 있다. 비극성 용매 성분으로서 포화 탄화수소(펜탄, 헥산, 헵탄, 이소옥탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산) 또는 방향족 탄화수소(톨루엔) 또는 할로겐화 탄화수소(디클로로메탄)가 적용될 수 있다. 극성 성분으로서 알코올(메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에스테르(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트), 에테르(디에틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르) 또는 케톤계(아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤) 용매 혼합물이 적용될 수 있다. 용출제로서 바람직하게는 디클로로메탄: 에틸 아세테이트 혼합물이 적용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 따르면 화학식 I의 광학 활성 베라프로스트 산은 결정 형태로 단리된다. 결정화는 아세톤:물 및 디클로로메탄:디이소프로필 에테르:헥산 용매를 이용하여 실시된다. 화학식 I의 베라프로스트 산은 요망될 경우 그의 염으로 변환된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태는 하기에 상술된다:
본 방법의 출발 재료는 라세미 베라프로스트 에스테르 (rac-BP-에스테르, II)이며, 이는 본 발명자의 헝가리 특허 제227158 B1호 또는 국제 공개 제2003/011849호에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00022
라세미 베라프로스트 에스테르는 4가지 이성질체의 대략 1:1의 비의 혼합물이다.
Figure pct00023
이성질체 알파 2/1 - 알파 2/2, 및 알파 1/1 - 알파 1/2는 거울상 이성질체이며, 반면에 이성질체 알파 2/1 - 알파 1/1, 및 알파 2/2 - 알파 1/2은 부분입체 이성질체이다.
본 방법의 기반은 상이한 물리적 특성들을 갖는 부분입체 이성질체들을 물리적 방법(예를 들어 결정화, 크로마토그래피)에 의해 분리할 수 있다는 것이다.
그러나, 거울상 이성질체들의 물리적 특성은 동일하며, 유일한 차이는 이들이 직선 편광의 면을 반대 방향으로 회전시킨다는 것이다.
거울상 이성질체들을 간단한 물리적 방법으로 분리하는 것은 가능하지 않으며, 이들의 분리를 위해서는 키랄 보조 재료가 필요하다.
본 방법에서 먼저 부분입체 이성질체 쌍이 분리된다.
이 목적을 위하여, 4가지의 이성질체를 함유하는 라세미 베라프로스트 에스테르 (II)를 4가지 이성질체를 함유하는 라세미 베라프로스트 산 (II)으로 가수분해시킨다.
베라프로스트 산의 부분입체 이성질체들을 반복된 결정화에 의해 분리한다. 결정화를 헥산: 에틸 아세테이트 용매 혼합물에 의해 수행한다.
반복된 결정화 후 라세미 베라프로스트 산은 단지 알파 2/1 베라프로스트 산 및 그의 알파 2/2 거울상 이성질체를 함유한다.
Figure pct00024
거울상 이성질체들의 분리는 키랄 보조 재료를 필요로 하기 때문에 알파 2/1 및 알파 2/2 거울상 이성질체 쌍을 함유하는 rac-베라프로스트 산은 먼저 메틸 요오다이드를 이용하여 에스테르화되며, 그 후 rac-베라프로스트 에스테르 (α 2/1 및 α 2/2 이성질체)의 유리 히드록실 기는 키랄 산, R-아세틸-클로로만델산 (V)을 이용하여 에스테르화된다.
키랄 산을 이용하여 에스테르화되는 디아실-베라프로스트 에스테르 부분입체 이성질체들은 물리적 방법에 의해, 본 발명자의 경우 크로마토그래피에 의해 이미 분리된 것일 수 있다.
크로마토그래피 분리는 디클로로메탄: 에틸 아세테이트 용매 혼합물을 이용하여 수행된다.
크로마토그래피의 주요 분획은 R-아세틸-클로로만델산을 이용하여 활성 베라프로스트 에스테르 (IVa)로부터 형성된 디에스테르 (디아실-베라프로스트 에스테르 (α 2/1))이다.
Figure pct00025
에스테르 기의 가수분해에 의해 활성 베라프로스트 산 (베라프로스트 산 (α 2/1), I)이 생성되었다.
결정성, 활성 베라프로스트 산의 이성질체 불순물의 양은 반복된 결정화에 의해 품질 요건이 정한 한계치를 충족시키는 값까지 감소될 수 있다.
결정화는 아세톤-물 및 디클로로메탄: 디이소프로필 에테르: 헥산 혼합물에 의해 실시된다.
활성, 결정성 베라프로스트 산은 요망될 경우 그의 염으로 변환될 수 있다.
본 방법을 반응식 8에 나타낸다.
[반응식 8]
Figure pct00026
청구대상을 실시예에 설명된 해결책에 한정시키지 않고서, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 예시한다.
실시예
