JPH07330683A - 光学活性ヒドロインダノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ビタミンＤ誘導体などの光学活性ステロイド化
合物の合成中間体として有用な光学活性ヒドロインダノ
ン誘導体およびその製造方法を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は光学活性アルコール残基を表し、Ｒ² は
置換されていてもよい低級アルキル基を表わす。］で示
されるホスホノエステル誘導体を塩基性化合物存在下に
不斉環化させ一般式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ¹ は前記定義のとおりであり、＊はこれで示
された不斉炭素の絶対立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）で
あることを表す。］で示される光学活性ヒドロインダノ
ン誘導体を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な光学活性ヒドロイ
ンダノン誘導体及びその製造方法に関する。本発明によ
り提供される光学活性ヒドロインダノン誘導体は光学活
性ステロイド化合物、特にビタミンＤ誘導体の中間体と
して有用である。

【０００２】

【従来の技術】ステロイド化合物の中間体として利用さ
れるヒドロインダノン誘導体としては、ビタミンＤ
₂ （エルゴカルシフェロール）の酸化的開裂反応により
デ−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノルコラン−８β，２２−
ジオールを得る方法［例えばエフ・ジェー・サルディナ
（Ｆ．Ｊ．Ｓａｒｄｉｎａ）、エー・ムリーニョ（Ａ．
Ｍｏｕｒｉｎｏ）、エル・カステド（Ｌ．Ｃａｓｔｅｄ
ｏ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、第５１巻、１２６４から１２６９ページ
（１９８６年）参照］、光学活性アミノ酸を用いるプロ
キラルなトリオンの不斉アルドール反応による光学活性
ヘキサヒドロインダンジオンを得る方法［例えばエヌ・
コーエン（Ｎ．Ｃｏｈｅｎ）、アカウンツ・オブ・ケミ
カル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆＣｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第９巻、４１２から４１７
ページ（１９７６年）参照］などが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の方法のうちビタ
ミンＤ₂ の酸化的開裂反応によるものは、原料が高価で
ありしかも分子のごく一部しか利用できないこと、原料
がもともと光学活性であること、大量に得ようとすると
オゾンなどの酸化剤が大量に必要であること、などの問
題点を有し必ずしも工業的な方法として有利ではない。
また不斉アルドール反応による方法は、原料がプロキラ
ル（光学不活性）であり、不斉源を触媒的に用いること
ができるというすぐれた方法であるけれども、ビタミン
Ｄ誘導体の合成中間体として用いるためには、煩雑な官
能基変換が必要であり、必ずしも有利とは云えない。

【０００４】しかして本発明の一つの目的は、ステロイ
ド化合物、特にビタミンＤ誘導体の合成中間体として有
用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を提供する
ことにある。さらに本発明のもうひとつの目的は、上記
新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体を容易に入手可
能な化合物より製造する方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は一般式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】［式中、Ｒ¹ は光学活性アルコール残基を
表し、＊はこれを付した不斉炭素の絶対立体配置が
（Ｒ）または（Ｓ）であることを表す。］で示される光
学活性ヒドロインダノン誘導体［以下、これをヒドロイ
ンダノン誘導体（Ｉ）と称することがある。］及び一般
式（II）

【０００８】

【化５】

【０００９】［式中、Ｒ¹ は前記定義の通りであり、Ｒ
² は置換されていてもよい低級アルキル基を表す。］で
示されるホスホノエステル誘導体［以下、これをホスホ
ノエステル誘導体（II）と称することがある］を塩基性
化合物存在下に不斉環化させることを特徴とするヒドロ
インダノン誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することによ
り達成される。

【００１０】上記一般式（Ｉ）及び一般式（II）におい
て、Ｒ¹ が表す光学活性アルコール残基としては、光学
活性でありかつホスホノエステル誘導体（II）が調製可
能であり、更に不斉環化反応によりヒドロインダノン誘
導体（Ｉ）へ誘導することが可能であれば、特に限定は
されないが、入手の容易さ、不斉環化の選択性などを考
慮するとメンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル
基、８−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル
基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系の
アルコール残基が好ましく、特にメンチル基、８−フェ
ニルメンチル基が好ましい。

【００１１】また上記一般式（II）においてＲ² が表す
置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフ
ルオロエチル基などが挙げられる。

【００１２】反応は、ホスホノエステル誘導体（II）と
塩基性化合物を接触させることにより行われる。

【００１３】本発明において使用される塩基性化合物と
しては、ホスホノエステル誘導体（II）のα位の脱プロ
トン化を起こすことができ、かつ不斉環化反応を妨げな
いものであれば特に限定されないが、ｎ−ブチルリチウ
ム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウ
ム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどの有機金属
化合物；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属
水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムシクロヘキシルイソプロピルア
ミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドなどの金属アミド；カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド、ナトリウムｔｅｒｔ−アミロキシドなどの金属
アルコキシド；などが挙げられる。

