JP3549576B2 - ヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法に関する。本発明により提供されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体は光学活性ステロイド化合物、特にビタミンＤ誘導体の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ステロイド化合物の中間体として利用されるヒドロインダン誘導体としては、ビタミンＤ２ （エルゴカルシフェロール）の酸化的開裂反応によりデ−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノルコラン−８β，２２−ジオールを得る方法［例えばエフ・ジェー・サルディナ（Ｆ．Ｊ．Ｓａｒｄｉｎａ）、エー・ムリーニョ（Ａ．Ｍｏｕｒｉｎｏ）、エル・カステド（Ｌ．Ｃａｓｔｅｄｏ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５１巻、１２６４から１２６９ページ（１９８６年）参照］、光学活性アミノ酸を用いるプロキラルなトリオンの不斉アルドール反応による光学活性ヘキサヒドロインダンジオンを得る方法［例えばエヌ・コーエン（Ｎ．Ｃｏｈｅｎ）、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第９巻、４１２から４１７ページ（１９７６年）参照］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法のうちビタミンＤ２ の酸化的開裂反応によるものは、原料が高価でありしかも分子のごく一部しか利用できないこと、原料がもともと光学活性であること、大量に得ようとするとオゾンなどの酸化剤が大量に必要であること、などの問題点を有し必ずしも工業的な方法として有利ではない。また不斉アルドール反応による方法は、原料がプロキラル（光学不活性）であり、不斉源を触媒的に用いることができるというすぐれた方法であるけれども、ビタミンＤ誘導体の合成中間体として用いるためには、煩雑な官能基変換が必要であり、必ずしも有利とは云えない。
【０００４】
しかして本発明の一つの目的は、ステロイド化合物、特にビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用な新規なヒドロインダン誘導体、すなわちヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体を提供することにある。さらに本発明のもうひとつの目的は、上記新規なヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化７】
【０００７】
（式中、Ｒ１ は炭素数１から２０のアルコール残基を表し、ＸおよびＹは、それぞれ低級アルコキシ基を表すか、またはＸとＹは一緒になってメチレン基、オキソ基もしくは置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ基を表す。）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体（Ｉ）と称することがある。］、即ち一般式（Ｉ−１）
【０００８】
【化８】
【０００９】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示されるヒドロインダンカルボン酸エステルエキソメチレン誘導体［以下、これをエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）と称することがある。］、一般式（Ｉ−２）
【００１０】
【化９】
【００１１】
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりである。）で示されるヒドロインダンカルボン酸エステルケトン誘導体［以下、これをケトン誘導体（Ｉ−２）と称することがある。］、および一般式（Ｉ−３）
【００１２】
【化１０】
【００１３】
（式中、Ｒ１ は前記定義の通りであり、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ低級アルキル基を表すか、または一緒になって置換されていてもよい低級アルキレン基を表す。）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステルアセタール誘導体［以下、これをアセタール誘導体（Ｉ−３）と称することがある。］を提供することにより達成される。
さらに本発明のもうひとつの目的は一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化１１】
【００１５】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりであり、Ｚは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す。）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸ジエステル誘導体［以下、これをジエステル誘導体（ＩＩ）と称することがある。］を脱酸素化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−１）
【００１６】
【化１２】
【００１７】
（式中、Ｒ１ は前記定義の通りである。）
で示されるエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）の製造方法を提供することによって達成される。
【００１８】
上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、一般式（Ｉ−３）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ１ が表す炭素数１から２０のアルコール残基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などの低級アルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの低級シクロアルキル基；アリル基、クロチル基、メタリル基、ジメチルアリル基などの低級アルケニル基；ベンジル基などのアラルキル基；メンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、８−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基などが挙げられる。
【００１９】
また、一般式（Ｉ）においてＸもしくはＹが表す低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。一般式（Ｉ）においてＸとＹが一緒になって表す置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ基としては、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、１，２−ジメチルエチレンジオキシ基、１，３−ジメチルトリメチレンジオキシ基、２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ−３）においてＲ２ もしくはＲ３ が表す低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。一般式（Ｉ−３）においてＲ２ とＲ３ が一緒になって表す置換されていてもよい低級アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。
【００２１】
ヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体（Ｉ）は、例えば以下の様にして合成することができる。
【００２２】
【化１３】
【００２３】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記定義の通りであり、Ｒ１１は光学活性アルコール残基を表し、Ｚは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基、置換されていてもよい低級アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す。）
すなわち、一般式（ＩＩＩ ）
【００２４】
【化１４】
【００２５】
（式中、Ｒ１１は光学活性アルコール残基を表す。）
で示されるヒドロインダノン光学活性エステル誘導体［以下、これを光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）と称することがある。］を必要に応じてエステル交換反応に付し一般式（ＩＶ）
【００２６】
【化１５】
【００２７】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示されるヒドロインダノン誘導体［以下、これをヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）と称することがある。］に変換し、これをイソプロペニル化することにより一般式（Ｖ）
【００２８】
【化１６】
【００２９】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示される三級アルコール［以下、これを三級アルコール（Ｖ）と称することがある。］へと誘導する。この三級アルコール（Ｖ）をエステル化することにより、ジエステル誘導体（ＩＩ）に変換する。このジエステル誘導体（ＩＩ）を脱酸素化反応に付することによりエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）を得る。この側鎖の二重結合を酸化的に開裂することにより、ケトン誘導体（Ｉ−２）を得、さらにこのカルボニル基をアセタールとして保護することによりアセタール誘導体（Ｉ−３）を得る。
【００３０】
一般式（ＩＩＩ ）においてＲ１１で示される光学活性アルコール残基としては、例えばメンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、８−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基などが挙げられ、特にメンチル基、８−フェニルメンチル基が好ましい。
【００３１】
一般式（ＩＩ）においてＺで示される置換されていてもよい低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられ、アリール基としては、フェニル基、４−ニトロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ブロモフェニル基などが挙げられる。また置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としては、フェノキシ基、４−ニトロフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基などが挙げられる。
【００３２】
光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）からヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）への変換の際に必要に応じて行われるエステル交換反応は、通常のカルボン酸エステルをエステル交換反応に付する際に一般に用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基触媒下所望のアルコールと接触させることにより行うことができる。また所望のアルコールの対応する金属塩と接触させることにより行うこともできる。反応は通常溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎりどのような溶媒でもかまわないが、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；もしくはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は使用される触媒、溶媒、また所望のアルコールの性質によっても異なるが、通常−２０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内である。反応混合物からのヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）の単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法と同様にして行うことができる。
【００３３】
ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）から三級アルコール（Ｖ）への変換は、ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）に対して、イソプロペニル化剤を反応させることにより行われる。ここで用いられるイソプロペニル化剤としては、イソプロペニルリチウム、臭化イソプロペニルマグネシウムなどのイソプロペニル金属化合物などが挙げられ、その使用量は、通常ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）１モルに対して０．５から２０モルの範囲内、好ましくは０．８から２モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、またはこれらの混合物などが挙げられ、その使用量は、通常ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は通常、−１００℃から２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００３４】
このようにして得られたアルコール（Ｖ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液などを加え、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄することにより中性とし、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどで乾燥後濃縮することにより粗生成物を得る。これを必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精製することによってアルコール（Ｖ）を得る。
【００３５】
三級アルコール（Ｖ）はエステル化反応に付することによりジエステル誘導体（ＩＩ）に変換される。このエステル化反応は、アルコールを対応するエステルに変換する際に一般的に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、三級アルコール（Ｖ）を塩基性物質共存下に、エステル部に対応する酸の塩化物または酸無水物と接触させることにより行うことができる。使用される塩基性化合物としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの第三級アミン；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、臭化エチルマグネシウムなどの有機金属化合物などが挙げられ、その使用量は用いる塩基性化合物の性質によっても異なるが、通常三級アルコール（Ｖ）１モルに対して０．５から２００モルの範囲内、好ましくは０．８から２０モルの範囲内である。対応する酸の塩化物または酸無水物の具体例としては、酢酸蟻酸混合酸無水物、無水酢酸、塩化アセチル、無水プロピオン酸、塩化プロピオニル、無水酪酸、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化ピバロイル、塩化ヘキサノイル、塩化クロロアセチル、塩化ジクロロアセチル、塩化トリクロロアセチル、無水トリフルオロ酢酸、塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイル、塩化４−ブロモベンゾイル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸２，２，２−トリフルオロエチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸４−ニトロフェニル、クロロ炭酸４−メトキシフェニルなどが挙げられ、その使用量は、通常三級アルコール（Ｖ）１モルに対して１から１００モルの範囲内、好ましくは１．２から５モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用する塩基性化合物を溶媒として用いることも可能であり、またクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、トルエン、ベンゼンなど反応に悪影響を与えない溶媒中で行うことも可能である。溶媒の使用量は、通常アルコール（Ｖ）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−１００℃から８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００３６】