라세미 베라프로스트 에스테르 (rac-BP-에스테르)로부터의 활성 베라프로스트 Na (1 α2/1)의 제조
a.) rac - 베라프로스트 산
(1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록시-1-[(E,3S*,4RS)-3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산
Figure pct00027
400.0 g의 rac-BP-에스테르를 1.5 L의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 교반 하에 불활성 분위기에서 실온에서 상기 용액에 6 L의 0.5 M 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 가수분해 마지막에 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척한다. 상기 수성 용액을 1 M 황산수소나트륨 용액을 이용하여 pH ≤3까지 산성화한다. 상기 산성 수성 용액을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염 용액을 이용하여 중성까지 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 증발시킨 농축물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산을 이용하여 결정화한다.
수율: 290.0 g (75%).
b.) rac - 베라프로스트 산 (α 2/1 및 α 2/2 이성질체) ( rac -BP-산 (α 2/1 및 α 2/2 이성질체))
(1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록시-1-[(E,3S*,4S*)-3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산
Figure pct00028
290 g의 rac-BP-산을 50℃에서 2.9 L의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 실온까지 냉각시키고, 교반 하에 2.9 L의 헥산을 이것에 첨가한다. 다량의 결정의 침전 후, 추가의 1.45 L의 헥산을 상기 현탁물에 첨가하고, 그 후 이것을 0 내지 10℃까지 냉각시키고, 그 온도에서 15분 동안 교반시킨다. 결정을 여과 제거하고, 세척한다.
필터-습윤 결정을 다시 결정화한다.
HPLC로 결정할 때 rac-베라프로스트 산 (α1/1 및 α1/2 이성질체)의 양이 ≤0.5%까지 감소될 때까지 결정화를 반복한다.
요구되는 품질 요건이 충족될 때까지 10회의 결정화가 필요하다.
수율: 82.0 g (28.3%).
c.) rac - 베라프로스트 에스테르 (α 2/1 및 α 2/2 이성질체) ( rac -BP-에스테르 (α 2/1 및 α 2/2 이성질체))
(1R*,2R*,3aS*,8bS*)-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록시-1-[(E,3S*,4S*)-3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산 메틸 에스테르
Figure pct00029
82 g의 rac-BP-산 (2/1 및 2/2 이성질체)을 410 mL의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 49.8 g의 탄산칼륨 및 25.6 mL의 메틸 요오다이드를 이것에 첨가한다. 요망되는 전환율에 도달할 때까지 상기 혼합물을 40℃에서 교반시킨다. 반응이 완료되었을 때, 상기 혼합물을 산성수에 붓고, 생성물을 톨루엔으로 추출한다. 합한 유기 상을 1 M 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 84.0 g (99.0%).
d.) 디아실 - 베라프로스트 에스테르 (α 2/1 이성질체) ( 디아실 -BP-에스테르 (α 2/1))
(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-[2R-아세톡시-2-(2-클로로페닐)-아세톡시]-1-[(E,3S,4S)-3-[2R-아세톡시-2-(2-클로로페닐)-아세톡시]-4-메틸-1-옥텐-6-이닐]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산 메틸 에스테르
Figure pct00030