【００１４】使用される塩基性化合物の使用量は、通常
ホスホノエステル誘導体（II）１モルに対して、約０．
８から２０モルの範囲内、好ましくは１から５モルの範
囲内である。

【００１５】使用される塩基性化合物の形態は、反応に
悪影響を与えないかぎりどのようなものでもよく、たと
えば塩基性化合物そのもの、適当な有機溶媒中の溶液ま
たは鉱油中の分散物などの形態で使用することもでき
る。

【００１６】反応は、通常溶媒中で行われる。使用され
る溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎり特に限
定されないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエー
テル系の溶媒；トルエン、ベンゼンなどの炭化水素系の
溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの極
性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合物などが挙げ
られる。

【００１７】溶媒の使用量は、特に限定されるものでは
ないが、通常ホスホノエステル誘導体（II）に対して、
約５から２００倍重量の範囲内である。

【００１８】反応は、通常−１００℃から１００℃の範
囲内の温度、好ましくは−８０℃から２０℃の範囲内の
温度で行われるが、反応時間を短縮するために、途中か
ら反応温度を高めることもできる。

【００１９】このようにして得られたヒドロインダノン
誘導体（Ｉ）は、有機化合物の単離・精製に通常用いら
れる方法に従って単離・精製することができる。例え
ば、反応混合物に希塩酸を加え、ベンゼン、酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンあるいはそれら
の混合物で抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、濃縮することにより粗生成物が得られる。こ
れをクロマトグラフィ、再結晶などにより精製すること
によりヒドロインダノン誘導体（Ｉ）が得られる。

【００２０】得られるヒドロインダノン誘導体（Ｉ）の
＊により示される不斉炭素の絶対立体配置、立体異性体
の選択性はＲ¹ で示される光学活性アルコール残基を選
ぶことにより制御することができる。例えばＲ¹ として
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル基を用い
れば、＊により示される不斉炭素の絶対立体配置が
（Ｓ）であるヒドロインダノン誘導体（Ｉ）が９８％の
選択性で得られる。

【００２１】また、選択性が低い場合でもジアステレオ
マを分離する方法として一般に用いられるクロマトグラ
フィ、再結晶などの方法を用いることにより光学純度の
高いヒドロインダノン誘導体（Ｉ）を得ることができ
る。

【００２２】また、例えば以下に述べる様にラセミのヒ
ドロインダノン誘導体を光学活性なアルコールのエステ
ルとすることによりジアステレオマの混合物とし、これ
を分離することにより光学活性なヒドロインダノン誘導
体（Ｉ）を得ることも可能である。

【００２３】

【化６】

【００２４】すなわち一般式（III ）で示されるアリル
エステルを上記と同様にして環化させ、式（±）−（I
V）で示されるインダノン誘導体を得、このアリル基を
除去したのち式（±）−（VI）で示される酸塩化物へ誘
導し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメントール
と縮合させることにより式（Ｓ）−（Ｉ−１）及び式
（Ｒ）−（Ｉ−１）で示される光学活性ヒドロインダノ
ン誘導体の混合物を得、これを分離することによりそれ
ぞれの立体異性体を得ることができる。なお式（Ｓ）−
（Ｉ−１）及び式（Ｒ）−（Ｉ−１）で示される光学活
性ヒドロインダノン誘導体はそれぞれヒドロインダノン
誘導体（Ｉ）に包含される。

【００２５】このようにして得られたヒドロインダノン
誘導体（Ｉ）は、例えば以下の方法に従い、１，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ₃ の合成中間体に変換される。

【００２６】

【化７】

【００２７】［式中、Ｒ³ は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８
−フェニルメンチル基を表す。］

【００２８】すなわち、一般式（Ｓ）−（Ｉ−１）で示
されるヒドロインダノン誘導体をイソプロペニル化し、
得られる一般式（VII ）で示される三級アルコールを一
般式（VIII）で示される炭酸エステルを経て、一般式
（IX）で示されるエステルへと誘導する。一般式（IX）
で示されるエステルの側鎖二重結合を酸化的に開裂し、
一般式（Ｘ）で示されるケトンへと変換したのち、ケト
ンを保護して一般式（XI）で示されるアセタールを得、
二重結合を異性化しエステル（XII ）を得る。このエス
テルを還元し、式（XIII）で示されるアルコールへと誘
導する。この還元の際に光学活性アルコールが副成する
ので、これを回収して再使用することも可能である。こ
のアルコールを保護して式（XIV ）で示される安息香酸
エステルへと誘導する。二重結合を還元したのちアセタ
ール保護基を除去して式（XVI ）で示されるケトンへと
変換する。さらにこのケトンは例えば下記に示した方法
に従って１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ に変換さ
れる。

【００２９】

【化８】

【００３０】（式中、ＥＥは１−エトキシエチル基を表
し、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表し、ＴＥ
Ｓはトリエチルシリル基を表す）