このようにして得られたジエステル誘導体（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液などを加え、水層をジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄したのち、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製してジエステル誘導体（ＩＩ）を得ることができる。
【００３７】
ジエステル誘導体（ＩＩ）は、脱酸素化反応に付すことによりエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）に変換される。脱酸素化反応は、例えばパラジウム触媒存在下、蟻酸誘導体を還元剤として還元することにより行われる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）などの二価のパラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムなど０価のパラジウム錯体などが挙げられ、その使用量はジエステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して、０．００５から０．５モルの範囲内、好ましくは０．０１から０．２モルの範囲内である。またこの際必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリトリルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの第三級ホスフィンを反応系に添加することもできる。添加される第三級ホスフィンの使用量は、通常パラジウム原子１モル原子に対して、０．５から１００モルの範囲内である。還元剤として使用される蟻酸誘導体としては、蟻酸そのもの、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチルアンモニウムなどの蟻酸のアンモニウム塩などが挙げられ、その使用量は、ジエステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して、通常１から５０モルの範囲内、好ましくは２から２０モルの範囲内である。この際一般式（ＩＩ）においてＺが水素原子であるジエステル誘導体の場合には、そのもの自体が還元剤として作用するため特に蟻酸誘導体を加える必要はない。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎり特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合物などが挙げられ、その使用量は、通常ジエステル誘導体（ＩＩ）に対して、５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−２０から１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００３８】
このようにして得られたエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられると同様の方法を用いて行うことができる。例えば、反応混合物に水を加え、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を必要に応じて水、食塩水などで洗浄し、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどで乾燥したのち溶媒を留去し、粗生成物を得る。これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより、ヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（Ｉ−１）を得ることができる。なおこの際、イソプロペニル基の付け根の立体化学に基づく異性体との混合物を与えることもあるが、これらの異性体は再結晶、クロマトグラフィなどにより分離することも可能であり、異性体の混合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００３９】
エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）は、二重結合の酸化的開裂反応によりケトン誘導体（Ｉ−２）へと変換される。この酸化的開裂反応は二重結合を酸化的に開裂し、対応するカルボニル化合物に変換する際に一般的に用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、四酸化オスミウムにより、または四酸化オスミウム触媒下に二重結合を酸化して対応するジオールに変換し、これを酸化的に開裂することによりケトン誘導体（Ｉ−２）を得る。使用される四酸化オスミウムの使用量は、他の酸化剤を用いない場合には通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して１モル以上、好ましくは１．１から５モルの範囲内である。四酸化オスミウムを触媒量用いるときは、０．０１から０．５モルの範囲内である。酸化剤としては、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの第三級アミンのＮ−オキシド、過酸化水素、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、塩素酸銀、塩素酸バリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、酸素などが用いられ、その使用量は通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して、０．５から１００モルの範囲内、好ましくは１．１から２０モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われるが、用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンタン、ベンゼン、水、またはこれらの混合物などが挙げられる。溶媒の使用量は、通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−２０から８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００４０】
このようにして得られたジオール誘導体は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして単離・精製することができる。例えば、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄したのち、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥し、これを濃縮することにより粗生成物が得られる。この粗生成物を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによりジオール誘導体を得る。なおこのジオール誘導体は粗生成物を精製することなく次の反応に用いることもできる。
【００４１】
ジオール誘導体の酸化的開裂反応は、隣接するジオールを酸化し対応するカルボニル化合物へ変換し得る酸化剤と接触させることにより行われる。使用される酸化剤としては、例えば過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛などが挙げられ、その使用量は通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して、０．５から２０モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては酸化剤の性質によっても異なるが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはこれらの混合物が挙げられ、その使用量は通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−１０から８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００４２】
この酸化的開裂反応においては、四酸化オスミウム触媒下に過ヨウ素酸ナトリウムなど隣接するジオールを酸化的に開裂し、対応するカルボニル化合物に変換し得る酸化剤を用いることにより、エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）からジオール誘導体を単離することなく、直接ケトン誘導体（Ｉ−２）を得ることもできる。
【００４３】
このようにして得られたケトン誘導体（Ｉ−２）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製法として通常用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、水層を酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄することにより中性とし、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどにより乾燥したのち溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによりケトン誘導体（Ｉ−２）を得ることができる。
【００４４】
ケトン誘導体（Ｉ−２）は、ケトンのアセタール化反応によってアセタール誘導体（Ｉ−３）へ変換される。このアセタール化反応は、ケトンを対応するアセタールへ変換するに際し通常用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、酸触媒下対応するアルコールまたはその等価体と脱水条件下に反応させることに行われる。使用されるアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール、トリメチレングリコール、２，３−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、ネオペンチルグリコールなどが挙げられ、またアルコール等価体としては上記のアルコールの対応するトリメチルシリルエーテル；オルト蟻酸エステル、オルト酢酸エステルなどのオルトエステル；アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノンなどの対応するアセタールなどが挙げられ、その使用量は、通常ケトン誘導体（Ｉ−２）１モルに対して、１から１０００モルの範囲内である。使用される酸触媒としては、塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸；酢酸、トリフルホロ酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどのスルホン酸塩；トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのスルホン酸のシリルエステルなどが挙げられ、その使用量は、通常ケトン誘導体（Ｉ−２）１モルに対して、０．００５から５モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、使用する反応条件によっても異なるが、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量は、通常ケトン誘導体（Ｉ−２）に対して５から２００倍重量の範囲内である。脱水は生成する水を溶媒と共沸により除去する方法、硫酸銅、モレキュラシーブス、シリカゲル、オルト蟻酸エステル、オルト酢酸エステルなどの脱水剤を共存させて除去する方法などにより行うことができる。また上記のアルコール等価体を用いる場合には、それ自体が脱水剤となるため、特に脱水条件下で反応を行う必要はない。反応は通常−５０から１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００４５】
このようにして得られたアセタール誘導体（Ｉ−３）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において一般的に行われる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、水層を酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄することにより中性とし、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどを用いて乾燥後溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによりアセタール誘導体（Ｉ−３）を得ることができる。
【００４６】
アセタール誘導体（Ｉ−３）は例えば以下の様にして、ビタミンＤ誘導体の合成中間体に変換される。
【００４７】
【化１７】
【００４８】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記定義のとおりである。）
【００４９】
すなわちアセタール誘導体（Ｉ −３）の二重結合の異性化により一般式（ＶＩ）で示されるエステルに変換し、このエステルを還元することにより一般式（ＶＩＩ ）で示されるアルコールへと誘導する。このアルコールの水酸基を保護して一般式（ＶＩＩＩ）で示される安息香酸エステルへと誘導する。二重結合を還元したのちアセタール保護基を除去して式（Ｘ）で示されるケトンへと変換する。さらにこのケトンは例えば下記に示した方法に従って１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に変換される。
【００５０】
【化１８】
【００５１】
（式中、ＥＥは１−エトキシエチル基を表し、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表し、ＴＥＳはトリエチルシリル基を表す。）
【００５２】
すなわち式（Ｘ）で示されるケトンの水酸基の保護基を交換し、式（ＸＩ）で示されるテトラヒドロピラニルエーテルに変換したのち、例えばＭａｎｄａｉらの方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５０巻、４７５から４８６ページ（１９９４年）参照］に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して式（ＸＩＩ ）で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式（ＸＩＩＩ）で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒドと式（ＸＩＶ ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ のＡ環部に相当するスルホンとを縮合し、脱離反応、脱保護反応を行うことにより式（ＸＶＩ ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ へと変換することができる。
【００５３】
光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）は、例えば以下の方法により調製することができる。
【００５４】
【化１９】
【００５５】
（式中、Ｒ１１は前記定義の通りであり、Ｒ４ は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
【００５６】
すなわち、式（ＸＶＩＩ）で示される２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンの２位をアリル化し、式（ＸＶＩＩＩ ）で示されるジケトンへ変換したのち、ケトンを保護し、式（ＸＩＸ ）で示されるビスアセタールへ誘導し、これを式（ＸＸ）で示されるヨウ化物へと変換したのち、一般式（ＸＸＩ ）で示されるホスホノ酢酸誘導体と縮合させることにより一般式（ＸＸＩＩ）で示されるホスホノエステル誘導体を得る。これを不斉環化反応に付することにより光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）を得る。
【００５７】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５８】
参考例１ ヨウ化物（ＸＸ）の調製
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（５．６５ｇ；５０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（２０１ｍｇ；０．９０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（７０７ｍｇ；２．７０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で混合し、この混合物に炭酸アリルメチル（７．３１ｇ、６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した（９５℃、０．２ｍｍＨｇ）。蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．７４ｇ（収率８８％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンを得た。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，４Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５８（ｍ，１Ｈ）．
【００５９】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオン（２．７５ｇ；１８．１ミリモル）と１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１０．６ｍｌ；４３．４ミリモル）を混合し、撹拌しながら−２℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１７ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。混合物を−２℃から０℃の間で１０時間撹拌したのち、ピリジン（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （４０ｍｌ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル （２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより４．２１ｇ（収率９５％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得られた。
【００６０】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１．０８（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１７．４，３２．４，３４．２，５０．６，６４．１，６４．７，１１５．８，１１７．２，１３６．１
【００６１】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（４．１３ｇ；１７．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体（２．２ｍｌ；２１．１ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌したのち、過酸化水素水（２５ｍｌ）と３規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の混合物をゆっくりと加え、室温で１４時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ４．４２ｇの無色油状物が得られた。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でトリエチルアミン（４．７９ｍｌ；３４．４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（２．０ｍｌ；２５．８ミリモル）を順次加えた。室温で１０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより５．３２ｇの粗メタンスルホン酸エステルを得た。これをアセトン（５０ｍｌ）中、ヨウ化ナトリウム（５．１６ｇ；３４．４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４．３３ｇ；５１．６ミリモル）と一緒に２．５時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより３．９４ｇ（収率５６％）の２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールを得た。
【００６２】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．０１（ｍ，８Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
８．３８，１７．０，２８．５，３０．５，３２．２，４９．９，６４．１，６４．６，１１７．３
【００６３】
参考例２ ホスホノ酢酸エステルの調製
（−）−８−フェニルメントール（５．４２ｇ；２３．４ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に−５０℃でピリジン（５．７ｍｌ）及び臭化ブロモアセチル（４．１ｍｌ；４６．７ミリモル）を順次加え、反応混合物を３時間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷冷した１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、１規定塩酸（５０ｍｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７．５５ｇの白色結晶を得た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルを得た。
【００６４】
融点：６４．０〜６５．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＋３４．５°（ｃ＝２．１６、四塩化炭素）
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．２，２６．４，２９．５，３１．２，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，７５．８，１２５．１，１２５．３，１２８．０，１５１．７，１６６．３．
【００６５】
ブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル（７．６９ｇ、２１．８ミリモル）と亜リン酸トリメチル（５．１４ｍｌ、４３．６ミリモル）とを混合し、この混合物を還流下１．５時間加熱した。混合物から過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、８．１５ｇ（収率９８％）のホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００６６】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．４，２９．３，３１．２，３２．３，３３．６，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，５２．９，７５．２，１２５．１，１２５．３，１２７．９，１５１．８，１６４．９．
【００６７】
参考例３ ホスホノエステル誘導体の調製
水素化ナトリウム（６０％、７００ｍｇ；１７．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（６．９２ｇ；１８．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。こうして得られた混合物に２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（５．５７ｇ；１５．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は室温でさらに１３時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物（１０．３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．６２ｇ（収率７０％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタールをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタール（６．６２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）中アンバーリスト−１５（２００ｍｇ）と一緒に室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、濾液を濃縮して６．１９ｇの油状物を得た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留で除去し、５．４３ｇ（収率９５％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得た。
【００６８】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３２，３Ｈ），１．０８，１．１３（２本のｓ，合わせて３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１．１４Ｈ），２．７８（ｓ，２．８６Ｈ），３．５９，３．６２，３．６５，３．６７，３．７７，３．８０（６本のｓ，合わせて６Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．０，１８．５，１８．７，２１．６，２２．５，２２．６，２２．７，２３．４，２３．４，２４．３，２５．６，２６．３，２６．７，２６．８，２７．５，２８．１，３１．１，３１．１３，３１．４，３４．３，３４．４，３５．０，３９．３，３９．７，４０．６，４１．１，４３．１，４４．０，４４．４，４５．４，５０．０，５０．２，５２．９，５６．１，５６．２，７５．８，１２５．０，１２５．２，１２５．５，１２７．８，１２８．２，１５１．１，１５１．７，１６７．６，１６７．５３，１６８．６，２１５．８，２１５．９，２１５．９３．
【００６９】
参考例４ 不斉環化反応
５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル （１．１７ｇ、２．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に−８０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．０ｍｌ；２．５０ミリモル）を滴下し、得られた混合物を−５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（６０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７１２ｍｇ（収率８０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを粘稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は９８％であった。
【００７０】
比旋光度：［α］Ｄ ＋１３７．５°（ｃ＝０．５８９、クロロホルム）
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−１．８７（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３０（５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．７，２１．７，２３．７，２４．３，２４．５，２５．２，２６．５，２７．２，２８．４，３１．３，３４．５，３５．５，３９．６，４２．２，４９．８，５０．４，７３．５，１２３．６，１２４．８，１２５．３，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１６６．２，２１９．２．
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５０， Ｈ ９．２０％；計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｏ３ ） Ｃ ７９．３７， Ｈ ８．８８％
【００７１】
実施例１ イソプロペニル化反応および脱酸素化反応
（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９８ｍｇ；０．９７６ミリモル）のジエチルエーテル（１２ｍｌ）溶液に−８０℃でイソプロペニルリチウム（０．２０規定ジエチルエーテル溶液、５．４ｍｌ；１．０７ミリモル）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより４４１ｍｇの淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し２４５ｍｇ（収率５６％）の（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを白色結晶として、また原料の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを１５２ｍｇ（回収率３８％）得た。（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００７２】
融点：１２４．０〜１２５．０℃
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８１（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ）、７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１４．１，１８．５，２０．８，２１．８，２２．６，２３．０，２３．９，２５．９，２６．８，２７．３，２９．０，２９．７，３１．４，３４．６，３６．４，３９．８，４２．３，４９．０，５０．５，７３．１，８６．０，１１０．４，１２１．０，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１４９．６，１５１．６，１６１．７，１６６．５．
【００７３】
（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９３ｍｇ；０．８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−８０℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６規定ペンタン溶液、０．６４ｍｌ；１．０２ミリモル）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌したのち、−８０℃でクロル蟻酸メチル（０．１１ｍｌ；１．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮することにより４６６ｍｇの残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４２０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを半固体として得た。
【００７４】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０８−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．１，１８．４，２１．０，２１．８，２２．６，２３．２，２３．８，２５．６，２６．７，２７．５，２９．５，２９．８，３１．４，３１．６，３４．０，３４．５，３９．７，４２．３，５０．５，５０．８，５４．５，７３．２，９４．８，１１１．８，１２２．１，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１５８．３，１６６．３．
【００７５】
パラジウム（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）（３４ｍｇ；０．１１１ミリモル）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に室温でトリｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍｌ；０．１１１ミリモル）を加えたところ、数分で暗黄色の溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７２ミリモル）、蟻酸（０．２２ｍｌ；５．７２ミリモル）および（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（５６６ｍｇ；１．１１４ミリモル）のベンゼン（３ｍｌ）溶液を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４６０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物を無色油状物として得た。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
４．５６（ｂｓ，０．１Ｈ），４．６１（ｂｓ，０．１Ｈ），４．７７（ｂｓ，０．９Ｈ），４．９２（ｂｓ，０．１Ｈ）．
【００７６】
実施例２ 二重結合の酸化的開裂反応
（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物（３３２ｍｇ；０．７５６ミリモル）およびトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（１７０ｍｇ；１．５３ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中に混合し、室温で四酸化オスミウム（０．０８Ｍ水溶液、１．９４ｍｌ；０．１５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層をすべて合わせて水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより２２０ｍｇ（収率６１．５％）のジオール誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘導体（２２０ｍｇ；０．４７ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０１ｍｇ；０．９４ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１７４ｍｇ（収率８５％）の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。このものは高速液体クロマトグラフィ分析により１対１０の比率で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶することにより純品の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００７７】
融点：１４６〜１４６．５℃
比旋光度：［α］Ｄ ＋８１．７°（ｃ＝０．９３３、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５７， Ｈ ９．５０％；計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｏ３ ） Ｃ ７９．７７， Ｈ９．２４％
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−２．１５（ｍ，１６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，１９．６，２１．８，２３．６，２３．６３，２４．４，２６．６，２８．４，２８．７，３１．３，３１．５，３４．５，３４．８，３９．６，４２．３，４５．６，５０．５，６２．１，７３．１，１２０．７，１２４．７，１２５．３，１２７．７，１５１．９，１６１．４，１６６．７，２０９．１．
【００７８】
実施例３ ケトンの保護反応
（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（７５．０ｍｇ；０．１７２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（０．２１ｍｌ、０．８６ミリモル）を加え、得られた溶液に−３５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．００２ｍｌ；０．００９ミリモル）を加えた。反応混合物を−２５℃で３時間撹拌した。反応混合物にピリジン（０．２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより１３６ｍｇの油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより８０ｍｇ（収率９７％）の（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを無色油状物として得た。
【００７９】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９０（ｍ，１５Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．２，１９．６，２１．８，２３．２，２３．７，２４．７，２５．２，２６．７，２７．８，２８．８，３１．４，３４．６，３５．５，３９．７，４２．４，４４．６，５０．６，５７．０，６３．４，６４．８，７３．１，１１１．４，１１９．９，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．９，１６４．１，１６７．２．
【００８０】
参考例５ 二重結合の異性化反応
ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ；１．００ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、０．５８ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。０℃で１０分間撹拌したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−５０℃まで冷却した。この溶液に（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（２１８ｍｇ；０．４５４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に無水メタノール（４ｍｌ）と塩化アセチル（０．５ｍｌ）とより調製した溶液を−８０℃で一度に加えた。反応混合物を−８０℃でピリジン（２ｍｌ）により中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより２１３ｍｇの油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１２２ｍｇ（収率５６％）の（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル、１２ｍｇ（収率５．５％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体および８０ｍｇ（回収率３６．６％）の原料を得た。（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００８１】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．５２（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．９，２１．５，２１．８，２２．６，２４．２，２５．９，２６．７，２７．１，３０．０，３１．２，３１．５，３４．６，３９．８，４１．６，４３．２，４６．８，５０．３，５９．６，６３．４，６４．９，７４．３，１１１．２，１１９．９，１２５．０，１２５．４，１２７．９，１４４．６，１５１．６，１７３．０．
【００８２】
また、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【００８３】
参考例６ エステルの還元反応
水素化アルミニウムリチウム（１９ｍｇ；０．５ミリモル）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に懸濁し、室温で（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１２２ｍｇ；０．２５４ミリモル）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５３ｍｇ（収率８３％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを白色結晶として得た。
【００８４】
融点：７３．０〜７４．０℃
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，２９．８，３１．５，３８．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６５．４，１１１．３，１１６．８，１４９．９．
【００８５】
参考例７ 水酸基の保護反応
（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（５３ｍｇ；０．２１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化ベンゾイル（０．０５ｍｌ；０．４２ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７４ｍｇ（収率９９％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを無色油状物として得た。
【００８６】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，３０．３，３１．６，３５．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６７．４，１１１．３，１１７．４，１２８．３，１２９．５，１３０．４，１３２．８，１４８．９，１６６．６．
【００８７】
参考例８ 二重結合の還元反応およびケトンの脱保護反応
１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下（１気圧）３０分間撹拌した。この混合物に（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（６０ｍｇ；０．１６９ミリモル）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気下（１気圧）１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン（３０ｍｌ）中触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５０．３ｍｇ（収率９５％）の（２Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−アセチル−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチルビシクロ［４．３．０］ノナンを白色結晶として得た。
【００８８】
融点：７２．５〜７３．５℃
比旋光度：［α］Ｄ ＋５５．０°（ｃ＝０．３４、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７６．３５， Ｈ ８．５３％；計算値（Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３ ）Ｃ ７６．４０， Ｈ ９．３４．
１ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９８−２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１３．１，２１．５，２２．６，２４．８，２９．７，３１．６，３６．２，３８．９，４４．６，５２．７，６３．４，６８．７，１２８．３，１２９．５，１３０．３，１３２．９，１６６．６，２０９．３．
【００８９】
【発明の効果】
ビタミンＤ誘導体などの光学活性ステロイド化合物の合成中間体として有用な新規なヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体が提供される。
【産業上の利用分野】
本発明は新規なヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法に関する。本発明により提供されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体は光学活性ステロイド化合物、特にビタミンＤ誘導体の中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ステロイド化合物の中間体として利用されるヒドロインダン誘導体としては、ビタミンＤ２ （エルゴカルシフェロール）の酸化的開裂反応によりデ−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノルコラン−８β，２２−ジオールを得る方法［例えばエフ・ジェー・サルディナ（Ｆ．Ｊ．Ｓａｒｄｉｎａ）、エー・ムリーニョ（Ａ．Ｍｏｕｒｉｎｏ）、エル・カステド（Ｌ．Ｃａｓｔｅｄｏ）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５１巻、１２６４から１２６９ページ（１９８６年）参照］、光学活性アミノ酸を用いるプロキラルなトリオンの不斉アルドール反応による光学活性ヘキサヒドロインダンジオンを得る方法［例えばエヌ・コーエン（Ｎ．Ｃｏｈｅｎ）、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第９巻、４１２から４１７ページ（１９７６年）参照］などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法のうちビタミンＤ２ の酸化的開裂反応によるものは、原料が高価でありしかも分子のごく一部しか利用できないこと、原料がもともと光学活性であること、大量に得ようとするとオゾンなどの酸化剤が大量に必要であること、などの問題点を有し必ずしも工業的な方法として有利ではない。また不斉アルドール反応による方法は、原料がプロキラル（光学不活性）であり、不斉源を触媒的に用いることができるというすぐれた方法であるけれども、ビタミンＤ誘導体の合成中間体として用いるためには、煩雑な官能基変換が必要であり、必ずしも有利とは云えない。
【０００４】
しかして本発明の一つの目的は、ステロイド化合物、特にビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用な新規なヒドロインダン誘導体、すなわちヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体を提供することにある。さらに本発明のもうひとつの目的は、上記新規なヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体を製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化７】
（式中、Ｒ１ は炭素数１から２０のアルコール残基を表し、ＸおよびＹは、それぞれ低級アルコキシ基を表すか、またはＸとＹは一緒になってメチレン基、オキソ基もしくは置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ基を表す。）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体［以下、これをヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体（Ｉ）と称することがある。］、即ち一般式（Ｉ−１）
【０００８】
【化８】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示されるヒドロインダンカルボン酸エステルエキソメチレン誘導体［以下、これをエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）と称することがある。］、一般式（Ｉ−２）
【００１０】
【化９】
（式中、Ｒ１は前記定義のとおりである。）で示されるヒドロインダンカルボン酸エステルケトン誘導体［以下、これをケトン誘導体（Ｉ−２）と称することがある。］、および一般式（Ｉ−３）
【００１２】
【化１０】
（式中、Ｒ１ は前記定義の通りであり、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ低級アルキル基を表すか、または一緒になって置換されていてもよい低級アルキレン基を表す。）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステルアセタール誘導体［以下、これをアセタール誘導体（Ｉ−３）と称することがある。］を提供することにより達成される。
さらに本発明のもうひとつの目的は一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化１１】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりであり、Ｚは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい低級アルコキシ基または置換されていてもよいアリールオキシ基を表す。）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸ジエステル誘導体［以下、これをジエステル誘導体（ＩＩ）と称することがある。］を脱酸素化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−１）
【００１６】
【化１２】
（式中、Ｒ１ は前記定義の通りである。）
で示されるエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）の製造方法を提供することによって達成される。
【００１８】
上記の一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）、一般式（Ｉ−３）及び一般式（ＩＩ）において、Ｒ１ が表す炭素数１から２０のアルコール残基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基などの低級アルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの低級シクロアルキル基；アリル基、クロチル基、メタリル基、ジメチルアリル基などの低級アルケニル基；ベンジル基などのアラルキル基；メンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、８−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基などが挙げられる。
【００１９】
また、一般式（Ｉ）においてＸもしくはＹが表す低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。一般式（Ｉ）においてＸとＹが一緒になって表す置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ基としては、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、１，２−ジメチルエチレンジオキシ基、１，３−ジメチルトリメチレンジオキシ基、２，２−ジメチルトリメチレンジオキシ基などが挙げられる。
【００２０】
一般式（Ｉ−３）においてＲ２ もしくはＲ３ が表す低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。一般式（Ｉ−３）においてＲ２ とＲ３ が一緒になって表す置換されていてもよい低級アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、１，２−ジメチルエチレン基、１，３−ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレン基などが挙げられる。
【００２１】
ヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体（Ｉ）は、例えば以下の様にして合成することができる。
【００２２】
【化１３】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記定義の通りであり、Ｒ１１は光学活性アルコール残基を表し、Ｚは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アリール基、置換されていてもよい低級アルコキシ基またはアリールオキシ基を表す。）
すなわち、一般式（ＩＩＩ ）
【００２４】
【化１４】
（式中、Ｒ１１は光学活性アルコール残基を表す。）
で示されるヒドロインダノン光学活性エステル誘導体［以下、これを光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）と称することがある。］を必要に応じてエステル交換反応に付し一般式（ＩＶ）
【００２６】
【化１５】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示されるヒドロインダノン誘導体［以下、これをヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）と称することがある。］に変換し、これをイソプロペニル化することにより一般式（Ｖ）
【００２８】
【化１６】
（式中、Ｒ１ は前記定義のとおりである。）
で示される三級アルコール［以下、これを三級アルコール（Ｖ）と称することがある。］へと誘導する。この三級アルコール（Ｖ）をエステル化することにより、ジエステル誘導体（ＩＩ）に変換する。このジエステル誘導体（ＩＩ）を脱酸素化反応に付することによりエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）を得る。この側鎖の二重結合を酸化的に開裂することにより、ケトン誘導体（Ｉ−２）を得、さらにこのカルボニル基をアセタールとして保護することによりアセタール誘導体（Ｉ−３）を得る。
【００３０】
一般式（ＩＩＩ ）においてＲ１１で示される光学活性アルコール残基としては、例えばメンチル基、イソメンチル基、ネオメンチル基、８−フェニルメンチル基、ボルニル基、フェンチル基、イソピノカンフェイル基などのイソプレノイド系のアルコール残基などが挙げられ、特にメンチル基、８−フェニルメンチル基が好ましい。
【００３１】
一般式（ＩＩ）においてＺで示される置換されていてもよい低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などが挙げられ、アリール基としては、フェニル基、４−ニトロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ブロモフェニル基などが挙げられる。また置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としては、フェノキシ基、４−ニトロフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基などが挙げられる。
【００３２】
光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）からヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）への変換の際に必要に応じて行われるエステル交換反応は、通常のカルボン酸エステルをエステル交換反応に付する際に一般に用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドなどの塩基触媒下所望のアルコールと接触させることにより行うことができる。また所望のアルコールの対応する金属塩と接触させることにより行うこともできる。反応は通常溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎりどのような溶媒でもかまわないが、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンなどの非プロトン性極性溶媒；もしくはこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は使用される触媒、溶媒、また所望のアルコールの性質によっても異なるが、通常−２０℃から用いる溶媒の還流温度の範囲内である。反応混合物からのヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）の単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法と同様にして行うことができる。
【００３３】
ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）から三級アルコール（Ｖ）への変換は、ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）に対して、イソプロペニル化剤を反応させることにより行われる。ここで用いられるイソプロペニル化剤としては、イソプロペニルリチウム、臭化イソプロペニルマグネシウムなどのイソプロペニル金属化合物などが挙げられ、その使用量は、通常ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）１モルに対して０．５から２０モルの範囲内、好ましくは０．８から２モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、またはこれらの混合物などが挙げられ、その使用量は、通常ヒドロインダノン誘導体（ＩＶ）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は通常、−１００℃から２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００３４】
このようにして得られたアルコール（Ｖ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物に水、飽和塩化アンモニウム水溶液などを加え、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄することにより中性とし、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどで乾燥後濃縮することにより粗生成物を得る。これを必要に応じてクロマトグラフィ、再結晶などにより精製することによってアルコール（Ｖ）を得る。
【００３５】
三級アルコール（Ｖ）はエステル化反応に付することによりジエステル誘導体（ＩＩ）に変換される。このエステル化反応は、アルコールを対応するエステルに変換する際に一般的に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、三級アルコール（Ｖ）を塩基性物質共存下に、エステル部に対応する酸の塩化物または酸無水物と接触させることにより行うことができる。使用される塩基性化合物としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの第三級アミン；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、臭化エチルマグネシウムなどの有機金属化合物などが挙げられ、その使用量は用いる塩基性化合物の性質によっても異なるが、通常三級アルコール（Ｖ）１モルに対して０．５から２００モルの範囲内、好ましくは０．８から２０モルの範囲内である。対応する酸の塩化物または酸無水物の具体例としては、酢酸蟻酸混合酸無水物、無水酢酸、塩化アセチル、無水プロピオン酸、塩化プロピオニル、無水酪酸、塩化ブチリル、塩化イソブチリル、塩化バレリル、塩化ピバロイル、塩化ヘキサノイル、塩化クロロアセチル、塩化ジクロロアセチル、塩化トリクロロアセチル、無水トリフルオロ酢酸、塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイル、塩化４−ブロモベンゾイル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸２，２，２−トリフルオロエチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸４−ニトロフェニル、クロロ炭酸４−メトキシフェニルなどが挙げられ、その使用量は、通常三級アルコール（Ｖ）１モルに対して１から１００モルの範囲内、好ましくは１．２から５モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用する塩基性化合物を溶媒として用いることも可能であり、またクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、トルエン、ベンゼンなど反応に悪影響を与えない溶媒中で行うことも可能である。溶媒の使用量は、通常アルコール（Ｖ）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−１００℃から８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００３６】
このようにして得られたジエステル誘導体（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして行われる。例えば、反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液などを加え、水層をジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄したのち、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製してジエステル誘導体（ＩＩ）を得ることができる。
【００３７】
ジエステル誘導体（ＩＩ）は、脱酸素化反応に付すことによりエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）に変換される。脱酸素化反応は、例えばパラジウム触媒存在下、蟻酸誘導体を還元剤として還元することにより行われる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）などの二価のパラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルムなど０価のパラジウム錯体などが挙げられ、その使用量はジエステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して、０．００５から０．５モルの範囲内、好ましくは０．０１から０．２モルの範囲内である。またこの際必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリトリルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなどの第三級ホスフィンを反応系に添加することもできる。添加される第三級ホスフィンの使用量は、通常パラジウム原子１モル原子に対して、０．５から１００モルの範囲内である。還元剤として使用される蟻酸誘導体としては、蟻酸そのもの、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチルアンモニウムなどの蟻酸のアンモニウム塩などが挙げられ、その使用量は、ジエステル誘導体（ＩＩ）１モルに対して、通常１から５０モルの範囲内、好ましくは２から２０モルの範囲内である。この際一般式（ＩＩ）においてＺが水素原子であるジエステル誘導体の場合には、そのもの自体が還元剤として作用するため特に蟻酸誘導体を加える必要はない。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないかぎり特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどの非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合物などが挙げられ、その使用量は、通常ジエステル誘導体（ＩＩ）に対して、５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−２０から１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００３８】
このようにして得られたエキソメチレン誘導体（Ｉ−１）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられると同様の方法を用いて行うことができる。例えば、反応混合物に水を加え、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を必要に応じて水、食塩水などで洗浄し、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどで乾燥したのち溶媒を留去し、粗生成物を得る。これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することにより、ヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体（Ｉ−１）を得ることができる。なおこの際、イソプロペニル基の付け根の立体化学に基づく異性体との混合物を与えることもあるが、これらの異性体は再結晶、クロマトグラフィなどにより分離することも可能であり、異性体の混合物をそのまま次の反応に用いることもできる。
【００３９】
エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）は、二重結合の酸化的開裂反応によりケトン誘導体（Ｉ−２）へと変換される。この酸化的開裂反応は二重結合を酸化的に開裂し、対応するカルボニル化合物に変換する際に一般的に用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、四酸化オスミウムにより、または四酸化オスミウム触媒下に二重結合を酸化して対応するジオールに変換し、これを酸化的に開裂することによりケトン誘導体（Ｉ−２）を得る。使用される四酸化オスミウムの使用量は、他の酸化剤を用いない場合には通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して１モル以上、好ましくは１．１から５モルの範囲内である。四酸化オスミウムを触媒量用いるときは、０．０１から０．５モルの範囲内である。酸化剤としては、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、トリエチルアミン−Ｎ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの第三級アミンのＮ−オキシド、過酸化水素、塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム、塩素酸銀、塩素酸バリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、次亜塩素酸ナトリウム、酸素などが用いられ、その使用量は通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して、０．５から１００モルの範囲内、好ましくは１．１から２０モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われるが、用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、シクロペンタン、ベンゼン、水、またはこれらの混合物などが挙げられる。溶媒の使用量は、通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−２０から８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００４０】
このようにして得られたジオール誘導体は、通常の有機化合物の単離・精製において用いられる方法と同様にして単離・精製することができる。例えば、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄したのち、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどにより乾燥し、これを濃縮することにより粗生成物が得られる。この粗生成物を再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによりジオール誘導体を得る。なおこのジオール誘導体は粗生成物を精製することなく次の反応に用いることもできる。
【００４１】
ジオール誘導体の酸化的開裂反応は、隣接するジオールを酸化し対応するカルボニル化合物へ変換し得る酸化剤と接触させることにより行われる。使用される酸化剤としては、例えば過ヨウ素酸、過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛などが挙げられ、その使用量は通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）１モルに対して、０．５から２０モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては酸化剤の性質によっても異なるが、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはこれらの混合物が挙げられ、その使用量は通常エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）に対して５から２００倍重量の範囲内である。反応は、通常−１０から８０℃の範囲内の温度で行われる。
【００４２】
この酸化的開裂反応においては、四酸化オスミウム触媒下に過ヨウ素酸ナトリウムなど隣接するジオールを酸化的に開裂し、対応するカルボニル化合物に変換し得る酸化剤を用いることにより、エキソメチレン誘導体（Ｉ−１）からジオール誘導体を単離することなく、直接ケトン誘導体（Ｉ−２）を得ることもできる。
【００４３】
このようにして得られたケトン誘導体（Ｉ−２）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製法として通常用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液にあけ、水層を酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄することにより中性とし、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどにより乾燥したのち溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによりケトン誘導体（Ｉ−２）を得ることができる。
【００４４】
ケトン誘導体（Ｉ−２）は、ケトンのアセタール化反応によってアセタール誘導体（Ｉ−３）へ変換される。このアセタール化反応は、ケトンを対応するアセタールへ変換するに際し通常用いられる方法にしたがって行うことができる。例えば、酸触媒下対応するアルコールまたはその等価体と脱水条件下に反応させることに行われる。使用されるアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、エチレングリコール、トリメチレングリコール、２，３−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、ネオペンチルグリコールなどが挙げられ、またアルコール等価体としては上記のアルコールの対応するトリメチルシリルエーテル；オルト蟻酸エステル、オルト酢酸エステルなどのオルトエステル；アセトン、２−ブタノン、シクロヘキサノンなどの対応するアセタールなどが挙げられ、その使用量は、通常ケトン誘導体（Ｉ−２）１モルに対して、１から１０００モルの範囲内である。使用される酸触媒としては、塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸；酢酸、トリフルホロ酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸；ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどのスルホン酸塩；トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのスルホン酸のシリルエステルなどが挙げられ、その使用量は、通常ケトン誘導体（Ｉ−２）１モルに対して、０．００５から５モルの範囲内である。反応は通常溶媒中で行われ、使用される溶媒としては、使用する反応条件によっても異なるが、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。溶媒の使用量は、通常ケトン誘導体（Ｉ−２）に対して５から２００倍重量の範囲内である。脱水は生成する水を溶媒と共沸により除去する方法、硫酸銅、モレキュラシーブス、シリカゲル、オルト蟻酸エステル、オルト酢酸エステルなどの脱水剤を共存させて除去する方法などにより行うことができる。また上記のアルコール等価体を用いる場合には、それ自体が脱水剤となるため、特に脱水条件下で反応を行う必要はない。反応は通常−５０から１２０℃の範囲内の温度で行われる。
【００４５】
このようにして得られたアセタール誘導体（Ｉ−３）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において一般的に行われる方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、水層を酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を水、食塩水などで洗浄することにより中性とし、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなどを用いて乾燥後溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶、クロマトグラフィなどにより精製することによりアセタール誘導体（Ｉ−３）を得ることができる。
【００４６】
アセタール誘導体（Ｉ−３）は例えば以下の様にして、ビタミンＤ誘導体の合成中間体に変換される。
【００４７】
【化１７】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記定義のとおりである。）
【００４９】
すなわちアセタール誘導体（Ｉ −３）の二重結合の異性化により一般式（ＶＩ）で示されるエステルに変換し、このエステルを還元することにより一般式（ＶＩＩ ）で示されるアルコールへと誘導する。このアルコールの水酸基を保護して一般式（ＶＩＩＩ）で示される安息香酸エステルへと誘導する。二重結合を還元したのちアセタール保護基を除去して式（Ｘ）で示されるケトンへと変換する。さらにこのケトンは例えば下記に示した方法に従って１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３に変換される。
【００５０】
【化１８】
（式中、ＥＥは１−エトキシエチル基を表し、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表し、ＴＥＳはトリエチルシリル基を表す。）
【００５２】
すなわち式（Ｘ）で示されるケトンの水酸基の保護基を交換し、式（ＸＩ）で示されるテトラヒドロピラニルエーテルに変換したのち、例えばＭａｎｄａｉらの方法［テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、第５０巻、４７５から４８６ページ（１９９４年）参照］に従って側鎖を導入し、側鎖二重結合を還元して式（ＸＩＩ ）で示される化合物に誘導し、水酸基の脱保護、一級水酸基の酸化、三級水酸基の保護により式（ＸＩＩＩ）で示されるアルデヒドへと変換する。このアルデヒドと式（ＸＩＶ ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ のＡ環部に相当するスルホンとを縮合し、脱離反応、脱保護反応を行うことにより式（ＸＶＩ ）で示される１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ へと変換することができる。
【００５３】
光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）は、例えば以下の方法により調製することができる。
【００５４】
【化１９】
（式中、Ｒ１１は前記定義の通りであり、Ｒ４ は置換基を有していてもよい低級アルキル基を表す。）
【００５６】
すなわち、式（ＸＶＩＩ）で示される２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンの２位をアリル化し、式（ＸＶＩＩＩ ）で示されるジケトンへ変換したのち、ケトンを保護し、式（ＸＩＸ ）で示されるビスアセタールへ誘導し、これを式（ＸＸ）で示されるヨウ化物へと変換したのち、一般式（ＸＸＩ ）で示されるホスホノ酢酸誘導体と縮合させることにより一般式（ＸＸＩＩ）で示されるホスホノエステル誘導体を得る。これを不斉環化反応に付することにより光学活性エステル誘導体（ＩＩＩ ）を得る。
【００５７】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５８】
参考例１ ヨウ化物（ＸＸ）の調製
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（５．６５ｇ；５０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（２０１ｍｇ；０．９０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（７０７ｍｇ；２．７０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で混合し、この混合物に炭酸アリルメチル（７．３１ｇ、６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、フロリジルを用いて濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた薄茶色の残渣を蒸留した（９５℃、０．２ｍｍＨｇ）。蒸留残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．７４ｇ（収率８８％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンを得た。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．７５（ｍ，４Ｈ），４．９８−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．４７−５．５８（ｍ，１Ｈ）．
【００５９】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオン（２．７５ｇ；１８．１ミリモル）と１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１０．６ｍｌ；４３．４ミリモル）を混合し、撹拌しながら−２℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１７ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。混合物を−２℃から０℃の間で１０時間撹拌したのち、ピリジン（１ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （４０ｍｌ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル （２０ｍｌ）で２回抽出した。有機層をすべて合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより４．２１ｇ（収率９５％）の２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールが得られた。