84.0 g의 rac-BP-에스테르(α2/1 및 α2/2 이성질체)를 불활성 분위기에서 1.68 L의 디클로로메탄(DCM)에 용해시키고, 상기 용액에 9.95 g의 디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 107.1 g의 R-아세틸클로로만델산을 첨가하고, 혼합물을 용해될 때까지 교반시킨다. 완전한 용해 후, 반응 혼합물을 (-)-10℃까지 냉각시키고, 100.8 g의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 첨가한다. 요망되는 전환율에 도달할 때까지 상기 반응 혼합물을 냉각 없이 교반시킨다. 반응 마지막에, 1 M 염산을 이용하여 여분의 디시클로헥실카르보디이미드를 파괴하고, 침전된 물질을 여과 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 유기 상을 1 M 탄산수소나트륨 용액, 그 후 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 증발시킨 농축물을 20:1의 디클로로메탄:에틸 아세테이트 및 5:1의 디클로로메탄:에틸 아세테이트 용출제 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피한다. 디아실-BP-에스테르 (α 2/1) 이성질체는 디아실-BP-에스테르 (α 2/2) 이성질체 다음에 용출된다.
디아실-BP-에스테르 (α 2/1) 이성질체를 함유하는 주요 분획을 증발시킨다.
수율: 83.0g (48.9%).
R-아세틸- 클로로만델산의 제조
2R-아세톡시-2-(2-클로로페닐)아세트산
Figure pct00031
100 g의 R-클로로만델산을 실온에서 교반 하에 95 mL의 아세트산 무수물에 용해시킨다. 완전한 용해 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔을 상기 농축물에 첨가하고, 그 후 톨루엔을 진공에서 증류 제거한다.
증발시킨 농축물을 실온에서 디이소프로필 에테르와 헥산의 혼합물에 용해시킨다. 결정화가 시작될 때까지 상기 용액을 교반시키고, 그 후 추가의 양의 헥산을 첨가한다. 상기 현탁물을 0℃까지 냉각시켜 결정화를 완료한다.
수율: 112.0 g (91.4%).
e.) 베라프로스트 산 (α 2/1 이성질체) (BP-산 (α 2/1)
(1R,2R,3aS,8bS)-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록시-1-[(E,3S,4S)-3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부탄산
Figure pct00032
83.0 g의 디아실-BP-에스테르 (α2/1)를 1 L의 메탄올에 용해시킨다. 상기 용액에 0.84 L의 1 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 가수분해가 진행될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 반응 마지막에 메탄올을 진공에서 제거한다. 농축시킨 용액을 1 M 황산수소나트륨 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 상을 포화 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다.
증발시킨 농축물을 256 mL의 아세톤에 용해시키고, 실온에서 2.57 L의 물로 결정화한다. 결정을 여과 제거하고, 필터-습윤 생성물을 35 내지 40℃에서 143 mL의 아세톤에 반복적으로 용해시키고, 실온까지 냉각시킨 후 1.43 L의 물로 결정화한다. 결정을 여과 제거하고, 건조시킨다.
건조 결정을 40℃에서 70 mL의 디클로로메탄과 525 mL의 디이소프로필 에테르의 혼합물에 현탁시키고, 10분 동안 교반시키고, 25℃까지 서서히 냉각시킨다. 용해되지 않은 결정을 여과 제거한다.
상기 여과액에 대략 1 L의 헥산을 실온에서 적가하고, 그 후 결정 현탁물을 0℃까지 냉각시켜 결정화를 완료한다. 결정을 여과 제거하고, 세척하고, 건조시킨다.
수율: 30.0 g, (75.6%), 융점: 61 내지 64℃
결정성 광학 활성 베라프로스트 산의 X선 회절 스펙트럼의 특징적인 피크(도 1에 예시됨):
2θ (°) 상대 강도 (%)
6.1532 100.00
7.1324 51.49
12.2637 94.90
16.0125 82.22
19.1605 61.64
19.3288 82.45
19.4872 53.29
X선 회절 스펙트럼의 측정 조건:
시작 위치 [2θ (°)]: 2.0084
종료 위치 [2θ (°)]: 39.9864
측정 온도 [℃]: 25.00
애노드 재료: Cu
K-알파1
Figure pct00033
: 1.54060
K-알파2
Figure pct00034
: 1.54443
상기 재료의 DCS 곡선이 도 1에 예시되어 있다.
DSC 측정 조건:
기기:
METTLER TOLEDO DSC1 STARe 시스템
Stare 베이직(basic) V9.30
방법:
시작 온도: 150℃
종료 온도: 250℃
가열 속도: 10℃/분, 5℃/분, 2℃/분
중량: 2 내지 6 mg
천공형 알루미나 포트(pot) (40 ㎕)

