JP3320025B2 - 19−ノル−ビタミンd化合物の中間体及びその製造方法 - Google Patents
19−ノル−ビタミンd化合物の中間体及びその製造方法Info
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は19−ノル−ビタミ
ンD化合物の中間体及びその中間体の製造方法に関する
ものである。
ンD化合物の中間体及びその中間体の製造方法に関する
ものである。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ホルモ
ン、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 は、動物内
のカルシウムホメオスタシス(homeostasi
s)の調節剤として高い効果をもつものであることが知
られており、最近では、細胞分化におけるその活性が、
確認されている。[V.Ostrem,Y.Tanak
a,J.Prahl,H.F.DeLuca及びN.I
kekawaの論文Proc.Natl.Acad.S
ci.USA,(1987),84,2610]多くの
構造類似体が合成され、これらのうちのいくつかは、細
胞分化とカルシウム調節において興味ある活性の違い
(separation)を示すことが認められてい
る。この活性の違いは、幾つかの癌や骨粗鬆症の治療に
有用であり得る[H.Sai,S.Takatsut
o,N.Ikekawa,I.Tanaka及びH.
F.DeLuca,Chem.Pharm.Bul
l.,(1986),34,4508]。近年、新規な
19−ノル−ビタミンD化合物と呼ばれるビタミンD類
似体が発見され、その特徴は、下記の一般的構造
ン、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3 は、動物内
のカルシウムホメオスタシス(homeostasi
s)の調節剤として高い効果をもつものであることが知
られており、最近では、細胞分化におけるその活性が、
確認されている。[V.Ostrem,Y.Tanak
a,J.Prahl,H.F.DeLuca及びN.I
kekawaの論文Proc.Natl.Acad.S
ci.USA,(1987),84,2610]多くの
構造類似体が合成され、これらのうちのいくつかは、細
胞分化とカルシウム調節において興味ある活性の違い
(separation)を示すことが認められてい
る。この活性の違いは、幾つかの癌や骨粗鬆症の治療に
有用であり得る[H.Sai,S.Takatsut
o,N.Ikekawa,I.Tanaka及びH.
F.DeLuca,Chem.Pharm.Bul
l.,(1986),34,4508]。近年、新規な
19−ノル−ビタミンD化合物と呼ばれるビタミンD類
似体が発見され、その特徴は、下記の一般的構造
【0003】
【化3】
【0004】に示されるように、ビタミンD系に特有の
A−外サイクリックメチレン環基(炭素19)が、2個
の水素原子に置換されることにある。上記構造のR基
は、あらゆる天然ビタミンD化合物または、その合成類
似体に表われるように、ステロイド側鎖を示す。19−
ノル−ビタミンD化合物の具体的な例は、後述のスキー
ムIV中構造(20)に示されている。そのような、19
−ノル−類似体[例えば、化合物(20)]の生物学的
試験により、極めて低いカルシウム流動化活性(mob
ilizing activity)を伴って、悪性細
胞の分化を誘導することによって高い効果を特徴とする
活性の特徴が明らかにされた。したがってかかる化合物
は、悪性腫瘍の治療のための、治療薬としての用途が期
待される。
A−外サイクリックメチレン環基(炭素19)が、2個
の水素原子に置換されることにある。上記構造のR基
は、あらゆる天然ビタミンD化合物または、その合成類
似体に表われるように、ステロイド側鎖を示す。19−
ノル−ビタミンD化合物の具体的な例は、後述のスキー
ムIV中構造(20)に示されている。そのような、19
−ノル−類似体[例えば、化合物(20)]の生物学的
試験により、極めて低いカルシウム流動化活性(mob
ilizing activity)を伴って、悪性細
胞の分化を誘導することによって高い効果を特徴とする
活性の特徴が明らかにされた。したがってかかる化合物
は、悪性腫瘍の治療のための、治療薬としての用途が期
待される。
【0005】19−ノル−ビタミンD化合物の合成方法
は、PerlmanらによりTetrahedron
Letters 13,1823(1990)で報告さ
れた。しかし、この方法は現存するビタミンD化合物中
のC−19−メチレン基の除去を必要とし、19−ノル
−類似体のさらに規模の大きい合成には、あまり適して
いない。
は、PerlmanらによりTetrahedron
Letters 13,1823(1990)で報告さ
れた。しかし、この方法は現存するビタミンD化合物中
のC−19−メチレン基の除去を必要とし、19−ノル
−類似体のさらに規模の大きい合成には、あまり適して
いない。
【0006】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、
【0007】(1)下記構造で表わされる化合物
【0008】
【化4】
【0009】[式中、X1 及びX2 は同一であってもよ
いし又は異なっていてもよく、水素、又はアシル基、ア
ルキルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアル
キル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わ
し、X4 は水素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アルキ
ルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル
基からなる群から選ばれる基で保護されたヒドロキシ基
を表わす]、 (2)下記の構造で表わされる化合物