【００６０】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１．０８（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．８０−５．９１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１７．４，３２．４，３４．２，５０．６，６４．１，６４．７，１１５．８，１１７．２，１３６．１
【００６１】
２−メチル−２−（２−プロペニル）−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（４．１３ｇ；１７．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でボラン−ジメチルスルフィド複合体（２．２ｍｌ；２１．１ミリモル）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌したのち、過酸化水素水（２５ｍｌ）と３規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の混合物をゆっくりと加え、室温で１４時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ、２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したところ４．４２ｇの無色油状物が得られた。これをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に０℃でトリエチルアミン（４．７９ｍｌ；３４．４ミリモル）、塩化メタンスルホニル（２．０ｍｌ；２５．８ミリモル）を順次加えた。室温で１０分間撹拌したのち、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより５．３２ｇの粗メタンスルホン酸エステルを得た。これをアセトン（５０ｍｌ）中、ヨウ化ナトリウム（５．１６ｇ；３４．４ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４．３３ｇ；５１．６ミリモル）と一緒に２．５時間還流下に加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥後減圧下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより３．９４ｇ（収率５６％）の２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタールを得た。
【００６２】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１．０７（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９５（ｍ，８Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−４．０１（ｍ，８Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
８．３８，１７．０，２８．５，３０．５，３２．２，４９．９，６４．１，６４．６，１１７．３
【００６３】
参考例２ ホスホノ酢酸エステルの調製
（−）−８−フェニルメントール（５．４２ｇ；２３．４ミリモル）のジエチルエーテル（４０ｍｌ）溶液に−５０℃でピリジン（５．７ｍｌ）及び臭化ブロモアセチル（４．１ｍｌ；４６．７ミリモル）を順次加え、反応混合物を３時間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷冷した１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、１規定塩酸（５０ｍｌ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、２回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮により得られる黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７．５５ｇの白色結晶を得た。エタノールより再結晶することにより純品のブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルを得た。
【００６４】
融点：６４．０〜６５．０℃
比旋光度：［α］Ｄ ＋３４．５°（ｃ＝２．１６、四塩化炭素）
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．２，２６．４，２９．５，３１．２，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，７５．８，１２５．１，１２５．３，１２８．０，１５１．７，１６６．３．
【００６５】
ブロモ酢酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチル（７．６９ｇ、２１．８ミリモル）と亜リン酸トリメチル（５．１４ｍｌ、４３．６ミリモル）とを混合し、この混合物を還流下１．５時間加熱した。混合物から過剰の亜リン酸トリメチルを蒸留により除去し、得られた無色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、８．１５ｇ（収率９８％）のホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００６６】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
２１．７，２２．９，２６．２，２６．４，２９．３，３１．２，３２．３，３３．６，３４．４，３９．４，４１．２，５０．２，５２．９，７５．２，１２５．１，１２５．３，１２７．９，１５１．８，１６４．９．
【００６７】
参考例３ ホスホノエステル誘導体の調製
水素化ナトリウム（６０％、７００ｍｇ；１７．４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁し、０℃でホスホノ酢酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（６．９２ｇ；１８．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。こうして得られた混合物に２−（３−ヨードプロピル）−２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンのビスエチレンアセタール（５．５７ｇ；１５．１ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は室温でさらに１３時間撹拌した。反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られる明黄色油状物（１０．３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、６．６２ｇ（収率７０％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタールをふたつのジアステレオマの混合物として得た。この５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルのビスエチレンアセタール（６．６２ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）中アンバーリスト−１５（２００ｍｇ）と一緒に室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、濾液を濃縮して６．１９ｇの油状物を得た。副生成物であるアセトンのアルドール成績体を蒸留で除去し、５．４３ｇ（収率９５％）の５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを淡黄色油状物として得た。
【００６８】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝７．３２，３Ｈ），１．０８，１．１３（２本のｓ，合わせて３Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１．１４Ｈ），２．７８（ｓ，２．８６Ｈ），３．５９，３．６２，３．６５，３．６７，３．７７，３．８０（６本のｓ，合わせて６Ｈ），４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．０，１８．５，１８．７，２１．６，２２．５，２２．６，２２．７，２３．４，２３．４，２４．３，２５．６，２６．３，２６．７，２６．８，２７．５，２８．１，３１．１，３１．１３，３１．４，３４．３，３４．４，３５．０，３９．３，３９．７，４０．６，４１．１，４３．１，４４．０，４４．４，４５．４，５０．０，５０．２，５２．９，５６．１，５６．２，７５．８，１２５．０，１２５．２，１２５．５，１２７．８，１２８．２，１５１．１，１５１．７，１６７．６，１６７．５３，１６８．６，２１５．８，２１５．９，２１５．９３．
【００６９】
参考例４ 不斉環化反応
５−（２−メチル−１，３−ジオキソ−２−シクロペンチル）−２−ホスホノペンタン酸ジメチルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル （１．１７ｇ、２．１７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に−８０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液、５．０ｍｌ；２．５０ミリモル）を滴下し、得られた混合物を−５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸（６０ｍｌ）を加え、ベンゼンと酢酸エチルの混合物（１対１、４０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７１２ｍｇ（収率８０％）の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを粘稠な油状物として得た。ジアステレオマ選択率は９８％であった。
【００７０】
比旋光度：［α］Ｄ ＋１３７．５°（ｃ＝０．５８９、クロロホルム）
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−１．８７（ｍ，１４Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３０（５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．７，２１．７，２３．７，２４．３，２４．５，２５．２，２６．５，２７．２，２８．４，３１．３，３４．５，３５．５，３９．６，４２．２，４９．８，５０．４，７３．５，１２３．６，１２４．８，１２５．３，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１６６．２，２１９．２．
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５０， Ｈ ９．２０％；計算値（Ｃ２７Ｈ３６Ｏ３ ） Ｃ ７９．３７， Ｈ ８．８８％
【００７１】
実施例１ イソプロペニル化反応および脱酸素化反応
（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９８ｍｇ；０．９７６ミリモル）のジエチルエーテル（１２ｍｌ）溶液に−８０℃でイソプロペニルリチウム（０．２０規定ジエチルエーテル溶液、５．４ｍｌ；１．０７ミリモル）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより４４１ｍｇの淡黄色油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し２４５ｍｇ（収率５６％）の（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを白色結晶として、また原料の（６Ｓ）−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを１５２ｍｇ（回収率３８％）得た。（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００７２】
融点：１２４．０〜１２５．０℃
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８１（ｍ，１４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ）、７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ）：
１４．１，１８．５，２０．８，２１．８，２２．６，２３．０，２３．９，２５．９，２６．８，２７．３，２９．０，２９．７，３１．４，３４．６，３６．４，３９．８，４２．３，４９．０，５０．５，７３．１，８６．０，１１０．４，１２１．０，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１４９．６，１５１．６，１６１．７，１６６．５．
【００７３】
（６Ｓ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−７−オール−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（３９３ｍｇ；０．８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に−８０℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６規定ペンタン溶液、０．６４ｍｌ；１．０２ミリモル）を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌したのち、−８０℃でクロル蟻酸メチル（０．１１ｍｌ；１．３４ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間かけて室温まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮することにより４６６ｍｇの残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４２０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを半固体として得た。
【００７４】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．８３（ｍ，１３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｂｓ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ），７．０８−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１４．１，１８．４，２１．０，２１．８，２２．６，２３．２，２３．８，２５．６，２６．７，２７．５，２９．５，２９．８，３１．４，３１．６，３４．０，３４．５，３９．７，４２．３，５０．５，５０．８，５４．５，７３．２，９４．８，１１１．８，１２２．１，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．７，１５４．６，１５８．３，１６６．３．
【００７５】
パラジウム（ＩＩ）ビス（アセチルアセトナート）（３４ｍｇ；０．１１１ミリモル）のベンゼン（５ｍｌ）溶液に室温でトリｎ−ブチルホスフィン（０．０２８ｍｌ；０．１１１ミリモル）を加えたところ、数分で暗黄色の溶液が淡黄色になった。この混合物にトリエチルアミン（０．８ｍｌ；５．７２ミリモル）、蟻酸（０．２２ｍｌ；５．７２ミリモル）および（６Ｓ，７Ｒ）−７−（メトキシカルボニルオキシ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（５６６ｍｇ；１．１１４ミリモル）のベンゼン（３ｍｌ）溶液を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、４６０ｍｇ（収率９５％）の（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物を無色油状物として得た。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