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I:
    [화학식 I]
    Figure pct00035
    의 광학 활성 베라프로스트(Beraprost) 및 그의 염의 제조 방법으로서,
    a.) 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    Figure pct00036

    (여기서, R은 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타냄)의 라세미 베라프로스트 에스테르를 가수분해시키고, 생성된 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    Figure pct00037
    의 라세미 베라프로스트 산을 결정화하고, 수득된 하기 화학식 IIIa 및 화학식 IIIb:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00038

    [화학식 IIIb]
    Figure pct00039
    의 베라프로스트 산 거울상 이성질체들을 에스테르화하고, 생성된 하기 화학식 IVa 및 화학식 IVb:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00040

    [화학식 IVb]
    Figure pct00041

    (여기서, R'는 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타냄)의 베라프로스트 에스테르 거울상 이성질체들을 키랄 시약과 반응시키고, 수득된 하기 화학식 VIa 및 화학식 VIb:
    [화학식 VIa]
    Figure pct00042

    [화학식 VIb]
    Figure pct00043

    (여기서, R'의 의미는 상기에 정의된 바와 같으며, R2는 키랄 탄소 원자를 포함하는 산 잔기를 의미함)의 디아실-베라프로스트 에스테르 부분입체 이성질체들을 분리하고, 화학식 VIa의 베라프로스트 에스테르를 가수분해시키고, 수득된 화학식 I의 광학 활성 베라프로스트 산을 결정화하고, 요망될 경우 그의 염으로 변환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수혼화성 유기 용매 중 무기 염기의 수성 용액을 이용하여 화학식 II의 화합물의 가수분해를 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 유기 용매로서 알코올, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 수혼화성 에테르, 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란이 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 무기 염기로서 수산화나트륨, 수산화칼륨이 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 결정화를 극성-비극성 용매 혼합물에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 결정화를 에틸-아세테이트: 헥산 혼합물을 이용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 결정화를 수 회 반복하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 키랄 시약으로서 키랄 산 또는 그의 유도체가 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 키랄 산으로서 말산, 아미노산 또는 타르타르산 또는 타르타르산 유도체, 캄포르산 또는 캄포르산 유도체, 멘틸옥시아세트산, 알파-메톡시페닐아세트산, 알파-메톡시-알파-트리플루오로메틸페닐아세트산, 2-페닐프로피온산, 만델산 또는 만델산 유도체, 바람직하게는 R-배열 아세틸-클로로만델산의 광학 순수 거울상 이성질체가 적용될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 VIa 및 화학식 VIb의 부분입체 이성질체들을 크로마토그래피법으로 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 대기압 실리카 겔 크로마토그래피가 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 크로마토그래피는 다성분 구배 용출제를 적용하여 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용출제로서 비극성 및 극성 성분을 포함하는 혼합물, 바람직하게는 디클로로메탄: 에틸 아세테이트 혼합물이 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 광학 활성 베라프로스트 산을 결정 형태로 단리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 광학 활성 베라프로스트 산을 아세톤:물 및 디클로로메탄:디이소프로필 에테르:헥산 용매로 결정화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 화학식 I의 광학 활성 베라프로스트 산의 융점이 61 내지 64℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 방법에 의해 제조된 화학식 I의 광학 활성 베라프로스트 산의 X선 회절 스펙트럼의 특징적인 피크가 다음과 같은 것을 특징으로 하는 방법:
    2θ (°) 상대 강도 (%)
    6.1532 100.00
    7.1324 51.49
    12.2637 94.90
    16.0125 82.22
    19.1605 61.64
    19.3288 82.45
    19.4872 53.29
KR1020187031751A 2016-04-05 2017-03-30 광학 활성 베라프로스트의 제조 방법 KR102373051B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1600232 2016-04-05
HU1600232A HU231080B1 (hu) 2016-04-05 2016-04-05 Eljárás optikailag aktív Beraprost előállítására
PCT/EP2017/057582 WO2017174439A1 (en) 2016-04-05 2017-03-30 Process for the preparation of optically active beraprost

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180131596A true KR20180131596A (ko) 2018-12-10
KR102373051B1 KR102373051B1 (ko) 2022-03-11

Family

ID=89992131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187031751A KR102373051B1 (ko) 2016-04-05 2017-03-30 광학 활성 베라프로스트의 제조 방법

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10421737B2 (ko)
EP (1) EP3440065B1 (ko)
JP (1) JP6925366B2 (ko)
KR (1) KR102373051B1 (ko)
CN (1) CN109219601B (ko)
ES (1) ES2925739T3 (ko)
HU (2) HU231080B1 (ko)
TW (1) TWI698431B (ko)
WO (1) WO2017174439A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200063070A (ko) * 2018-11-26 2020-06-04 치로게이트 인터내셔날 인코포레이티드 베라프로스트-314d 일수화물 결정 및 그 제조방법

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020086367A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 United Therapeutics Corporation Synthesis of esuberaprost prodrugs
US10577340B1 (en) * 2018-11-26 2020-03-03 Chirogate International Inc. Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
CN111087284A (zh) * 2019-12-27 2020-05-01 安庆润科生物医药科技有限公司 一种贝前列环素中间体的制备方法
CN113493430A (zh) * 2020-03-19 2021-10-12 上海时莱生物技术有限公司 一种贝前列素及其盐的中间体及其制备方法
US11884640B2 (en) 2021-06-02 2024-01-30 Chirogate International Inc. Processes and intermediates for the preparations of benzoprostacyclin analogues and benzoprostacyclin analogues prepared therefrom