【００３１】式（XVI ）で示されるケトンの水酸基の保
護基を交換し、式（XVII）で示されるテトラヒドロピラ
ニルエーテルに変換したのち、例えばＭａｎｄａｉらの
方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第
５０巻、４７５から４８６ページ（１９９４年）参照］
の方法に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して
式（XVIII ）で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保
護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式（XI
X ）で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒ
ドと式（XX）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃ のＡ環部に相当するスルホンとを縮合させ、脱離
反応、脱保護反応を行うことにより式（XXII）で示され
る１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ へと変換するこ
とができる。

【００３２】ホスホノエステル誘導体（II）は、例えば
以下の方法により調製することができる。

【００３３】

【化９】

【００３４】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記定義の通りで
ある。）

【００３５】すなわち、式（XXIII ）で示される２−メ
チル−１，３−シクロペンタンジオンの２位をアリル化
し、式（XXIV）で示されるジケトンへ変換したのち、ケ
トンを保護し、式（XXV ）で示されるビスアセタールへ
誘導し、これを式（XXVI）で示されるヨウ化物へと変換
したのち、一般式（XXVII ）で示されるホスホノ酢酸誘
導体と縮合させることによりホスホノエステル誘導体
（II）が得られる。

【００３６】以下、実施例により本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例により限定されるもの
ではない。

【００３７】参考例１ ヨウ化物（XXVI）の調製 ２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（５．６５
ｇ；５０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（２０１ｍ
ｇ；０．９０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン
（７０７ｍｇ；２．７０ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン（１５ｍｌ）中で混合し、この混合物に炭酸アリルメ
チル（７．３１ｇ、６３ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で
３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０
ｍｌ）で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を
減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した（９
５℃、０．２ｍｍＨｇ）。蒸留残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィにより精製し、６．７４ｇ（収率８８
％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−
シクロペンタンジオンを得た。¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，４Ｈ），４．９
８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５８（ｍ，
１Ｈ）．

【００３８】２−メチル−２−（２−プロペニル）−
１，３−シクロペンタンジオン（２．７５ｇ；１８．１
ミリモル）と１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）
エタン（１０．６ｍｌ；４３．４ミリモル）を混合し、
撹拌しながら−２℃でトリフルオロメタンスルホン酸ト
リメチルシリル（０．１７ｍｌ；０．９１ミリモル）を
加えた。混合物を−２℃から０℃の間で１０時間撹拌し
たのち、ピリジン（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル
（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍ
ｌ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエ
チルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層をす
べて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したと
ころ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィにより精製することにより４．２１ｇ（収率９
５％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３
−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得
られた。

【００３９】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）： １．０８（ｓ，３Ｈ），１，８７−１．９８（ｍ，４
Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８
２−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，
２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １７．４，３２．４，３４．２，５０．６，６４．１，
６４．７，１１５．８，１１７．２，１３６．１

【００４０】２−メチル−２−（２−プロペニル）−
１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセター
ル（４．１３ｇ；１７．２ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でボラン−
ジメチルスルフィド複合体．２ｍｌ；２１．１ミリモ
ル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌したのち、
過酸化水素水（２５ｍｌ）と３規定水酸化ナトリウム水
溶液（２５ｍｌ）の混合物をゆっくりと加え、室温で１
４時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（７０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５
０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫
酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ、２
回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮したところ４．４２ｇの無色油状物が得られ
た。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この
溶液に０℃でトリエチルアミン（４．７９ｍｌ；３４．
４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（２．０ｍｌ；２
５．８ミリモル）を順次加えた。室温で１０分間撹拌し
たのち、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。有機
層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出し
た。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮することにより５．３２ｇの粗メタンスルホン酸エス
テルを得た。これをアセトン（５０ｍｌ）中、ヨウ化ナ
トリウム（５．１６ｇ；３４．４ミリモル）及び炭酸水
素ナトリウム（４．３３ｇ；５１．６ミリモル）と一緒
に２．５時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル
（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後減圧下に
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製
することにより３．９４ｇ（収率５６％）の２−（３−
ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタ
ンジオンのビスエチレンアセタールを得た。

【００４１】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）： １．０７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２
Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，８Ｈ），３．１３
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．０１
（ｍ，８Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ８．３８，１７．０，２８．５，３０．５，３２．２，
４９．９，６４．１，６４．６，１１７．３

【００４２】参考例２ ホスホノ酢酸エステルの調製 （−）−８−フェニルメントール（５．４２ｇ；２３．
４ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に−
５０℃でピリジン（５．７ｍｌ）及び臭化ブロモアセチ
ル（４．１ｍｌ；４６．７ミリモル）を順次加え、反応
混合物を３時間かけて室温まで加温した。反応混合物を
氷冷した１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で
２回抽出した。抽出液を合わせ、１規定塩酸（５０ｍ
ｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ、２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィにより精製し、７．５５ｇの白色結晶を得
た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ
酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルを得
た。

【００４３】融点：６４．０〜６５．０℃ 比旋光度：［α］_D ＋３４．５°（ｃ＝２．１６、四
塩化炭素）¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−
２．１０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．９
６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ
＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．
６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１
（ｍ，５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ２１．７，２２．９，２６．２，２６．２，２６．４，
２９．５，３１．２，３４．４，３９．４，４１．２，
５０．２，７５．８，１２５．１，１２５．３，１２
８．０，１５１．７，１６６．３．

【００４４】ブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フ
ェニルメンチル（７．６９ｇ、２１．８ミリモル）と亜
リン酸トリメチル（５．１４ｍｌ、４３．６ミリモル）
とを混合し、この混合物を還流下１．５時間加熱した。
混合物より過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去
し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィにより精製し、８．１５ｇ（収率９８％）のホ
スホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェ
ニルメンチルエステルを得た。

【００４５】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）: ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−
２．１０（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３
０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，
１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３
Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１
１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ，３Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ２１．７，２２．９，２６．２，２６．４，２９．３，
３１．２，３２．３，３３．６，３４．４，３９．４，
４１．２，５０．２，５２．９，７５．２，１２５．
１，１２５．３，１２７．９，１５１．８，１６４．
９．

【００４６】参考例３ ホスホノエステル誘導体の調製 水素化ナトリウム（６０％、７００ｍｇ；１７．４ミリ
モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に
懸濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，
５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（６．９２ｇ；
１８．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹
拌した。こうして得られた混合物に２−（３−ヨードプ
ロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン
のビスエチレンアセタール（５．５７ｇ；１５．１ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液を滴下した。反応混合物は室温でさらに１３時間撹拌
した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、ベンゼン
と酢酸エチルの混合物（１対１、１００ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物
（１０．３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィに
より精製し、６．６２ｇ（収率７０％）の５−（２−メ
チル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−
ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−
８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセター
ルをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この
５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペン
チル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２
Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチ
レンアセタール（６．６２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）
中アンバーリスト−１５（２００ｍｇ）と一緒に室温で
１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用
いて濾過し、濾液を濃縮して６．１９ｇの油状物を得
た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留
で除去し、５．４３ｇ（収率９５％）の５−（２−メチ
ル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホ
スホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８
−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得
た。

【００４７】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）： ０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３２，３Ｈ），１．０８，１．
１３（２本のｓ，合わせて３Ｈ），２．７０−２．８０
（ｍ，１．１４Ｈ），２．７８（ｓ，２．８６Ｈ），
３．５９，３．６２，３．６５，３．６７，３．７７，
３．８０（６本のｓ，合わせて６Ｈ），４．８０（ｄ
ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３
−７．３０（ｍ，５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １４．０，１８．５，１８．７，２１．６，２２．５，
２２．６，２２．７，２３．４，２３．４，２４．３，
２５．６，２６．３，２６．７，２６．８，２７．５，
２８．１，３１．１，３１．１３，３１．４，３４．
３，３４．４，３５．０，３９．３，３９．７，４０．
６，４１．１，４３．１，４４．０，４４．４，４５．
４，５０．０，５０．２，５２．９，５６．１，５６．
２，７５．８，１２５．０，１２５．２，１２５．５，
１２７．８，１２８．２，１５１．１，１５１．７，１
６７．６，１６７．５３，１６８．６，２１５．８，２
１５．９，２１５．９３．

【００４８】実施例１ ５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペン
チル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２
Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１．１７
ｇ、２．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）溶液に−８０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．０ｍｌ；２．
５０ミリモル）を滴下し、得られた混合物を−５０℃で
２４時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（６０ｍ
ｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、
４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィにより精製し、７１２ｍｇ（収
率８０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．
０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを粘
稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は９８％
であった。

【００４９】比旋光度：［α］_D ＋１３７．５°（ｃ
＝０．５８９、クロロホルム）¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−
１．８７（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．
２１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３−
２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，２
Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ
ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５
−７．３０（５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １７．７，２１．７，２３．７，２４．３，２４．５，
２５．２，２６．５，２７．２，２８．４，３１．３，
３４．５，３５．５，３９．６，４２．２，４９．８，
５０．４，７３．５，１２３．６，１２４．８，１２
５．３，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１６
６．２，２１９．２． 元素分析：実測値 Ｃ ７９．５０， Ｈ ９．２０
％；計算値（Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｏ₃ ） Ｃ ７９．３７， Ｈ
８．８８％

【００５０】実施例２〜５ 反応温度と反応時間以外は実施例１と同様にして反応を
行うことにより（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．
３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル
を得た。表１にその結果を示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】参考例４ イソプロペニル化反応 （６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノ
ネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５
Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９８ｍｇ；
０．９７６ミリモル）のジエチルエーテル（１２ｍｌ）
溶液に−８０℃でイソプロペニルリチウム（０．２０規
定ジエチルエーテル溶液、５．４ｍｌ；１．０７ミリモ
ル）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応
混合物に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２
０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することに
より４４１ｍｇの淡黄色油状物を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィにより精製することにより２４
５ｍｇ（収率５６％）の（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−
７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−
ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，
５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを白色結晶とし
て、また原料の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．
３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル
を１５２ｍｇ（回収率３８％）得た。（６Ｓ，７Ｒ）−
６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．
３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル
の物性値は下記の通りである。

【００５３】融点：１２４．０〜１２５．０℃¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−
１．８１（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．
２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６０
（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．
７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１
（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｂ
ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．
４Ｈｚ），７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １４．１，１８．５，２０．８，２１．８，２２．６，
２３．０，２３．９，２５．９，２６．８，２７．３，
２９．０，２９．７，３１．４，３４．６，３６．４，
３９．８，４２．３，４９．０，５０．５，７３．１，
８６．０，１１０．４，１２１，０，１２４．９，１２
５．４，１２７．８，１４９．６，１５１．６，１６
１．７，１６６．５．

【００５４】参考例５ 炭酸エステル化反応 （６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）
ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２
−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメ
ンチルエステル（３９３ｍｇ；０．８７ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−８０℃でｔｅｒｔ
−ブチルリチウム（１．６規定ペンタン溶液、０．６４
ｍｌ；１．０２ミリモル）を滴下した。得られた混合物
を１時間撹拌したのち、−８０℃でクロル蟻酸メチル
（０．１１ｍｌ；１．３４ミリモル）を加えた。反応混
合物を６時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル
（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し濃縮することにより４６６ｍｇの残渣を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精
製し、４２０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｓ，７Ｒ）−７
−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−
（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネ
ン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェ
ニルメンチルエステルを半固体として得た。

【００５５】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）： ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−
１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．
２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３
（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．
２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１
（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．
７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．８９
（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，
４．４Ｈｚ），７．０８−７．３０（ｍ，５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １４．１，１８．４，２１．０，２１．８，２２．６，
２３．２，２３．８，２５．６，２６．７，２７．５，
２９．５，２９．８，３１．４，３１．６，３４．０，
３４．５，３９．７，４２．３，５０．５，５０．８，
５４．５，７３．２，９４．８，１１１．８，１２２．
１，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．
７，１５４．６，１５８．３，１６６．３．

【００５６】参考例６ 脱酸素化反応 パラジウム（II）ビス（アセチルアセトナート）（３４
ｍｇ；０．１１１ミリモル）のベンゼン（５ｍｌ）溶液
に室温でトリｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍｌ；
０．１１１ミリモル）を加えたところ、数分で暗黄色の
溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン
（０．８ｍｌ；５．７２ミリモル）、蟻酸（０．２２ｍ
ｌ；５．７２ミリモル）および（６Ｓ，７Ｒ）−７−
（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２
−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−
２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニル
メンチルエステル（５６６ｍｇ；１．１１４ミリモル）
のベンゼン（３ｍｌ）溶液を順次加え、室温で３時間撹
拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィにより精製し、４６０ｍｇ（収率９５
％）の（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペ
ニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カル
ボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル
エステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１
の比率で含む混合物を無色油状物として得た。¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ４．５６（ｂｓ，０．１Ｈ），４．６１（ｂｓ，０．１
Ｈ），４．７７（ｂｓ，０．９Ｈ），４．９２（ｂｓ，
０．１Ｈ）．

【００５７】参考例７ 二重結合の酸化的開裂反応 （６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）
ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸
の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステ
ルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率
で含む混合物（３３２ｍｇ；０．７５６ミリモル）およ
びトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（１７０ｍ
ｇ；１．５３ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中に
混合し、室温で四酸化オスミウム（０．０８Ｍ水溶液、
１．９４ｍｌ；０．１５３ミリモル）を加えた。反応混
合物を室温で２時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）
との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層をすべて合わせて
水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で
乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製す
ることにより２２０ｍｇ（収率６１．５％）のジオール
誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘
導体（２２０ｍｇ；０．４７ミリモル）をアセトン（１
０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、過ヨウ
素酸ナトリウム（２０１ｍｇ；０．９４ミリモル）を加
え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２
回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結
晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
により精製し、１７４ｍｇ（収率８５％）の（６Ｒ，７
Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．
０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５
Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。このもの
は高速液体クロマトグラフィ分析により１対１０の比率
で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶すること
により純品の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチ
ルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン
酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエス
テルを得た。

【００５８】融点：１４６〜１４６．５℃ 比旋光度：［α］_D ＋８１．７°（ｃ＝０．９３３、
ベンゼン） 元素分析：実測値 Ｃ ７９．５７， Ｈ ９．５０
％；計算値（Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｏ₃ ） Ｃ ７９．７７， Ｈ
９．２４％¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，３Ｈ），０．８５−２．１５（ｍ，１６Ｈ），１．
２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６
（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，
７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２
Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １８．１，１９．６，２１．８，２３．６，２３．６
３，２４．４，２６．６，２８．４，２８．７，３１．
３，３１．５，３４．５，３４．８，３９．６，４２．
３，４５．６，５０．５，６２．１，７３．１，１２
０．７，１２４．７，１２５．３，１２７．７，１５
１．９，１６１．４，１６６．７，２０９．１．