いし又は異なっていてもよく、水素、又はアシル基、ア
ルキルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアル
キル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わ
し、X4 は水素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アルキ
ルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル
基からなる群から選ばれる基で保護されたヒドロキシ基
を表わす]、 (2)下記の構造で表わされる化合物
【0010】
【化5】
【0011】[式中、X1 及びX2 は、同一であっても
よいし又は異なっていてもよく、水素、又はアシル基、
アルキルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシア
ルキル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表
わし、Y1 は、O−トシル基、O−メシル基、臭素、塩
素、ヨウ素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アルキルシ
リル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基か
らなる群から選ばれる基で保護されたヒドロキシ基を表
わす] を提供するものである。
よいし又は異なっていてもよく、水素、又はアシル基、
アルキルシリル基、アリールシリル基及びアルコキシア
ルキル基からなる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表
わし、Y1 は、O−トシル基、O−メシル基、臭素、塩
素、ヨウ素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アルキルシ
リル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基か
らなる群から選ばれる基で保護されたヒドロキシ基を表
わす] を提供するものである。
【0012】
【0013】
【0014】
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【発明の実施の形態】本発明によれば、19−ノル−ビ
タミンD化合物の新規な合成方法に有用な中間体(環A
シントン)の前駆体、及びその前駆体の製造方法が提供
される。この新しい方法の特徴的要素は下記の構造Iに
よって表わされるA環単位と下記の構造IIのウインダウ
ス−グルンドマン(Windaus−Grundman
n)型の2環式ケトンとの縮合により、構造III の所望
する19−ノル−ビタミンD化合物を得ることにある。
タミンD化合物の新規な合成方法に有用な中間体(環A
シントン)の前駆体、及びその前駆体の製造方法が提供
される。この新しい方法の特徴的要素は下記の構造Iに
よって表わされるA環単位と下記の構造IIのウインダウ
ス−グルンドマン(Windaus−Grundman
n)型の2環式ケトンとの縮合により、構造III の所望
する19−ノル−ビタミンD化合物を得ることにある。
【0033】
【化6】
【0034】したがって、上記に示されたプロセスが、
その集中的な方法としての新規な合成コンセプトの新規
な適用を示しており、それは、ビタミンD化合物の合成
に、効果的に適用されている。[例えば、Lythgo
eら、J.Chem.Soc.Perkin Tran
s.I 590(1978);2386(1976);
Lythgoe,Chem.Soc.Rev.9,44
9(1983);H.T.Toh及びW.H.Okam
ura,J.Org.Chem.48,1414(19
83);E.G.Baggioliniら、J.Or
g.Chem.51,3098(1986);Sard
inaら、J.Org.Chem.51,1264(1
986);J.Org.Chem.51,1269(1
986)]
その集中的な方法としての新規な合成コンセプトの新規
な適用を示しており、それは、ビタミンD化合物の合成
に、効果的に適用されている。[例えば、Lythgo
eら、J.Chem.Soc.Perkin Tran
s.I 590(1978);2386(1976);
Lythgoe,Chem.Soc.Rev.9,44
9(1983);H.T.Toh及びW.H.Okam
ura,J.Org.Chem.48,1414(19
83);E.G.Baggioliniら、J.Or
g.Chem.51,3098(1986);Sard
inaら、J.Org.Chem.51,1264(1
986);J.Org.Chem.51,1269(1
986)]
【0035】本発明の重要な点は、一般構造IのA環単
位の(−)キナ酸からの調製である。上記の構造Iにお
いて、X1 及びX2 は、同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Yは、強
塩基で処理した時、隣接した炭素中心の水素を十分に酸
性化して、反応性カルボアニオンを作る群を表わす。そ
のようなY群の例は、−P(O)Ph2 ,−P(O)
(Oアルキル)2 ,−SO2 Ar、又は−Si(アルキ
ル)3 である。上記のI型の化合物は新規である。それ
らの合成、及びそれらの合成に用いられる他の新規な中
間体は以下に開示される。
位の(−)キナ酸からの調製である。上記の構造Iにお
いて、X1 及びX2 は、同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、ヒドロキシ保護基を表わし、Yは、強
塩基で処理した時、隣接した炭素中心の水素を十分に酸
性化して、反応性カルボアニオンを作る群を表わす。そ
のようなY群の例は、−P(O)Ph2 ,−P(O)
(Oアルキル)2 ,−SO2 Ar、又は−Si(アルキ