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100604699B1 (ko) * 2001-07-30 2006-07-31 키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 알티. 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법
US20120323025A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Lung LLC Method of producing beraprost
US20150025255A1 (en) * 2011-09-12 2015-01-22 Lung Biotechnology Inc. Process for preparing synthetic prostacyclins
KR20150132440A (ko) * 2013-03-15 2015-11-25 젬머스 파마 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료제로서의 베라프로스트 이성질체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227158B1 (en) 2001-07-30 2010-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Production of beraprost ester by selective reduction
JP5271272B2 (ja) * 2006-11-16 2013-08-21 ジェンムス ファーマ インコーポレイティド Ａ型インフルエンザウィルス感染の治療のための薬剤としてのｅｐ２およびｅｐ４作動薬
WO2014160638A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 United Therapeutics Corporation Process of making prostacyclin compounds with linker thiol and pegylated forms
KR20170012314A (ko) 2014-05-20 2017-02-02 렁 바이오테크놀로지 인크. 베라프로스트 및 그의 유도체의 제조 방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100604699B1 (ko) * 2001-07-30 2006-07-31 키노인 기요기스제르 에스 베기에스제티 테르메크에크 기야라 알티. 베라프로스트와 이의 염을 제조하는 방법
US20120323025A1 (en) * 2011-06-16 2012-12-20 Lung LLC Method of producing beraprost
KR20140035484A (ko) * 2011-06-16 2014-03-21 렁 엘엘씨 베라프로스트의 제조 방법
US20150025255A1 (en) * 2011-09-12 2015-01-22 Lung Biotechnology Inc. Process for preparing synthetic prostacyclins
KR20150132440A (ko) * 2013-03-15 2015-11-25 젬머스 파마 인코포레이티드 바이러스 감염의 치료제로서의 베라프로스트 이성질체

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200063070A (ko) * 2018-11-26 2020-06-04 치로게이트 인터내셔날 인코포레이티드 베라프로스트-314d 일수화물 결정 및 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
ES2925739T3 (es) 2022-10-19
CN109219601A (zh) 2019-01-15
HUE059493T2 (hu) 2022-11-28
HUP1600232A2 (en) 2017-10-30
US20190062295A1 (en) 2019-02-28
KR102373051B1 (ko) 2022-03-11
EP3440065A1 (en) 2019-02-13
JP2019513729A (ja) 2019-05-30
TWI698431B (zh) 2020-07-11
US10421737B2 (en) 2019-09-24
JP6925366B2 (ja) 2021-08-25
WO2017174439A1 (en) 2017-10-12
TW201808927A (zh) 2018-03-16
EP3440065B1 (en) 2022-06-08
HU231080B1 (hu) 2020-07-28
CN109219601B (zh) 2022-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102373051B1 (ko) 광학 활성 베라프로스트의 제조 방법
RU2729626C2 (ru) Способ получения карбопроста и его трометаминовой соли
AU2018340858B2 (en) Chiral auxiliaries and uses thereof
US4154963A (en) Prostaglandin intermediates
US4001281A (en) 2-Oxo-cyclopenta[b]furan-5α-carboxylic acid esters
US4958037A (en) Precursors and synthesis of methyl-9-oxo-11α, 16-dihydroxy-16-vinyl-5-cis-13-trans-prostadienoates
US4044005A (en) Peroxides of 2-oxo-cyclopenta[b]furans
TW201945332A (zh) 製備伊洛前列素之方法
KR20160070457A (ko) 루비프로스톤의 제조방법 및 그를 위한 중간체
JP3819100B2 (ja) 光学活性なアンブレインの製造方法および該製造方法に有用な中間体化合物並びに該中間体化合物の製造方法
US4005110A (en) 2H-Cyclopenta(b)furan-2-ones
US4032520A (en) Synthesis of cyclopentanol
JPH02167284A (ja) プロスタグランジン前駆体およびその製法
US4208533A (en) Synthesis of cyclopentanol
US4499292A (en) 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
US4089889A (en) Synthesis of cyclopentanol
US4059577A (en) Synthesis of cyclopentanol
JPS6143353B2 (ko)
JPH0948773A (ja) プロスタグランジンの中間体及びその製造方法
ENE-REACTION PREPARATION OF BICYCLIC LACTONES USING
EP0126005A1 (en) 7-Oxabicycloheptane prostaglandin intermediates and method for preparing same
JPH07330683A (ja) 光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法
JPH066564B2 (ja) 光学活性カルボン酸エステル化合物
PL191527B1 (pl) Nowe deterenty pokarmowe owadów i sposób wytwarzania nowych deterentów pokarmowych owadów
JP2002265412A (ja) 新規シクロペンテノン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant