KR0160784B1 - 19-노르 비타민 d 화합물의 신규 합성법 - Google Patents
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Abstract
19-노르-비타민 D 화합물, 구체적으로는 19-노르-1α, 25-디히드록시 비타민 D3의 수렴적 합성법을 개시한다. 또한, 이 합성법은 다른 1α-히드록시화 19-노르-비타민 D 화합물을 제조하는 데에도 용이하게 이용할 수 있다. 이 합성에 있어서의 핵심적 단계는 리트게 방법의 적절한 응용, 즉, 포스핀 옥사이드의 리튬 음이온과 윈다우스 그룬트만의 케톤과의 호르너-위티그 반응으로, 필요에 따라서는 보호기 제거 반응을 행하여 목적한 19-노르-비타민 D 화합물을 얻는데 있다.
Description
1α, 25-디히드록시비타민 D3호르몬은 동물에 있어서 매우 강력한 칼슘 항상성 조절제인 것으로 알려져 있으며, 최근에는 세포 분화에 있어서의 그의 활성이 오스트렘(V. Ostrem), 다나까(Y. Tanaka), 프라홀(J. Prahl), 델루카(H. F. Deluca) 및 이께가와(N. Ikekawa)의 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610(1987)]에서 입증되었다. 이에 대한 많은 구조적 동족체가 제조 및 시험되어 왔는데, 그중 일부에서는 세포 분화 및 칼슘 조절에 있어서 주목되는 활성도 분리 현상이 나타남을 발견하였다. 사이(H. Sai), 다까쓰또(S. Takatsuto), 이께가와(N. Ikekawa), 다나까(I. Tanaka) 및 델루카(H. F. Deluca)가 문헌[Chem. Pharm. Bull. 34, 4508(1986)]에서 밝힌 내용에 따르면, 이러한 활성도 차이는 일부 암 및 골다공증 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.
최근에는 소위 19-노르 비타민 D 화합물이라고 하는 비타민 D 동족체의 신규군이 발견되었는데, 이 화합물은, 하기 일반식으로 나타낸 바와 같이, 2개의 수소 원자에 의한 비타민 D 시스템의 전형적인 고리 A-엑소시클릭 메틸렌기 (탄소 19)의 치환을 특징으로 한다.
상기 일반식에 있어서, R기는 천연 비타민 D 화합물에 또는 그의 합성 동족체에 있는 스테로이드 측쇄를 나타낸다. 19-노르-비타민 D 화합물의 구체 예는 이하의 반응식(Ⅳ)의 일반식(20)에 의해 주어진다. 그와 같은 19-노르-동족체(예, 화합물(20))의 생물학적 시험은 매우 낮은 칼슘 이동 활성도와 함께 악성 종양 세포의 분화를 유도함에 있어서 높은 효능을 특징으로 하는 활성 프로필을 나타냈다. 따라서, 그와 같은 화합물은 악성 종양의 치료를 위한 치료제로서 잠재적으로 유용하다.
19-노르-비타민 D 화합물의 합성법은 문헌[Tetrahedron Letters, 13, 1823(1990)]에 기재된 펄만(Perlman)등의 연구 논문에서 보고되어 있다. 그러나, 이 방법은 비타민 D 화합물에 존재하는 C-19-메틸렌기의 제거를 수반하므로 19-노르 동족체의 대규모 제조에는 썩 적합하지 않다.
본 명세서에서는 19-노르-비타민 D 화합물의 신규 합성법을 개시한다. 이 신규 방법의 특징적 요소는 하기 일반식(I)로 표시한 고리-A 단위를 하기 일반식(Ⅱ)으로 표시한 윈다우스-그룬트만(Windaus-Grundmann)형 비시클릭-케톤으로 축합하여 하기 일반식(Ⅲ)의 목적한 19-노르-비타민 D 화합물을 얻는데 있다.
그러므로, 상기에 나타낸 공정은 비타민 D 화합물의 제조를 위해 효과적으로 적용되어 온 수렴적 합성 개념의 새로운 응용을 나타내는 것이다. [수렴적 개념의 예: 리트게(Lythgoe)등의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590(1978): 2386(1976): 리트게(Lythgoe)의 Chem. Soc. Rev. 9, 449(1983): 토우(H. T. Toh) 및 오까무라(W. H. Okamura)의 J. Org. Chem. 48, 1414(1983): 바지오리니(E. G. Baggiolini)등의 J. Org. Chem. 51, 3098(1986): 사르디나(Sardina)등의 J. Org. Chem. 51, 1264(1986): J. Org. Chem. 51, 1269(1986)].
본 발명의 또 다른 측면은 (-)키니산으로부터 일반식(Ⅰ)의 고리-A 단위를 제조하는데 있다. 상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, X1및 X2는 서로 동일하거나 상이한 기로서 히드록시 보호기를 나타내고, Y는 인접한 탄소 중심상의 수소에 충분한 산성을 부여하여 강염기에 의한 처리시 반응성 카르바니온(carbanion)을 얻을 수 있는 기를 나타낸다. 그와 같은 Y기의 예는 -P(O)Ph2, -P(O)(O알킬)2, -SO2아릴 또는 -Si(알킬)3이다. 상기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 유형의 화합물은 신규한다. 이들의 합성법 및 이들의 제조에 사용되는 기타 신규 중간체를 본 명세서에 개시한다.