【００５９】参考例８ ケトンの保護反応 （６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ
［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（７
５．０ｍｇ；０．１７２ミリモル）のジクロロメタン
（１ｍｌ）溶液に１，２−ビス（トリメチルシリルオキ
シ）エタン（０．２１ｍｌ、０．８６ミリモル）を加
え、得られた溶液に−３５℃でトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリル（０．００２ｍｌ；０．００９
ミリモル）を加えた。反応混合物を−２５℃で３時間撹
拌した。反応混合物にピリジン（０．２５ｍｌ）および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。
得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出
し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮する
ことにより１３６ｍｇの油状物を得、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィにより精製することにより８０
ｍｇ（収率９７％）の（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７
−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビ
シクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル
を無色油状物として得た。

【００６０】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）： ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６
（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９０（ｍ，１５Ｈ），
１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３
３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），
２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０３
（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５
Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １８．２，１９．６，２１．８，２３．２，２３．７，
２４．７，２５．２，２６．７，２７．８，２８．８，
３１．４，３４．６，３５．５，３９．７，４２．４，
４４．６，５０．６，５７．０，６３．４，６４．８，
７３．１，１１１．４，１１９．９，１２４．９，１２
５．４，１２７．８，１５１．９，１６４．１，１６
７．２．

【００６１】参考例９ 二重結合の異性化反応 ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ；１．００ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に０℃でｎ−
ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、０．５８ｍ
ｌ；０．９１ミリモル）を加えた。０℃で１０分間撹拌
したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液
を−５０℃まで冷却した。この溶液に（６Ｒ，７Ｓ）−
６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２
−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメ
ンチルエステル（２１８ｍｇ；０．４５４ミリモル）の
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた
混合物を−５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に
無水メタノール（４ｍｌ）と塩化アセチル（０．５ｍ
ｌ）とより調製した溶液を−８０℃で一度に加えた。反
応混合物を−８０℃でピリジン（２ｍｌ）により中和
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に注い
だ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮するこ
とにより２１３ｍｇの油状物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィにより精製し、１２２ｍｇ（収
率５６％）の（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−
（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．
３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２
Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル、１２ｍｇ
（収率５．５％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体およ
び８０ｍｇ（回収率３６．６％）の原料を得た。（２
Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオ
キソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノ
ネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フ
ェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。

【００６２】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）： ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９
（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．５２（ｍ，１８Ｈ），
１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３
４（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），
４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．２８
（ｍ，５Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １７．９，２１．５，２１．８，２２．６，２４．２，
２５．９，２６．７，２７．１，３０．０，３１．２，
３１．５，３４．６，３９．８，４１．６，４３．２，
４６．８，５０．３，５９．６，６３．４，６４．９，
７４．３，１１１．２，１１９．９，１２５．０，１２
５．４，１２７．９，１４４．６，１５１．６，１７
３．０．

【００６３】また、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体の物
性値は以下の通りである。¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６
（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，
６Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８２
−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．
６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１
Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，５Ｈ）．

【００６４】参考例１０ エステルの還元反応 水素化アルミニウムリチウム（１９ｍｇ；０．５ミリモ
ル）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に懸濁し、室温で
（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル
ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８
−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８
−フェニルメンチルエステル（１２２ｍｇ；０．２５４
ミリモル）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液を加え、
得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をジエチ
ルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、０℃で飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。有機層を分離
し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することに
より無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィにより精製し、５３ｍｇ（収率８３％）の
（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６
−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを白色
結晶として得た。

【００６５】融点：７３．０〜７４．０℃¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．８５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３
Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４
（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ），１．５７−
１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１
Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７−
２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４
Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０４
（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １８．１，２１．９，２４．２，２９．８，３１．５，
３８．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，
６５．０，６５．４，１１１．３，１１６．８，１４
９．９．

【００６６】参考例１１ 水酸基の保護反応 （２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６
−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−
２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（５３
ｍｇ；０．２１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジ
ン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍ
ｌ；１．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に
溶解し、塩化ベンゾイル（０．０５ｍｌ；０．４２ミリ
モル）を加えた。室温で０．５時間撹拌したのち、反応
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と
酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、有機層を分離
した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した
後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。
塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７４ｍｇ
（収率９９％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾ
イルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−
１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．
０］−８−ノネンを無色油状物として得た。

【００６７】¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホル
ム）化学シフト（ppm ）： ０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３
Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６
（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．
９３−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６０
（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．
２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），
４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１
Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７
（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．
００−８．０６（ｍ，２Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １８．１，２１．９，２４．２，３０．３，３１．６，
３５．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，
６５．０，６７．４，１１１．３，１１７．４，１２
８．３，１２９．５，１３０．４，１３２．８，１４
８．９，１６６．６．

【００６８】参考例１２ 二重結合の還元反応およびケ
トンの脱保護反応 １０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）および炭酸水素ナ
トリウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁
し、水素雰囲気下（１気圧）３０分間撹拌した。この混
合物に（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ
メチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−
ノネン（６０ｍｇ；０．１６９ミリモル）の酢酸エチル
（２ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気下（１気圧）１４時
間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾
過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を
合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン
（３０ｍｌ）中触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理
した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２
０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油
状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
により精製し、５０．３ｍｇ（収率９５％）の（２Ｒ，
６Ｓ，７Ｓ）−７−アセチル−２−（ベンゾイルオキシ
メチル）−６−メチルビシクロ［４．３．０］ノナンを
白色結晶として得た。

【００６９】融点：７２．５〜７３．５℃ 比旋光度：［α］_D ＋５５．０°（ｃ＝０．３４、ベ
ンゼン） 元素分析：実測値 Ｃ ７６．３５， Ｈ ８．５３
％；計算値（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｏ₃ ）Ｃ ７６．４０， Ｈ
９．３４．¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９８−２．２２（ｍ，１２
Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，
６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６
Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，
２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９９−
８．０６（ｍ，２Ｈ）．¹³ Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： １３．１，２１．５，２２．６，２４．８，２９．７，
３１．６，３６．２，３８．９，４４．６，５２．７，
６３．４，６８．７，１２８．３，１２９．５，１３
０．３，１３２．９，１６６．６，２０９．３．

【００７０】実施例６ 参考例３と同様にして調製した５−（２−メチル−１，
３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペ
ンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルエ
ステル（１８８ｍｇ；０．４１２ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、−８０℃でカリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．４５ミリモル）を加え
た。反応混合物を−８０℃で２０時間、−７０℃で２３
時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（３０ｍｌ）を
加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１）で抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下
に濃縮することにより１３４ｍｇの黄色油状物を得、こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、
９２．１ｍｇ（収率６７％）の（６Ｓ）−６−メチルビ
シクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カ
ルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルエステルを
無色油状物として得た。立体選択性を高速液体クロマト
グラフィにより検定したところ４．１対１であった。¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ０．７５（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，０．２Ｈ），０．７
６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，０．８Ｈｚ），０．８９と
０．８９（それぞれ２本のｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７．３
Ｈｚ，合わせて６Ｈ），０．９３−１．１４（２Ｈ），
１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２５−１．５７（３Ｈ），
１．６２−２．１０（１０Ｈ），２．１７−２．３５
（３Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１
１．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２，８７（ｍ，１
Ｈ），３．３５−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ
ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【００７１】実施例７ ５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペン
チル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２
Ｓ，５Ｒ）−メンチルエステル（１９２ｍｇ；０．４２
ミリモル）をジエチルエーテル（４．２ｍｌ）に溶解
し、−７２℃でｎ−ブチルリチウム溶液（０．４６ミリ
モル）を加えた。反応混合物を２時間５０分間かけて室
温まで加温した。反応混合物に１規定塩酸（３０ｍｌ）
を加え、ベンゼン（５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に濃縮することに
より１４５ｍｇの黄色油状物を得、これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィにより精製し、１０６ｍｇ（収率
７０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．
０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチルエステルを無色油状物とし
て得た。立体選択性を1 Ｈ核磁気共鳴スペクトルで検定
したところ１．８対１であった。

【００７２】参考例１３ ラセミのカルボン酸（±）−
（V ）の調製 水素化ナトリウム（６０％、１６５ｍｇ；４．１２ミリ
モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に懸
濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルのアリルエステル
（０．９２７ｇ；４．４６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を滴下した。室温で４５
分間撹拌したのち、２−（３−ヨードプロピル）−２−
メチルシクロペンタン−１，３−ジオンのビスエチレン
アセタール（１．４１ｇ；３．４３ミリモル）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加え、室温で
１６時間撹拌した。反応混合物をベンゼン（２５ｍｌ）
で希釈し、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。濃縮することにより１．７ｇの褐色油状物を得、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製す
ることにより１．１７ｇ（収率７７％）の５−［（１，
３−ビスエチレンジオキシ）−２−メチル−２−シクロ
ペンチル］−２−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリル
エステルを得た。

【００７３】上記で得られた５−［（１，３−ビスエチ
レンジオキシ）−２−メチル−２−シクロペンチル］−
２−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステル（８
２４ｍｇ；１．８４ミリモル）をアセトン（１５ｍｌ）
に溶解し、アンバーリスト−１５を加え、室温で１４時
間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾
液を濃縮することにより７２５ｍｇの明黄色油状物を得
た。これを蒸留により精製し、６３１ｍｇ（収率９５
％）の５−（１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）
−２−ホスホノペンタン酸ジメチルのアリルエステルを
明黄色油状物として得た。