４．５６（ｂｓ，０．１Ｈ），４．６１（ｂｓ，０．１Ｈ），４．７７（ｂｓ，０．９Ｈ），４．９２（ｂｓ，０．１Ｈ）．
【００７６】
実施例２ 二重結合の酸化的開裂反応
（６Ｒ，７Ｒ）−６−メチル−７−（２−プロペニル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルおよびその（６Ｒ，７Ｓ）−異性体を１０対１の比率で含む混合物（３３２ｍｇ；０．７５６ミリモル）およびトリメチルアミン−Ｎ−オキシド二水和物（１７０ｍｇ；１．５３ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）中に混合し、室温で四酸化オスミウム（０．０８Ｍ水溶液、１．９４ｍｌ；０．１５３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌したのち、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出し、有機層をすべて合わせて水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥したのち、濃縮したところ暗色の油状物が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより２２０ｍｇ（収率６１．５％）のジオール誘導体が得られた。このようにして得られたジオール誘導体（２２０ｍｇ；０．４７ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２０１ｍｇ；０．９４ミリモル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮したところ白色結晶が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１７４ｍｇ（収率８５％）の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。このものは高速液体クロマトグラフィ分析により１対１０の比率で異性体を含んでいた。メタノールより再結晶することにより純品の（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを得た。
【００７７】
融点：１４６〜１４６．５℃
比旋光度：［α］Ｄ ＋８１．７°（ｃ＝０．９３３、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７９．５７， Ｈ ９．５０％；計算値（Ｃ２９Ｈ４０Ｏ３ ） Ｃ ７９．７７， Ｈ９．２４％
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−２．１５（ｍ，１６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，１９．６，２１．８，２３．６，２３．６３，２４．４，２６．６，２８．４，２８．７，３１．３，３１．５，３４．５，３４．８，３９．６，４２．３，４５．６，５０．５，６２．１，７３．１，１２０．７，１２４．７，１２５．３，１２７．７，１５１．９，１６１．４，１６６．７，２０９．１．
【００７８】
実施例３ ケトンの保護反応
（６Ｒ，７Ｓ）−７−アセチル−６−メチルビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（７５．０ｍｇ；０．１７２ミリモル）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（０．２１ｍｌ、０．８６ミリモル）を加え、得られた溶液に−３５℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．００２ｍｌ；０．００９ミリモル）を加えた。反応混合物を−２５℃で３時間撹拌した。反応混合物にピリジン（０．２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮することにより１３６ｍｇの油状物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製することにより８０ｍｇ（収率９７％）の（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルを無色油状物として得た。
【００７９】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９０（ｍ，１５Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．２，１９．６，２１．８，２３．２，２３．７，２４．７，２５．２，２６．７，２７．８，２８．８，３１．４，３４．６，３５．５，３９．７，４２．４，４４．６，５０．６，５７．０，６３．４，６４．８，７３．１，１１１．４，１１９．９，１２４．９，１２５．４，１２７．８，１５１．９，１６４．１，１６７．２．
【００８０】
参考例５ 二重結合の異性化反応
ジイソプロピルアミン（０．１４ｍｌ；１．００ミリモル）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に０℃でｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、０．５８ｍｌ；０．９１ミリモル）を加えた。０℃で１０分間撹拌したのち、得られたリチウムジイソプロピルアミド溶液を−５０℃まで冷却した。この溶液に（６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−１−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（２１８ｍｇ；０．４５４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下し、得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に無水メタノール（４ｍｌ）と塩化アセチル（０．５ｍｌ）とより調製した溶液を−８０℃で一度に加えた。反応混合物を−８０℃でピリジン（２ｍｌ）により中和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮することにより２１３ｍｇの油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１２２ｍｇ（収率５６％）の（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル、１２ｍｇ（収率５．５％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体および８０ｍｇ（回収率３６．６％）の原料を得た。（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステルの物性値は下記の通りである。
【００８１】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８０−２．５２（ｍ，１８Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），３．８６−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．２８（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１７．９，２１．５，２１．８，２２．６，２４．２，２５．９，２６．７，２７．１，３０．０，３１．２，３１．５，３４．６，３９．８，４１．６，４３．２，４６．８，５０．３，５９．６，６３．４，６４．９，７４．３，１１１．２，１１９．９，１２５．０，１２５．４，１２７．９，１４４．６，１５１．６，１７３．０．
【００８２】
また、（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−異性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．２０−２．４０（ｍ，１８Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
【００８３】
参考例６ エステルの還元反応
水素化アルミニウムリチウム（１９ｍｇ；０．５ミリモル）をジエチルエーテル（２ｍｌ）中に懸濁し、室温で（２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−６−メチル−７−（２−メチルジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン−２−カルボン酸の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−８−フェニルメンチルエステル（１２２ｍｇ；０．２５４ミリモル）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液を加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥したのち濃縮することにより無色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５３ｍｇ（収率８３％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを白色結晶として得た。
【００８４】
融点：７３．０〜７４．０℃
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．８５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｓ，１Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｂｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，２９．８，３１．５，３８．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６５．４，１１１．３，１１６．８，１４９．９．
【００８５】
参考例７ 水酸基の保護反応
（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（５３ｍｇ；０．２１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０５ミリモル）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、塩化ベンゾイル（０．０５ｍｌ；０．４２ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌したのち、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）と酢酸エチル（３０ｍｌ）の混合物に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮することにより、明黄色の油状物が得られた。塩化ベンゾイルを蒸留で除去し、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、７４ｍｇ（収率９９％）の（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネンを無色油状物として得た。
【００８６】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１８．１，２１．９，２４．２，３０．３，３１．６，３５．５，４２．３，４７．１，６０．０，６３．４，６５．０，６７．４，１１１．３，１１７．４，１２８．３，１２９．５，１３０．４，１３２．８，１４８．９，１６６．６．
【００８７】
参考例８ 二重結合の還元反応およびケトンの脱保護反応
１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に懸濁し、水素雰囲気下（１気圧）３０分間撹拌した。この混合物に（２Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ビシクロ［４．３．０］−８−ノネン（６０ｍｇ；０．１６９ミリモル）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を加え、水素雰囲気下（１気圧）１４時間撹拌した。反応混合物をセライト−５４５を用いて濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて濃縮し、無色油状物を得た。これをアセトン（３０ｍｌ）中触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で処理した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で中和し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、５０．３ｍｇ（収率９５％）の（２Ｒ，６Ｓ，７Ｓ）−７−アセチル−２−（ベンゾイルオキシメチル）−６−メチルビシクロ［４．３．０］ノナンを白色結晶として得た。
【００８８】
融点：７２．５〜７３．５℃
比旋光度：［α］Ｄ ＋５５．０°（ｃ＝０．３４、ベンゼン）
元素分析：実測値 Ｃ ７６．３５， Ｈ ８．５３％；計算値（Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３ ）Ｃ ７６．４０， Ｈ ９．３４．
１ Ｈ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
０．６６（ｓ，３Ｈ），０．９８−２．２２（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０６（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）化学シフト（ｐｐｍ ）：
１３．１，２１．５，２２．６，２４．８，２９．７，３１．６，３６．２，３８．９，４４．６，５２．７，６３．４，６８．７，１２８．３，１２９．５，１３０．３，１３２．９，１６６．６，２０９．３．
【００８９】
【発明の効果】
ビタミンＤ誘導体などの光学活性ステロイド化合物の合成中間体として有用な新規なヘキサヒドロインダンカルボン酸誘導体が提供される。
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体。 - 一般式（Ｉ−１）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステルエキソメチレン誘導体。 - 一般式（Ｉ−２）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステルケトン誘導体。 - 一般式（Ｉ−３）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステルアセタール誘導体。 - 一般式（ＩＩ）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸ジエステル誘導体を脱酸素化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−１）
で示されるヘキサヒドロインダンカルボン酸エステルエキソメチレン誘導体の製造方法。
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| JP12748394A JP3549576B2 (ja) | 1994-06-09 | 1994-06-09 | ヘキサヒドロインダンカルボン酸エステル誘導体及びその製造方法 |
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| JPH07330682A JPH07330682A (ja) | 1995-12-19 |
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