KR0176979B1 - 19-노르 비타민 d 화합물 합성용 중간체 - Google Patents
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Abstract
신규한 중간체 화합물은 광범위한 1α-히드록시-19-노르-비타민 D 화합물의 합성을 위해 유용하게 사용될 수 있다. 이들 신규한 중간체는 19-노르-비타민 D핵의 측쇄의 탄소 22위치에 히드록시메틸(-CH2OH), 카르복스알데히드(-CHO)및 카르복시 에스테르(-COO알킬)기를 갖는 것을 특징으로 한다. 이러한 유형의 중간체는 측쇄 단위의 도입을 위해 유용하므로 각종 상이한 19-노르-비타민 D 화합물의 제조를 위한 중요한 신톤이다.
Description
1α, 25-디히드록시비타민 D3호르몬은 동물에 있어서 칼슘 항상성의 매우 강력한 조절제인 것으로 알려져 있으며, 최근에는 세포 분화에 있어서의 그의 활성 도가 문헌[오스트램(V. Ostrem), 다나까(Y. Tanaka), 프라홀(J. Prah1), 델루카(H. F. DeLuca)및 이께가와(N. Ikekawa)의 Proc. Nat1. Acad. Sci. USA, 84, 2610(1984)]에 확립되었다. 많은 구조적 동족체가 제조, 시험되었으며, 이들 중일부는 세포 분화 및 칼슘 조절에 있어서 활성도의 흥미있는 분리를 나타내는 것을 발견하였다. 활성도에 있어서의 이와 같은 차이는 일부 암 및 골다공증의 치료에 유효한 것으로 문헌[사이(H. Sai), 다까스또(S. Takatsuto), 이꼐가와(N. Ikekawa), 다나까(I. Tanaka) 및 델루카(H. F. DeLuca)의 Chem. pharm. Bull., 34, 4508(1986)]에 보고되었다.
최근에는 이하에 나타낸 바와 같은 일반식으로 표시되는 소위 19-노르-비타민 D 화합물이라고 하는 비타민 D 동족체의 신규 군이 발견되었는데, 2개의 수소 원자에 의한 비타민 D 시스템의 전형적인 고리 A-엑소시클릭 메틸렌기(탄소 19)의 치환을 특징으로 한다.
상기 일반식에 있어서 R기는 천연 비타민 D 화합물 중에서 또는 그의 합성동족체에 있는 스테로이드 측쇄를 나타낸다. 19-노르-비타민 D 화합물의 특정예는 1α, 25-디히드록시-19-노드-비타민 D3이다. 이와 같은 19-노르-동족체의 생물학적 시험은 매우 낮은 칼슘 이동 활성도와 함께 악성 종양 세포의 분화를 유도함에 있어서의 높은 효력을 특징으로 하는 활성 프로필을 나타냈다. 그리하여, 이와 같은 화합물은 악성 종양의 치료를 위한 치료제로서 대단히 유용하다.
19-노르-비타민 D 화합물의 합성법은 문헌[펄만(Perlman)등의 Tetrahed ron Letters, 13, 1823페이지(1990년)]에 보고되어 있다. 그러나, 이 방법은 존재하는 비타민 D 화합물에서 C-19-메틸렌기의 제거를 수반하므로 19-노르 동족체의 대규모 제조에는 크게 적합하지 않다.
본 발명은 광범위한 1α-히드록시-19-노르-비타민 D 화합물의 합성에 유효하게 사용될 수 있는 신규한 중간체를 제공한다. 이들 신규한 중간체는 하기 일반식을 갖는다.
식 중, X1및 X2는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내고, R1은 히드록시메틸(-CH2OH), 카르복스알데히드(-CHO), 및 카르복시 에스테르(-COO알킬)로 이루어진 군에서 선택된다. 이러한 유형의 중간체는 측쇄 단위를 도입하는데 유용하므로 각종 상이한 19-노르-비타민 D 화합물의 제조에 중요한 신톤(Synthon)이다.
명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용되는 용어 히드록시 보호기는 일련의 반응 중에 히드록시 관능기의 보호를 위해 통상 사용되는 기를 의미하며, 그 예로서는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴과 같은 아실 또는 알킬실릴기 및 동족 알킬 또는 아릴실릴기, 또는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시 메틸, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐과 같은 알콕시알킬기를 들 수 있다. 보호된 히드록시는 상기 히드록시 보호기 중 하나에 의해 도입된 히드록시 관농기이다. 알킬은 그의 모든 이성질체 형태의 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 등을 들 수 있고, 용어 히드록시알킬, 플루오로알킬 및 중수소알킬은 각각 하나 이상의 히드록시, 플루오로 또는 중수소 기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 아실기는 그의 모든 이성질계 형태의 탄소수 1 내지 6의 알카노일기 ; 벤조일, 또는 할로-, 니트로- 또는 알킬-치환 벤조일기 등의 아로일기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필욕시카르보닐 등의 알킬-O-CO-형태의 알콕시카르보닐기; 또는 옥살릴, 말로닐, 숙시노일, 글루타로일, 아디오포일 등의 디카르복실 아실기이다. 용어 아릴은 페닐-, 또는 알킬-, 니트로- 또는 할로-치환 페닐기를 의미한다. 용어 알콕시는 알킬-O-기를 의미한다.
여기에 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법을 기재한다. 이 방법은 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 비시클릭 케톤을 하기 일반식(Ⅲ)의 포스핀 옥사이드 유도체와 축합시킴을 특징으로 한다.
식 중, R2는 히드록시 보호된 히드록시메틸기, 카르복스알데히드 디에틸-또는 에틸렌 아세탈과 같은 보호된 카르복스알데히드기, 또는 카르복시 알킬기이고, X1및 X2는 히드록시 보호기이다.
비시클릭 케톤 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.[(예를 들면, 바지올리니(Baggiolini)등의 J. Org. Chem. 51, 3098(1986) ; 사르디나(Sardina)등의 J. Org. Chem. 51, 1264(1986) ; 코시엔스키(Kocienski)등의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 834(1978) 참조)].
포스핀 옥사이드 단위는 반응 도식(Ⅰ)에 개략된 바대로 제조되며, 실시예 1에 구체적으로 설명되어 있다.
반응 도식(Ⅰ)에 나타낸 바와 같이, 고리-A 단위의 제조를 위한 출발 물질은 반응 도식(I)에 화합물(1)로 나타낸, 시판되는(1R, 3R, 4R, 5R)(-)키니산(quinic acid)이며, 목적 19-노르-비타민 D 화합물을 위한 1-및 3-히드록시기의 적합한 입체특성을 갖는다. 촉매량의 산(예 : p-톨루엔 술폰산)존재하에 메탄올에 의해 에스테르화시킨 후 디메틸 포름아미드 중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리함으로써 보호된 메틸 에스테르 (2)가 제공된다. 유사한 조건하에 고급 알칸올(예, 에탄올, 프로판올 등)로 에스테르화하면 상응하는 고급 에스테르가 생성되며, 이 단계에서 공지된 방법에 의해 유사한 다른 히드록시 보호기(예, 다른 알킬 또는 아릴실릴기, 또는 알콕시알킬기)가 생성될 수 있다는 것에 주의한다. 이와같은(2)의 다른 에스테르 또는 히드록시 보호된 유도체는 반응 도식(Ⅰ)에 따라 계속해서 전환될 수 있다. 수소화 디이소부틸알루미늄으로 에스테르를 환원시켜 트리올(3)을 얻고, 이어서 과요오드산 나트륨으로 산화시켜 시클로헥사논 유도체(4)를 생성시켰다. 4-히드록시기를 알킬실릴기로 보호시켜 (5)를 얻었다. 무수 테트라히드로푸란 중에서 염기 존재하에 에틸(트리메틸실릴) 아세테이트로 페테슨(Peterson) 반응시켜서 불포화 에스테르(6)을 얻었다.
다른 알킬(트리메틸실릴) 아세테이트 에스테르(예, 알킬이 메틸, 프로필, 부틸등임)는 이 반응에 사용되어 (6)과 유사한 알킬 에스테르(예, 상응하는 메틸, 프로필, 부틸 에스테르 등)를 제공한다. 테트라히드로푸란 중의 묽은 아세트산으로 4-트리메틸실릴옥시기를 부분적으로 탈보호시켜 (7)을 얻었다. 4-히드록시기의 탈산소 반응은 자유 라디칼 분리 방법에 의해 수행하였다[바르톤(D. H. R. Barton 및 맥캄비 (S. W. McCombie)의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1574(1975); 바르톤 및 모더웰(W. B. Motherwell)의 Pure Appl. Chem., 53, 15(1981)]. 따라서, 에스테르 (7)을 유기 용매 중에서 1,1-티오카르보닐-디이미다졸로 처리하여, 대응하는 티오 이미다졸디드(8)로 전환시키고, 이어서 라디칼 개시제(AIBN)존재하에 수소화 트리부틸주석으로 라디칼 탈산소 반응시켜 보호된 시클로헥실리덴 에스테르 (9)를 얻었다. 이것은 수소화 디이소부틸알루미늄으로 환원시켜 알릴 알코올(10)을 얻은 다음, N-클로로숙신이미드 및 디메틸 술파이드로부터 제조된 복합체와 반응시켜 알릴 클로라이드(11)로 전환시키고 [코레이(E. J. Corey), 킴(C. U. Kim), 다께다(M. Takeda)의 Tetrahedron Letters, 4339(1972)], 최종적으로 리튬 디페닐포스파이드로 처리한 후 과산화수소로 산화시켜 목적 포스핀 옥사이드(12)로 전환시켰다.
비시클릭 케톤과 포스핀 옥사이드(12)사이의 축합 반응의 특정 실시 태양을 반응 도식(Ⅱ)에 나타내고, 실시예 2에서 더 설명한다. 반응 도식(Ⅱ)에 나타낸 바와 같이, 반응은 포스픽 옥사이드(12)를 강염기로 처리하여 카르바니온을 생성시킨 다음 비시클릭 케톤(13)과 반응시켜 목적하는 19-노르-중간체(14)를 생성시키는 것으로 이루어진다.
공지된 조건[쿠트너(Kutner)등의 J. Org. Chem. 53, 3450(1988)]에 따라 화합물(14)내 1급 알코올기를 산화시켜, 대응하는 22-알데히드 중간체, 즉 R1이 카르복스알데히드-(CHO) 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다. 별법으로, 이 화합물은 상기 조건하에 포스핀 옥사이드(12)를 R2는 보호된 카르복스알데히드 관능기인 비시클릭-케톤(Ⅱ)과 축합시킴으로써 제조할 수도 있다. 이어서, 통상의 조건하에 알데히드 보호기를 제거하여 R1이 CHO인 19-노르-화합물(Ⅰ)을 제공한다. 유사하게, 대응하는 19-노르-비타민 D 22-에스테르(예, R1이 COOMe인 화합물(Ⅰ))는 전체적으로 유사한 포스핀 옥사이드(12)와 R2가 -COOMe인 비시클릭-케톤(Ⅱ) 사이의 축합 반응에 제조된다. 상기 생성물 중 어느것에 있어서, 원한다면, 히드록시 보호기(X1및 X2)를 통상의 조건하에 제거하여 대응하는 1, 3-히드록시 화합물을 생성시킬 수 있다.
상기 기재된 22-히드록시메틸, 22-카르복스알데히드, 또는 22-카르복시에스테르 생성물은 예를 들면, 문헌[델루카의 미합중국 특허 제4,847,012호; 앤드류(Andrews)등의 J. Org. Chem. 51, 4819(1986); 쿠트너 등의 J. Org. Chem. 53, 3450(1988)]에 기재된 방법에 따라 광범위한 측쇄를 도입시키기 위한 중간체로서 사용되어 각종 상이한 측쇄 변형시에 목적하는 1α-히드록시-19-노르-비타민 D를 제공할 수 있다. 이 용도는 히드록시 보호된 3-히드록시-3-메틸부틸마그네슘 브로마이드를 화합물(14)(X3SO2PhMe임)의 토실레이트 유도체와 그리냐르(Grignard) 커플링시켜 히드록시 보호된 1α-히드록시-19-노르-비타민 D3를 얻거나, 또는 2, 3-디메틸부틸 페닐술폰을 대응하는 22-알데히드 유도체(14)와 커플링시킨 후 탈술포닐화시켜 히드록시 보호된 형태의 1α, 25-히드록시-19-노르-비타민 D2를 얻는 것으로 설명된다.
또한, 본 발명은 하기에 구체적인 실시예를 더 제공한다. 이들 실시예에서, 아라비아 숫자(예, (1), (2), (3),....)는 특정 생성 생성물을 표시하며 반응 도식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물 번호를 의미한다.
[실시예 1]
(a) (1R, 3R, 4R, 5R) 메틸 3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1, 4-디히드록시시클로 헥산-카르복실레이트(2)
p-톨루엔 술폰산 0.5g을 메탄올 중의 키니산(1) 12.74g(66.3 밀리몰)의 용액에 가하였다. 이 용액을 24시간 동안 교반하였다. 고체 NaHCO31.0g을 가하고, 15분후 이 용액을 여과하고 농축시켜 메틸 에스테르 12.61g(62.16 밀리몰)의 92% 수율로 얻었다.
t-부틸디메틸실릴 클로라이드 6.73g(44.62 밀리몰)을 무수 디메틸 포름아미드 44ml 중의 메틸(1R, 3R, 4R, 5R) (-) 키니케이트(-) 3.68g(17.85 밀리몰) 및 트리에틸 아민 6.2ml(44.62 밀리몰)의 용액에 0℃에서 교반하여 가하였다. 4시간 후, 용액을 실온까지 승온시키고 추가로 14시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 혼합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산 혼합물 중의 5-10% 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2) 4.6g(60%)을 얻었다. (헥산으로 재결정화 시킨 후) 융점 82-82.5℃
(b) (1R, 3R, 4R, 5R) [3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-1, 4-디히드록시]-1-히드록시메틸-시클로헥산(3)
수소화 디이소부틸 암모늄 45ml( 45.0 밀리몰, 헥산 중의 1.0M)를 778℃에서 에테르 45ml 중의 에스테르 (2) 3.26g(7.5 밀리몰)의 용액에 가하였다. 20분후, 용액을 -23℃에서 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르로 희석시킨 후, 2N 타르타르산 칼륨 나트륨을 서서히 가하였다. 용액을 실온까지 승온시키고 15분 동안 교반하였다. 에스테르 층을 분리하고 수성층을 에테르로 추출하였다. 혼합한 에테르층을 염수로 세척하고, 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 이 물질을 추가로 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물(3) 2.52g(6.20 밀리몰)을 83% 수율로 얻었다. 헥산으로 재결정화 시킨 후의 융점 108-109℃.
(c) (3R, 4R, 5R) [3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시]-1- 시클로헥산(4)
과요오드산 나트륨 포화수 28.5ml를 0℃에서 메탄올 124ml중의 트리올(3) 1.91g(4.1몰)에 가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 혼합한 에테르의 분획물을 염수로 세척하고, 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물(4) 1.72g(4.59 밀리몰)을 98% 수율로 얻었다. 추가의 정제 과정은 필요치 않다. 헥산으로 재결정화 시킨 후의 융점 98-100℃.
(d) (3R, 4R, 5R) [3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-트리메틸실릴옥시]-1-시클로헥산(5)
N-(트리메틸실릴)이미다졸 2.52ml(26.67 몰리몰)를 염화 메틸렌 38ml 중의 케토알코올(4) 1.56g(4.167 밀리몰)의 용액에 가하였다. 용액을 20시간 동안 교반하였다. 물 1ml를 가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 염수 및 염화 메틸렌을 첨가하였다. 염수를 염화 메틸렌으로 추출하였다. 혼합한 염화 메틸렌 분획물을 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 추가로 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물(5) 1.76g(3.95 밀리몰)을 95% 수율로 얻었다.
(e) (3R, 4R, 5R) [3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드옥시]-1-시클로헥실리덴 카르복실레이트(7)
1.5M 헥산 중의 n-부틸 리튬 1.83ml(3.106 몰리몰)를 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하면서 무수 테트라히드로푸란 2.10ml중의 디이소프로필아민 0.43ml( 3.106 밀리몰)의 용액에 가하였다. 15분후, 용액을 0℃까지 15분간 동안 승온 시킨후 -78℃까지 냉각시키고 에틸(트리메틸실릴)아세테이트 0.57ml(3.11 밀리몰)를 가하였다. 15분후, 무수 테트라히드로푸란 2.1+1.0ml중의 보호된 케토 화합물 (5) 0.6934g(1.55 밀리몰)을 가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 추가량의 에테르를 가하였다. 물을 에테르로 추출하고 혼합한 에테르 분획물을 염수로 추출하고, 무수MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물(보호된 에스테르(6)을 테트라히드로푸란 5ml중에 용해시키고, 아세트산 5ml 및 물 1ml를 가하였다. 용액을 72시간 동안 교반한 후 에테르로 희석하였다.
이산화탄소가 더 이상 발생하지 않을 때까지 포화 중탄산나트륨을 서서히 가하였다. 에테르층을 분리하고 중탄산염 용액을 에테르로 추출하였다. 혼합한 에테르 분획물을 염수로 추출하고 무수MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 생성물을 추가로 에틸 아세테이트-헥산 혼합물(헥산 중의 10% 내지 25% 에틸아세테이트)을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물(7) 0.544g(1.135 밀리몰)을 86% 수율(2단계)로 얻었다. KS m/e(상대 세기) 429 (4), 399 (6), 387 (100), 341 (46)
(f) (3R, 4R, 5R)에틸 [3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-4-이미다졸릴-티오카르보닐옥시]-시클로헥산실리덴 카르복실레이트(8)
1, 1-티오카르보닐디이미다졸 0.131g(0.735 몰리몰)를 염화 메틸렌 1.64ml 중의 히드록시 에스테리(7) 0.163g(0.37 밀리몰)의 용액에 가하였다. 용액을 60시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 가하고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 가하고 그 물질을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트 용출시켜 표제 화합물(8) 0.178g(0.32 밀리몰)을 87% 수율로 얻었다.
(g) (3R, 5R) 에틸[3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥산실리덴 카르복실레이트(9)
수소화 트리부틸주석 0.72ml(2.66 밀리몰)을 가스가 제거된 톨루엔 106ml중의 AIBN 17㎎, 티오노이미다졸 (8) 0.59g(1.106 몰리몰)의 용액을 가하였다. 용액을 교반하에 100℃까지 2시간 동안 가열한 후 농축시켰다. 잔류물을 추가로 헥산, 헥산 중의 3% 및 25% 에틸 아세테이트 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물(9) 0.322g(0.75 밀리몰)을 71% 수율로 얻었다.
(h) (3R, 5R) [3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에탄올(10)
무수 톨루엔 2ml중의 에스테르 (9) 96㎎(0.22 몰리몰)의 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 톨루엔 중의 수소화 디이소부틸알루미늄의 1.5M 용액 0.62ml(0.92 몰리몰)로 처리하였다. 첨가후, -78℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 타르타르산 칼륨 나트륨을 가함으로써 급랭시키고, 유기상을 분리하여 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합한 유기상은 물 및 염수로 세척하고, 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물 에틸 아세테이트(10 : 1)를 용출제로 사용하여 실리카겔 컬럼을 통해 고속으로 여과시켜 정제하여 백색 고체로서 알코올(10) 58㎎(68%)을 얻었다.
(i) (3R, 5R) [3, 5-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]-클로로에탄(11)
무수 디클로로메틸렌 2ml 중의 N-클로로숙신이미드 50㎎(0.37 밀리몰)의 용액을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 황하 디메틸 30μl(0.41 밀리몰)로 처리하였다 .백색 침전이 형성되었다. 혼합물 0℃에서 추가로 15분간 동안 교반한 후 -25℃로 냉각시키고 무수 디 클로로메탄 0.51ml 중에 용해된 알코올(10) 50㎎(0.13 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 -20℃에서 30분, 이어서 동안 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 추가로 헥산 중의 5% 에틸아세테이트을 용출제로 사용하여 실리 카겔 컬럼을 통해 고속 여과시켜 정제하여 클로로 화합물(11) 52㎎(정량)을 얻었다.
(j) (3R, 5R) [비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]에틸-디페닐포스핀 옥사이드(12)
n-부틸 리튬(헥산중의 1.5M) 40μl(60 μmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하면서 무수 테트라히드로푸란 30μl 중의 디페닐포스핀 10μl(60 μmol)에 가하였다. 유기 용액을 0℃에서 300+200 μl의 무수 테트라히드로 푸란중의 염화 알릴(11) 20㎎(50 μmol)으로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 추가로 40분 동안 교반하고 물을 가함으로써 급랭시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 층을 5% 과산화수소와 함께 2회 진탕하였다. 클로로포름층을 분리하여 수성 아황산 나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% 2-프로판올에 용해시키고, 실리카 SepPak 를 통해 통과시키고 HPLC(Zorbax-Sil 9.4-25㎝ 컬럼, 헥산 중의 20% 2-프로판올)에 의해 정제하여 포스핀 옥사이드(12) 5.5㎎을 얻었다.
[실시예 2]
1α-디히드록시-19-노르-비타민 D 화합물(14)
20㎎(35 μ mol)의 포스핀 옥사이드(12)를 500μl의 무수 테트라히드로 푸란에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 35μl(50 μ mol)의 n-부틸 리튬(헥산 중의 1.5M)을 아르곤 분이기하에 교반하면서 가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 5㎎(20 μ mol)의 보호된 케톤(13)(X3은 Ac임)을 200 μl+100 μl의 무수 테트라히드로 푸란중에 가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78℃로 2시간 및 이어서 0℃로 16시간 동안 교반하였다. 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 가하고 유기상을 염화 암모늄 포화 용액, 10% NaHCO3용액 및 염수로 세척하고 무수MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 실리카 SepPak 를 통해 통과시키고, 헥산중의 10% 에틸 아세테이트중에서 HPLC(Zorbax-Sil 9.4 x 25㎝ 컬럼)에 의해 정제시켜 보호된, 19-노르-비타민 화합물(14)) (X3은 Ac임)을 알았다.1H NMR(CDC13, 500㎒), δ 0.10 및 0.90(큰 s, t-부틸-H), 0.56 (3H, s, 18-CH3), 1.25(3H, d, J=7 Hz, 21-CH3), 2.06(3H, s, COCH3), 3.80 및 4.09(2H, m, 22-H2), 4.11(1H, m, 3α-H), 4.22(1H, m, 1β-H), 5.83(1H, d, J=11 Hz, 7-H), 6.16(1H, d, J=11 Hz, 6-H). 22-아세톡시 관능기를 통상의 조건하에 수소화 리튬 알루미늄으로 처리하여 절단시켜 X3이 H인 화합물(14)를 얻었다.
Claims (1)
- 하기 일반식의 화합물.식 중, X1및 X2는 서로 동일하거나 또는, 상이할 수 있으며, 수소 또는 히드록시 보호기이고, R1은 히드록시메틸, 히드록시 보호된 히드록시메틸, 카르복스알데히드(-CHO), 및 카르복실알킬(-COO알킬)로 이루어진 군에서 선택된다.
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