일반식(Ⅱ)의 비시클릭 케톤에 있어서 또는 상기 일반식(Ⅲ)의 19-노르-비타민 D 화합물에 있어서, 치환기 R은 목적하는 기를 나타내며, R중의 관능기들은, 축합 반응에 민감하거나 또는 축합 반응을 방해할 수 있으므로, 당 업계에 공지되어 있는 방법으로 적절히 보호되어야 한다. 더 구체적으로 R은 예컨대 수소, 알킬, 히드록시알킬, 중수소알킬, 플루오르알킬 또는 하기 식의 측쇄를 나타낼 수 있다.
식 중,
R1, R2, R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 보호된 히드록시 또는 알킬을 나타내고, 제22 및 23 위치의 탄소간 결합은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합일 수 있고,
Q는 식(여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 히드록시, 보호된 히드록시 및 플루오로로 이루어진 군 중에서 선택된 기이거나 또는 R6및 R7이 함께 옥소기 또는 알킬이덴기를 나타내고, n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이다)으로 표시되는 기이고,
R4및 R5는 독립적으로 중수소알킬, 플루오로알킬 및 Q-H기를 나타내거나 또는 R4및 R5가 함께 Q기를 나타내되, n 또는 m중 적어도 하나는 1 이상의 값을 가지며, 측쇄내 제20, 22 또는 23 위치 중 어느 하나의 위치에서의 탄소가 O, S 또는 N 원자로 치환될 수 있다.
명세서 및 특허청구의 범위에서 사용되는 용어 히드록시 보호기는 일련의 반응 중에 히드록시 관능기의 보호를 위해 통상 사용되는 기를 의미하며, 그 예로서는 아실기; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등의 알킬실릴기 및 유사한 알킬 또는 아릴실릴기; 또는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐 등의 알콕시알킬기를 들 수 있다. 보호된 히드록시는 상기 히드록시 보호기 중 하나에 의해 유도된 히드록시 관능 기이다. 알킬은 탄수소 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 및 그의 모든 이성질체를 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 등을 들 수 있고, 용어 히드록시알킬, 플루오로알킬 및 중수소알킬은 각각 하나 이상의 히드록시, 플루오로 또는 중수소기에 의해 치환된 그와 같은 알킬기를 의미한다. 아실기는 탄수소 1 내지 6의 알카노일기 및 그의 모든 이성질체; 벤조일, 또는 할로-, 니트로- 또는 알킬-치환 벤조일기 등의 아로일기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐 등의 알킬-O-CO-형태의 알콕시카르보닐기 또는 옥살릴, 말로닐, 숙시노일, 글루타로일, 아디오포일 등의 디카르복실 아실기이다. 용어 아릴은 페닐, 또는 알킬-, 니트로- 또는 할로-치환 페닐기를 의미한다. 용어 알콕시는 알킬-O-기를 의미한다. 일치된 측쇄를 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 케톤은 신규 화합물이다.
다양한 측쇄기 R을 갖는 일반식(Ⅱ)의 케톤은 공지 방법으로 제조할 수 있으며, 그 제조 예가 바지오리니(Baggiolini) 등의 J. Org. Chem. 51, 3098(1951); 바지오리니(Baggiolini)등의 미합중국 특허 제4,804,502호; 사르디나(Sardina)등의 J. Org. Chem. 51, 1264(1986); 코시엔스키(Kocienski)등의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 834(1978); 토우(Toh) 및 오까무라(Okamura)의 J. Org. Chem. 48, 1414(1983); 마스코베나스(Mascovenas) 등의 J. Org. Chem. 51, 1269(1986)에 게재되어 있다. 일치된 측쇄를 특징으로 하는 일반식(Ⅱ)의 케톤은 신규 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 고리 A-신톤의 제조를 위하여, 출발물질로서 (-)키니산에 기초한 새로운 합성법이 개발되어 왔다. 목적 위치에서 정확한 입체화학의 히드록시기를 갖는 이 물질은 시중에 판매되고 있으며, 비타민 D 화학에서 유용한 신론이다[데스마일(Desmaele) 및 타니어(Tanier)의 Tetrahedron Letter, 26. 4941(1985)]. 전반적인 공정을 이하의 반응식에 의해 일반적인 형태로 개괄한다.
상기 반응식에서 나타낸 바와 같이, 키니산을 목적한 고리-A 단위(Ⅰ)로 전환시키는 것은 2가지의 주요 합성 변형, 즉, 키니산의 탄소-4에서 중앙 히드록시기의 제거 및 소정의 Y-관능성을 갖는 불포화 2-탄소 측쇄에 의한 탄소-1의 카르복시 및 히드록시 치환기의 치환으로 이루어진다. 전반적인 공정이 몇 개의 개념적으로 관련 있는 변형 물에서 실행될 수 있으며, 기본적인 합성 작업이 이루어지는 순서와는 대체로 상이함을 발견하였다.
상기 일반식(Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ)에서 X1및 X2는 서로 동일하거나 상이한 기로서 히드록시 보호기를 나타내고, A는 -COO알킬 또는 -CH2OH기를 나타내며, B는 히드록시이고, A 및 B가 함께 옥소기(=O) 또는 =CHCOO알킬을 나타낸다.
전반적인 공정의 초기 단계는 키니산을 산 촉매작용 하에서 적합한 알킬 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 고급 알칸올)로 처리하여 에스테르 화시키고, 이어서 당 업계에 공지된 조건하에서 히드록시 보호화 반응을 행하여 A가 -COO알킬이고, B가 히드록시이고, X1및 X2가 히드록시 보호기인 화합물(Ⅳ)를 제공하는 것으로 이루어진다. X1및 X2의 특정 성질이 중요하지는 않지만, 선택된 보호기를 일련의 화학적 변형으로 조화시킬 수 있고, 또한 필요에 따라서는 제거할 수 있음도 알아야 한다. 이와 같은 보호기로서는, 예를 들면, 알킬실릴- 또는 알킬아릴실릴기 또는 알콕시알킬기가 적합하다. 상기 히드록시 보호된 알킬에스테르의 적당한 추가 변형에 의해서, 예를 들면 에스테르의 수소화물 환원(그리하여 A가 -CH2OH이고 B가 -OH인 화합물(Ⅳ) 생성)에 이어 얻어진 비시날 디올을 과요오드산염 또는 테트라아세트산납과 같은 공지의 비시날 디올 분열제로 분열시켜서 대응하는 시클로헥사논 유도체, 즉 A 및 B가 함께 옥소 관능기를 나타내고, X1및 X2가 히드록시 보호기인 화합물(Ⅳ)을 얻는다. 이 케톤은 또다시 C-4에서 잔류중인 중앙 히드록시기의 임시 보호(예, 아실, 알킬실릴 또는 알콕시알킬 보호)후에 알킬화시켜서, 예를 들면, NaH, 리튬 디이소프로필아미드, 또는 알킬 또는 아릴 리튬 염기와 같은 강염기 존재 하에 알킬(트리메틸실릴) 아세테이트로 처리하고, 임시 C-4-OH- 보호기 제거후, A 및 B가 함께 =CHCOO알킬기를 나타내고, X1및 X2가 히드록시 보호기인 일반식(Ⅳ)의 알킬 시클로헥실리덴 에스테르를 얻을 수 있다.
상기한 모든 구조적 변형에 있어서, 중간체(IV)는 유리 라디칼 탈산소화법에 의한 C-4-히드록시의 환원성 제거에 사용될 수 있음을 발견하였다[바르톤(Barton) 및 맥캄비(McCambie)의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1574(1975); 로빈스(Robins) 등의 J. Am. Chem. Soc. 103, 933(1981); 105, 4050(1983); 바르톤(Barton) 및 머더웰(Motherwell)의 Pure Appl. Chem. 53, 15(1981)]. 이 방법은 화합물(Ⅳ)중의 유리 C-4-히드록시기를 적합한 유도체, 예를 들면 상기 반응식에서 일반식(Ⅴ)으로 나타낸 바와 같이, X3이, 또는, 또는, 또는과 같은 기이고, A, B, X1및 X2가 상기 정의한 바의 의미를 가지는 티오노-에스테르 또는 크산테이트 유도체로 전환시킨다. 이어서, 라디칼 개시제의 존재 하에 수소 라디칼 공급원으로 처리시 중간체(Ⅴ)는 환원성 탈산소 반응이 일어나서, A, B, X1및 X2가 상기 정의한 바의 치환기를 나타내는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제공한다. 이와 같은 탈산소 반응에 대하여, 수소 라디칼의 적합한 공급원은 트리알킬주석 히드라이드(예, 트리부틸주석 히드라이드) 또는 트리스(트리알킬실릴) 실란(예, (Me3Si)3SiH)이고 [슘머(Schummer) 및 호플(Hofle)의 Syn. Lett. 106(1990); 발레스트리(Ballestri)등의 J. Org. Chem. 56, 678(1991)], 적합한 라디칼 개시제는 아자이소부티로니트릴(AIBN)에 의해 또는 조사에 의해 제공된다. 치환기 A, B, X1및 X2는 상기한 2단계 탈산소 과정 중에서 불변한 채로 잔류함에 주의하여야 한다. 따라서, A가 -COO알킬이고 B가 -OH인 화합물(IV)로부터 A가 -COO알킬이고 B가 -OH인 화합물(Ⅵ)이 얻어지며, 마찬가지로 A 및 B가 함께 =O 또는 =CHCOO알킬을 나타내는 화합물(Ⅳ)로부터는 A 및 B가 함께 =0 또는 =CHCOO알킬을 나타내는 화합물이 얻어진다.
일반식(Ⅳ)의 화합물의 경우에서와 같이, 일반식(Ⅳ)의 화합물과 관련하여 상기 논의한 바와 전적으로 유사한 공정에 의해 일반식(Ⅵ)의 화합물의 A 및 B 치환기의 변형을 달성할 수 있다. 따라서, 화합물(Ⅳ)의 경우에 대해 상기한 바와 같이 에스테르 환원 및 비시날 디올 분열시, A가 COO알킬이고 B가 히드록시인 화합물(Ⅵ)은 A 및 B가 함께 옥소기를 나타내는 시클로헥사논 동족체로서의 화합물(Ⅵ)을 제공하고, 이어서 상기한 바의 알킬화 반응에 의하여 시클로헥실리덴 변형물, 즉, A 및 B가 함께 =CHCOO알킬을 나타내는 화합물(Ⅵ)이 얻어진다.
일반식(Ⅰ)의 고리 A-신톤의 제조에 대한 일련의 단계들을 위하여, A 및 B가 함께 =CHCOO알킬을 나타내고, X1및 X2가 히드록시 보호기인 시클로헥실리덴 에스테르(Ⅵ)은 바람직한 중간체이다. 이러한 일련의 단계는, 먼저, 에스테르의 환원(예를 들면, LiA1H4또는 디이소부틸알루미늄 히드라이드(DIBAL-H)를 사용한 환원)으로 X1및 X2가 히드록시 보호기를 나타내고, Y1이 히드록시인 이하에 나타낸 일반식(Ⅶ)의 대응하는 1차 알코올을 얻는 것으로 이루어진다. 이 알코올을 통상의 토실화 또는 메실화 조건하에서, Y1이 -O-SO2PhMe 또는 -OSO2Me를 나타내는 일반식(Ⅶ)의 대응하는 토실레이트 또는 메실레이트로 변형할 수 있거나 또는 다른 방법으로는 알코올을 할로겐으로 치환시켜 Y1이 할로겐 원자, 즉, I, Br 또는 Cl인 일반식(VII)의 대응하는 할라이드를 얻을 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 메실레이트, 토실레이트 또는 할라이드로부터, 일반식(Ⅰ)목적한 신톤은 널리 알려진 각종 전환 반응에 의해 얻어진다. 따라서, 할라이드, 토실레이트 또는 메실레이트를, 금속 디페닐포스파이드에 이어 퍼옥사이드 산화 반응으로 처리시, Y가 -P(O)Ph2인 일반식(Ⅰ)의 목적한 포스핀 옥사이드 유도체가 얻어진다. 마찬가지로, 할라이드는 아르브조브(Arbuzov) 반응 조건하에 트리에틸포스파이트로 처리시, Y=-P(O)(OEt)2인 대응하는 포스포네이트 유도체(Ⅰ)를 제공한다. 토실레이트 또는 메실레이트로부터는, 아릴술핀산의 나트륨염으로 치환시, Y=-SO2Ar인 화합물(Ⅰ)의 아릴-술폰 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 할라이드(Ⅶ)와 트리클로로실란과의 반응에 이어 알킬 할라이드에 의한 알킬화 반응 시에는 Y=-Si(알킬)3인 화합물(Ⅰ)의 알킬실란 유도체가 얻어진다.
축합 반응은, 유기 용매 중에 용해된 일반식(Ⅰ)의 고리 A 단위를 강염기(예, 알칼리-금속 히드라이드, 알킬- 또는 아릴 리튬, 또는 리튬 알킬아미드 시약)으로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 음이온을 얻고, 이어서 이 음이온을 케톤(Ⅱ)과 반응시켜 19-노르-비타민 동족체(Ⅲ)으로의 축합을 직접 달성하거나 또는 공지 방법에 의해 화합물(Ⅲ)로 변형 가능한 중간체(예, Y=SO2아릴인 화합물(Ⅰ)과의 축합의 경우에서)를 경유하여 축합을 달성하는 방법으로 유리하게 이루어진다. 이어서, 임의의 히드록시 보호기(예, 즉, 보호기 X1및 X2및 (또는) 측쇄 중에 존재할 수 있는 히드록시 보호기)를 당 업계에 공지된 적당한 가수분해법 또는 환원법으로 제거하여, X1및 X2가 수소를 나타내는 일반식(Ⅲ)의 유리 히드록시-비타민 동족체를 얻을 수 있다.
상기한 고리-A 단위를 제조하는 보다 구체적인 실시태양은 반응식(Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 개괄적으로 나타나 있고, 한편 반응식(Ⅳ)은 소정의 19-노르-비타민 D 화합물을 얻기 위한 축합 반응의 구체적인 실시태양을 제공한다. 이하의 상세한 설명 및 일련의 실시예에서, 아라비아 숫자(예, 1, 2, 3등)는 각 반응식에 번호가 매겨져 있는 구조를 의미하는 것으로, 각 번호마다 특정한 합성물을 나타낸다.
반응식(Ⅰ)에 나타낸 바와 같이, 고리-A 단위의 제조를 위한 출발 물질은, 반응식(Ⅰ)에서 화합물(1)로 표시되는 시판 (1R, 3R, 4R, 5R)(-)키니산이며, 목적한 19-노르-비타민 D 화합물에 대한 1- 및 3-히드록시기의 정확한 입체화학을 이미 함유하고 있다. 촉매량의 산(예, p-톨루엔 술폰산) 존재 하에 메탄올을 사용한 에스테르화에 이어 디메틸 포름아미드 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 보호된 메틸 에스테르(2)를 얻는다. 이때, 유사한 조건하에서 고급 알칸올(예, 에탄올, 프로판올 등)을 사용한 에스테르화는 대응하는 고급 에스테르를 생성하고, 마찬가지로 다른 히드록시 보호기(예, 다른 알킬 또는 아릴실릴기, 또는 일콕시알킬기)가 이 단계에서 공지 방법에 의해 도입될 수 있음을 알아야 한다. 이와 같은 대체 에스테르 또는 히드록시 보호화 유도체(2)는 또한 반응식(Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 일련의 전환에 사용될 수 있다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용한 에스테르의 환원으로 트리올(3)을 얻었고, 그 후 과요오드산나트륨을 사용한 산화 처리에 의해서 시클로헥사논 유도체(4)를 생성한다. 4-히드록시기를 알킬실릴기로 보호하여 화합물(5)을 얻었다. 이들 케톤 중간체(화합물 4 및 5)의 대칭성 때문에 C-4-산소 치환기가 α- 또는 β- 입체화학적 배향을 갖는 것으로 나타날 수 있음에 주의해야 한다. 그러므로, 관례에 따라 화합물(4) 및 (5)에서 C-4-산소 치환기에 대한 결합을 파형선(~)으로 표시한다. 이어서, 세개의 연속 중간체(화합물 6, 7 및 8)가, 하나는 α-배향에서, 다른 하나는 β-배향에서 C-4-산소 치환기를 갖는 한 벌의 생성물로서 얻어진다. 이 사실은 또한 반응식(Ⅰ)의 일반식(6), (7) 및 (8)에서 C-4-산소 치환기에 대한 파형선 결합으로 표시된다.
무수 테트로히드로푸란 중의 염기 존재 하에 에틸(트리메틸실릴) 아세테이트와의 피터슨(Peterson)반응은 불포화 에스테르(6)를 생성한다. 다른 알킬(트리메틸실릴)아세테이트 에스테르(예, 알킬 = 메틸, 프로필, 부틸 등)도 이 반응에서 사용되어 화합물(6)에 대한 알킬 에스테르 동족체(예, 대응하는 메틸, 프로필, 부틸 에스테르 등)를 얻을 수 있다. 테트라히드푸란 중의 묽은 아세트산으로 4-트리메틸실릴옥시기를 부분 탈보호화시켜서 화합물(7)을 얻는다. 4-히드록시기의 탈산소화는 유리 라디칼 분열법에 의해 달성된다[바톤(D. H. R. Barton) 및 맥콤비(S. W. McCombie)의 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1574(1975); 바톤(D. H. R. Barton) 및 머더웰(W. B. Motherwell)의 Pure Appl. Chem., 53, 15(1981)]. 그리하여, 에스테르(7)는 유기 용매중의 1,1-티오이카르보닐디이미다졸을 사용한 처리에 이어 라디칼 개시제(AIBN)의 존재 하에 트리부틸주석 히드라이드를 사용한 라디칼 탈산소화에 의해서 보호된 시클로헥실리덴 에스테르(9)로 전환된다. 보호된 시클로헥실리덴 에스테르(9)를 디이소부틸알루미늄 히드라이드에 의해 알릴 알코올(10)로 환원시키고, 이어서 N-클로로숙신이미드 및 디메틸 술파이드로부터 제조한 착화합물 [코리(E. J. Corey), 김(C. U. Kim) 및 다께다(M. Takeda)의 Tetrahedron Letters, 4339 (1972)]과의 반응에 의해 알릴클로라이드(11)로 전환시킨 다음, 리튬 디페닐포스파이드에 의한 처리에 이어 과산화수소에 의한 산화처리로 목적한 포스핀 옥사이드(12)로 최종적으로 전환시킨다.
반응식(Ⅱ)은 고리-A 단위의 또 다른 합성법을 설명한다. 이 방법에서, 반응식(Ⅰ)에서와 같이 얻어진 에스테르(2)는 티오이미다졸라이드(13)로의 전환 및 이어서 트리부틸주석 히드라이드에 의한 처리를 수반하는 유리 라디칼 탈산소 공정을 곧바로 거쳐서 에스테르(14)를 생성한다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드(DIBALH)에 의한 화합물(14)의 환원은 디올(15)을 생성하고, 이어서 과요오드산나트륨 산화 반응에 의해서 시클로헥사논 유도체(16)로 전환된다. 그후, 염기 존재 하에 에틸(트리메틸실릴) 아세테이트에 의한 올레핀화는 보호된 시클로헥실리덴 에스테르(9)를 생성하였고, 이 에스테르(9)를 반응식(Ⅰ)에서 기재한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 포스핀 옥사이드(12)를 얻는다.
반응식(Ⅲ)은 고리 A-단위의 또 다른 제조법을 보여준다. 여기서, 상기한 중간체(4)(반응식(I) 참조)를 반응식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)과 관련하여 기재한 것들과 유사한 조건들을 사용하여 유리 라디칼 탈산소화 공정을 진행한다. 그리하여, 화합물(4)은 티오노이미다졸(17)로 전환되었고, 이어서, AIBN 존재 하에 트리부틸주석 히드라이드와 반응시켜서 시클로헥사논 유도체(16)를 얻는다. 이 물질의 추가 공정은 반응식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서처럼 포스핀 옥사이드(12)를 제공한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 목적한 고리-A 신톤 외에도, 상기 공정들은 기타 신규 중간체를 제공한다. 예를 들면, 상기 일반식(Ⅶ)의 중간체, 또는 A 및 B가 함께 =CHCOO알킬을 나타내는 상기 일반식(Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 시클로헥실리덴 에스테르는 신규 화합물이며, 이들의 구체적인 실시태양은 반응식(Ⅰ)에서 일반식(6), (7), (8) 및 (9)으로 설명되어 있다. 이와 마찬가지로, A가 COO알킬, -CH2OH이고, B가 OH이거나, 또는 A 및 B가 함께 옥소기를 나타내는 상기 일반식(Ⅵ)의 4-데옥시 중간체도 신규 화합물이며, 그 실시예는 반응식(Ⅱ)에서 일반식(14), (15) 및 (16)에 의해 제공된다. 또한, 중요한 사실로서, 이들 중간체가 상기한 각종 공정에서 그의 히드록시 보호와 형태로 일반적으로 사용되지만, 히드록시 보호기(X1,X2,X3)를 대응하는 유리 히드록시-중간체(X1및(또는) X2및(또는) X3이 H를 나타내는 화합물 Ⅰ, Ⅳ, Ⅴ. Ⅵ 및 Ⅶ)를 얻기 위한 당 업계에 공지된 조건하에 제거할 수 있거나 또는 대체 히드록시 보호기에 의해 치환될 수 있음에 주의하여야 한다.
반응식(Ⅳ)에서는 고리 C 및 D에 목적한 19-노르-비타민 화합물의 측쇄를 덧붙이는 것을 나타내는 포스핀 옥사이드(12)(반응식(Ⅰ))와 적합한 케톤(일반식 18) 사이의 축합 반응의 구체적인 실시태양을 설명한다. 포스핀 옥사이드(12)를 저온의 테트라히드로푸란 중에서 염기(부틸리튬)로 처리하여 대응하는 포스핀옥시 음이온을 발생시키고, 이 음이온을 히드록시 보호화 케톤(18)과 반응시켜 [바지오리니(Baggiolini) 등의 K. Org. Chem. 51. 3098(1986)] 목적한 19-노르-비타민 유도체(19)를 얻고, 이로부터 통상의 조건하에서 보호기를 제거한 후, 결정성 1α, 25-디히드록시-19-노르비타민 D3(20)을 얻는다.
[실시예 1]
(a) (1R,3R,4R,5R) 메틸 3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1,4-디히드록시 시클로헥산-카르복실레이트(2)
p-톨루엔 술폰산 0.5g를 메탄올 중의 키니산(1) 12.74g(66.3 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 24시간 동안 교반하였다. 고체 NaHCO31.0g를 첨가하고, 15분 후, 이 용액을 여과 농축시켜 메틸 에스테르 12.61g(62,16 밀리몰)를 92% 수율로 얻었다.
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 6.73g(44.62 밀리몰)를 무수 디메틸 포름아미드 44ml 중의 메틸(1R,3R,4R,5R) (-)키네이트 3.68g(17.85 밀리몰) 및 트리에틸아민 6.2ml(44.62 밀리몰)의 용액에 0℃에서 교반 하에 첨가하였다. 4시간 후, 용액을 실온까지 가온시키고, 다시 14시간 동안 교반을 계속하였다. 교반한 용액을 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산 혼합물 중의 5-10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2) 4.6g(60%)를 얻었다. 융점 82-82.5℃(헥산으로 재결정화시킨 후).
(b) (1R,3R,4R,5R) [3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1,4-디히드록시]-1-히드록시메틸시클로헥산(3)
디이소부틸알루미늄 히드라이드 45ml(45.0 밀리몰, 헥산 중에서 1.0M)을 -78℃에서 에테르 45ml 중의 에테르(2) 3.26g(7.5 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20분 후, 용액을 -23℃까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르로 희석시킨 후, 2N 타르타르산나트륨칼륨을 서서히 첨가하였다. 용액을 실온까지 가온시키고, 15분 동안 교반하였다. 에테르층을 분리하고 수성층을 에테르로 추출하였다. 한데 모은 에테르층을 염수로 세척하여 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과 농축시켰다. 이 물질을 다시 용출제로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3) 2.52g(6.20 밀리몰)를 83% 수율로 얻었다. 융점 108-109℃(헥산으로 재결화시킨 후).
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(c) (3R,4R,5R) [3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시]-1-시클로헥사논(4)
과요오드산나트륨 포화 수용액 28.5ml를 0℃에서 메탄올 124ml 중의 트리올(3) 1.91g(4.1 몰)에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 에테르 분획물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 표제 화합물(4) 1.72g(4.59 밀리몰)를 98% 수율로 얻었다. 추가의 정제 과정은 필요치 않았다. 융점 98-100℃(헥산으로 재결정화시킨 후).
(d) (3R,4R,5R) [3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-트리메틸실릴옥시]-1-시클로헥사논(5)
N-(트리메틸실릴)이미다졸 2.52ml(26.67 밀리몰)을 염화메틸렌 38ml 중의 케토알콜(4) 1.56g(4.167 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 용액을 20시간 동안 교반한 후, 물 1ml를 첨가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 교반한 용액에 염수 및 염화메틸렌을 첨가한 다음, 염수를 염화메틸렌으로 추출하였다. 한데 모은 염화메틸렌 분획물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 농축시켰다. 잔류물을 다시 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5) 1.76g(3.95 밀리몰)를 95% 수율로 얻었다.
(e) (3R,4R,5R) 에틸[3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-히드록시]-시클로헥실리덴 카르복실레이트(7)
1.5M 헥산 중의 n-부틸리튬 1.83ml(3.106 밀리몰)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하면서 무수 테트라히드로푸란 2.10ml 중의 디이소프로필아민 0.43ml(3.106 밀리몰)의 용액에 첨가했다. 15분 후, 용액을 0℃까지 15분 동안 가온시킨 후, -78℃까지 냉각시키고, 에틸(트리메틸실릴) 아세테이트 0.57ml(3.11 밀리몰)을 첨가하였다. 15분 후, 무수 테트라히드로푸란 2.1+1.0ml 중의 보호된 케토 화합물(5) 0.6934g(1.55 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 추가량의 에테르를 첨가하였다. 물을 에테르로 추출하고, 한데 모은 에테르 분획물을 염수로 추출하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물(보호된 에스테르 6)을 테트라히드로푸란 5ml 중에 용해시키고, 아세트산 5ml 및 물 1ml를 첨가하였다. 이 용액을 72시간 동안 교반한 후, 에테르로 희석하였다. 이산화탄소가 더 이상 발생하지 않을 때까지 포화 중탄산나트륨을 서서히 첨가하였다. 에테르층을 분리하고, 중탄산염 용액을 에테르로 추출하였다. 한데 모은 에테르 분획물을 염수로 추출하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 농축시켰다. 다시, 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물(헥산 중의 10% 내지 25% 에틸아세테이트)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7) 0.544g(1.135 밀리몰)를 86% 수율(2단계)로 얻었다.
MS m/e(상대 세기) 429(4), 399(6), 387(100), 341(46).
(f) (3R,4R,5R) 에틸[3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-이미다졸릴-티오카르보닐옥시]-시클로헥실리덴 카르복실레이트(8)
1,1-티오카르보닐디이미다졸 0.131g(0.735 밀리몰)를 염화메틸렌 1.64ml 중의 히드록시 에스테르(7) 0.163g(0.37 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 용액을 60시간 동안 교반하였다. 실리카겔을 첨가하고 용액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼에 첨가하고, 반응 혼합물을 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시켜 표제 화합물(8) 0.178g(0.32 밀리몰)를 87% 수율로 얻었다.
(g) (3R,5R) 에틸[3,5-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)]-시클로헥실리덴 카르복실레이트(9)
트리부틸주석 히드라이드 0.72ml(2.66 밀리몰)을 탈기 톨루엔 106ml 중의 AIBN 17mg, 및 티오노이미다졸(8) 0.59g(1.06 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃까지 2시간 동안 교반 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산, 이어서 헥산 중의 3% 및 25% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물(9) 0.322g(0.75밀리몰)를 71% 수율로 얻었다.
(h) (3R,5R) [3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴] 에탄올(10)
무수 톨루엔 2ml 중의 에스테르(9) 96mg(0.22 밀리몰)의 용액을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 톨루엔 중의 디이소부틸알루미늄 히드라이드 1.5M 용액 0.62ml(0.92 밀리몰)로 처리하였다. 첨가 후, -78℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 타르타르산 나트륨칼륨을 첨가하여 급냉시키고, 유기상을 분리하여 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산, 이어서 헥산-에틸 아세테이트(10:1)를 사용한 실리카겔 컬럼을 통해 고속으로 여과 정제하여 백색 고체로서 알콜(10) 58mg(68%)를 얻었다.
(i) (3R,5R) [3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-시클로헥실리덴]-1-클로로에탄(11)
무수 디클로로메탄 2ml 중의 N-클로로숙신이미드 50mg(0.37 밀리몰)의 용액을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 디메틸 술파이드 30μl(0.41 밀리몰)로 처리하였다. 그 결과, 백색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반한 후, -25℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄 0.5ml 중에 용해된 알콜(10) 50mg(0.13 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 -20℃에서 30분, 이어서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼을 통해 고속으로 여과 정제하여 클로로 화합물(11) 52mg(콴트)를 얻었다.
(j) (3R,5R)-[비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)]시클로헥실리덴]에틸-디페닐포스핀 옥사이드(12)
n-부틸 리튬(헥산에서 1.5M) 40μl(60μmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하면서 무수 테트라히드로푸란 30μl 중의 디페닐포스핀 10μl(6μmol)에 첨가하였다. 유기 용액을 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 300+200μl 중의 염화 알릴 20mg(50μmol)로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 추가로 40분 동안 교반하고, 물을 첨가함으로써 반응 종결시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 클로로포름 층을 5% 과산화수소와 함께 2회 진탕시켰다. 클로로포름층을 분리하여 아황산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% 2-프로판올에 용해시키고, 실리카 SepPak를 통과시키고, HPLC (Zorbax-Sil 9.4x25cm 컬럼, 헥산 중의 20% 2-프로판올)로 정제하여 포스핀 옥사이드(12) 5.5mg(22%)를 얻었다.
[실시예 2]
(a) (1R,3R,4R,5R) 메틸[3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)]-히드록시-4-이미다졸리티오카르보닐옥시-시클로헥사논 카르복실레이트(13)
1,1'-티오카르보닐디이미다졸 0.7g(4.0 밀리몰)를 염화메틸렌 10ml 중의 1,3-보호된 메틸 키네이트(2) 1.1g(2.5 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 70시간 동안 교반하였다. 교반한 용액을 농축시키고, 생성물을 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13) 1.2g(90%)를 얻었다.
(b) (1R,3R,5R)-(3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)]-1-히드록시시클로헥산 카르복실레이트(14)
트리부틸주석 히드라이드 0.72ml(2.66 밀리몰)을 탈기시킨 톨루엔 106ml 중의 AIBN 17mg, 티오노이미다졸(13) 0.58g(1.06 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 교반 하에 100℃까지 2시간 동안 가열한 후, 농축시켰다. 잔류물을 다시 용출제로서 헥산, 이어서 헥산 중의 3% 및 25% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(14) 0.322g(71%)를 얻었다.
(c) (1R,3R,5R) 메틸 [3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)]-1-히드록시-1-히드록시메틸시클로헥산(15)
디이소부틸알루미늄 히드라이드 6ml(9 밀리몰, 톨루엔에서 1.5몰)을 -78℃에서 무수 톨루엔 20ml 중의 에스테르(14) 0.56g(1.3 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 20분 후 용액을 0℃까지 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 2N 타르타르산 나트륨칼륨의 0℃ 교반 용액을 첨가하여 이 용액을 서서히 반응 종결시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 한데 모은 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 농축시켰다. 이 물질을 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디올(15) 0.3g(59%)를 얻었다.
(d) (3R,5R) [3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)]-1-시클로헥사논(16)
과산화나트륨 포화 수용액 28.5ml를 0℃에서 메탄올 124ml 중의 디올(15) 1.8g(4.7 밀리몰)에 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 에테르로 추출하였다. 한데 모은 에테르 분획물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 농축시켜 표제 화합물(16) 1.5g(90%)를 얻었다. 정제는 더 이상 필요치 않았다.
(e) (3R,5R) 에틸[3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)]-시클로헥실리덴 카르복실레이트(9)
헥산 중의 n-부틸 리튬 1.83ml(3.106 밀리몰)을 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 교반하면서 무수 테트라히드로푸란 2.10ml 중의 디이소프로필아민 0.43ml(3.106 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 용액을 0℃까지 15분 동안 가온시킨 후, -78℃로 냉각시키고, 에틸(트리메틸실릴) 아세테이트 0.57ml(3.11 밀리몰)을 첨가하였다. 15분 후, 무수 테트라히드로푸란(2.1+1.0ml) 중의 보호된 케토 화합물(16) 0.55g(1.55 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 및 추가의 에테르를 첨가하였다. 수성층을 에테르로 추출하고, 한데 모은 에테르 분획물을 염수로 추출하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 생성물을 다시 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9) 0.544g(86%)를 얻었다.
[실시예 3]
(a) 3,5-비스(디부틸디메틸실릴옥시)-4-이미다졸릴-티오카르보닐옥시-1-시클로헥사논(17)
히드록시-케톤(4)을 실시예 2(a) 기재한 것과 유사한 조건하에, 1,1-티오카르보닐디이미다졸과 반응시켜 일반식(17)의 티오카르보닐이미다졸 유도체를 얻었다.
(b) 3,5-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-시클로헥사논(16)
실시예 3(a)에서 얻은 화합물(17)을 실시예 1(g)에서와 유사한 조건하에서 톨루엔 중의 아자이소부티이오니트릴 존재 하에 트리부틸주석 히드라이드로 처리하여 시클로헥사논 유도체(16)를 얻었다.
[실시예 4]
1α,25-디히드록시-19-노르-비타민 D3(15)
포스핀 옥사이드(12) 5.5mg(10μmol)을 무수 테트라히드로푸란 200μl에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(헥산에서 1.5몰) 7ml(10μmol)을 아르곤 분위기 하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 보호된 케톤(13) 5mg(14μmol)을 200μl+100μl의 무수 테트라히드로푸란에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 1시간, 이어서 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 염화암모늄 포화 용액, 10% NaHCO3용액, 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 SepPak에 통과시키고, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 HPLC(Zorbax Sil 9.4 x 25cm 컬럼)으로 정제하여 550mg의 보호된 19-노르 비타민 D3(14)을 얻었다. 이것을 500μg의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 테트라히드로푸란 중의 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 500μl로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 50℃에서 50분간 교반시키고, 냉각시키고 에테르로 추출하였다. 에테르상을 10% NaHCO3용액, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카 SepPak로 여과시키고, HPLC(Zorbax Sil 9.4 x 25cm 컬럼, 헥산 중의 20% 2-프로판올)로 정제하여 100μg의 순수한 1α, 25-디히드록시-19-노르-비타민 D3(15)을 얻었다.
Claims (1)
- 하기 일반식의 화합물.식 중, X1및 X2는 서로 동일하거나 상이한 기로서 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내고, X4는 수소를 나타내며, A는 -COO알킬 또는 -CH2OH기이고 B는 히드록시기이거나, 또는 A 및 B는 함께 옥소기를 나타낸다.(식 중, A는 -COO알킬이고, B는 히드록시이거나 또는 A 및 B가 함께 옥소 또는 =CHCOO알킬을 나타내고, X1및 X2는 각각 히드록시 보호기이고, X3은 의 화합물의 4-히드록시기를 수소라디칼 공급원 또는 라디칼 개시제의 존재 하에 제거하는 것으로 이루어지는 일반식(식 중, A 및 B는 상기에서 정의한 바와 같고 X1및 X2는 서로 동일하거나 상이한 기로서 각각 수소 또는 히드록시 보호기를 나타낸다)의 화합물의 제조 방법.
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