【００７４】上記で得られた５−（１，３−ジオキソ−
２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチ
ルのアリルエステル（２５３ｍｇ；０．７０３ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、０℃で
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５Ｍテトラヒドロ
フラン溶液、１．６９ｍｌ；０．８４３ミリモル）を滴
下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混
合物をベンゼン（２０ｍｌ）で希釈し、１規定塩酸（４
０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮するこ
とにより１５４ｍｇの黄色油状物を得、これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィにより精製し、１３６ｍｇ
（収率８３％）の６−メチルビシクロ［４．３．０］−
１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸のアリルエステ
ルを無色油状物として得た。

【００７５】酢酸パラジウム（１３．４ｍｇ；０．０６
ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（６２．９ｍ
ｇ；０．２４ミリモル）を上記で得られた６−メチルビ
シクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カ
ルボン酸のアリルエステル（１３６ｍｇ；０．５８ミリ
モル）のベンゼン（３ｍｌ）溶液に加え、蟻酸トリエチ
ルアンモニウム（２．０Ｍベンゼン溶液、１．４５ｍ
ｌ；２．９０ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を
室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチ
ルの混合物（１５ｍｌ＋１５ｍｌ）で抽出した。抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ、２回）で
洗浄し、水層をすべて合わせ、ベンゼンと酢酸エチルの
混合物（１５ｍｌ＋１５ｍｌ）で洗浄した。水層に塩酸
を加えて酸性とし、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（２
５ｍｌ＋２５ｍｌ）で２回抽出した。有機層を水（５０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃
縮することにより１０４ｍｇ（収率９２％）の６−メチ
ルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２
−カルボン酸を白色結晶として得た。

【００７６】実施例８ 参考例１５で得られた６−メチルビシクロ［４．３．
０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸（８３ｍ
ｇ；０．４２８ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（４滴）をジクロロメタン（３ｍｌ）中で混合し、
室温で塩化オキザリル（０．１１ｍｌ；１．２８ミリモ
ル）を加えた。混合物を室温で１時間、４０℃で２時間
撹拌した。反応混合物から過剰の塩化オキザリルとジク
ロロメタンを留去し、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）
で希釈した。この混合物に４−メチルアミノピリジン
（９６ｍｇ；０．８５６ミリモル）および（１Ｒ，２
Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメントール（１９８ｍｇ；
０．８５６ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液
を加え、室温で１時間、４０℃で２時間撹拌した。反応
混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を
加え、ベンゼン（５０ｍｌ）で抽出した。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮することにより３５３ｍｇの褐色
油状物を得た。これをピリジン（１ｍｌ）に溶解し、無
水酢酸（１ｍｌ）を加えて室温で１５時間撹拌した。反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）
を加え、ベンゼン（４０ｍｌ）で抽出した。抽出液を１
規定塩酸（２０ｍｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮
することにより３２４ｍｇの褐色油状物を得、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、２４．
９ｍｇ（収率１５％）の６−メチルビシクロ［４．３．
０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１
Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのジ
アステレオマ混合物を無色油状物として得た。これを高
速液体クロマトグラフィ［カラム；ＤＥＶＥＬＯＳＩＬ
ＯＤＳ−５（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、溶出液；
メタノールと水の混合物（１０対１）、１ｍｌ／分］で
分析したところ、保持時間１２．７分と１３．８分に面
積比２対３の２本のピークを与え、この内１３．８分の
ピークは実施例１で得られた化合物と同じ保持時間を示
した。¹ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフ
ト（ppm ）： ３．１２−３．２３（ｍ，０．４Ｈ），３．３８−３．
４７（ｍ，０．６Ｈ），４．９４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６
Ｈｚ，４．４Ｈｚ，０．４Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝
１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，０．６Ｈ）．

【００７７】

【発明の効果】容易に入手可能な原料を用いて光学活性
ステロイド化合物、とくにビタミンＤ誘導体の合成中間
体として有用な新規な光学活性ヒドロインダノン誘導体
が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 67/333 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は光学活性アルコール残基を表し、＊はこ
   れを付した不斉炭素の絶対立体配置が（Ｒ）または
   （Ｓ）であることを表す。］で示される光学活性ヒドロ
   インダノン誘導体。
2. 【請求項２】 ＊で示される不斉炭素の絶対立体配置が
   （Ｓ）であり、Ｒ¹が（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル
   基または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル
   基である請求項１記載の光学活性ヒドロインダノン誘導
   体。
3. 【請求項３】 一般式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ¹ は光学活性アルコール残基を表し、Ｒ² は
   置換されていてもよい低級アルキル基を表す。］で示さ
   れるホスホノエステル誘導体を塩基性化合物存在下に不
   斉環化させることを特徴とする一般式（Ｉ） 【化３】 ［式中、Ｒ¹ は前記定義の通りであり、＊はこれを付し
   た不斉炭素の絶対立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）である
   ことを表す。］で示される光学活性ヒドロインダノン誘
   導体の製造方法。
4. 【請求項４】 ＊で示される不斉炭素の絶対立体配置が
   （Ｓ）であり、Ｒ¹が（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メンチル
   基または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル
   基である請求項３記載の光学活性ヒドロインダノン誘導
   体の製造方法。