ル)3 である。上記のI型の化合物は新規である。それ
らの合成、及びそれらの合成に用いられる他の新規な中
間体は以下に開示される。
【0036】上記の構造IIの2環式ケトン又は、構造II
I の19−ノル−ビタミンD化合物において、置換基R
は、いかなる所望する基を表わしてもよく、鋭敏である
かまたは、縮合反応を妨げるRのいかなる機能も当業者
に周知のように、適切に保護されなければいけないこと
はいうまでもない。さらに詳しくは、Rは例えば、水
素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、重水素化アル
キル基、フルオロアルキル基、または式
I の19−ノル−ビタミンD化合物において、置換基R
は、いかなる所望する基を表わしてもよく、鋭敏である
かまたは、縮合反応を妨げるRのいかなる機能も当業者
に周知のように、適切に保護されなければいけないこと
はいうまでもない。さらに詳しくは、Rは例えば、水
素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、重水素化アル
キル基、フルオロアルキル基、または式
【0037】
【化7】
【0038】の側鎖で、式中R1 ,R2 ,R3 は独立し
て水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、また
はアルキル基を表わし、22位と23位の炭素間の結合
は、単結合、二重結合又は三重結合でもよく、Qは式
て水素、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、また
はアルキル基を表わし、22位と23位の炭素間の結合
は、単結合、二重結合又は三重結合でもよく、Qは式
【0039】
【化8】
【0040】で表わされる基で、式中、R6 とR7 は独
立して、水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒ
ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及び、フルオロ基
より選ばれるか又は、R6 及びR7 は一緒になって、オ
キソ基又はアルキリデン基を表わし、n及びmは独立し
て、0、1、2、3、4、又は5の値をとる整数で、式
中R4 及びR5 は、独立して重水素化アルキル基、フル
オロアルキル基及びQ−H基を表わすか又はR4 及びR
5 は一緒になって、nまたはmの少くとも1つが1また
はそれ以上という条件で、Q基を表わし、かつ側鎖にあ
る20,22又は23位のどの炭素も、O、S、又はN
原子により置換されてもよい。
立して、水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒ
ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基及び、フルオロ基
より選ばれるか又は、R6 及びR7 は一緒になって、オ
キソ基又はアルキリデン基を表わし、n及びmは独立し
て、0、1、2、3、4、又は5の値をとる整数で、式
中R4 及びR5 は、独立して重水素化アルキル基、フル
オロアルキル基及びQ−H基を表わすか又はR4 及びR
5 は一緒になって、nまたはmの少くとも1つが1また
はそれ以上という条件で、Q基を表わし、かつ側鎖にあ
る20,22又は23位のどの炭素も、O、S、又はN
原子により置換されてもよい。
【0041】発明の開示及び特許請求の範囲で用いられ
ている“ヒドロキシ保護基”とは、続いて起こる反応
中、ヒドロキシ官能基の保護に通常用いられるいかなる
基も意味し、それらには、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基
などのアルキルシリル基及び類似のアルキルもしくはア
リールシリルラジカル又は、アシル基又は、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロフラニル基もしくはテトラヒドロピラ
ニル基のようなアルコキシアルキル基が含まれる。“保
護されたヒドロキシ基”とは、上記のヒドロキシ保護基
の1種によって誘導されたヒドロキシ官能基である。
“アルキル基”はメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等
のような、炭素数1から10のすべての異性体を含む直
鎖または分岐鎖の炭化水素基を表わし、また、“ヒドロ
キシアルキル基”“フルオロアルキル基”及び“重水素
化アルキル基”とは、1つまたはそれ以上のヒドロキシ
基、フルオロ基または重水素基でそれぞれ置換されたア
ルキル基を表わす。“アシル基”は、炭素数が1から6
のすべての異性体を含む、アルカノイル基、又はベンゾ
イル基のようなアロイル基、又はハロ−、ニトロ−又は
アルキル−置換されたベンゾイル基、又はメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカル
ボニル基等のようなアルキル−O−CO−型のアルコキ
シカルボニル基である。“アリール基”とはフェニル
基、又はアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換のフェニ
ル基を表わす。“アルコキシ基”とは、アルキル−O−
基である。同族化された(homologated)側
鎖を特徴とする一般構造IIのケトンは新規な化合物であ
る。
ている“ヒドロキシ保護基”とは、続いて起こる反応
中、ヒドロキシ官能基の保護に通常用いられるいかなる
基も意味し、それらには、例えば、トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基
などのアルキルシリル基及び類似のアルキルもしくはア
リールシリルラジカル又は、アシル基又は、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロフラニル基もしくはテトラヒドロピラ
ニル基のようなアルコキシアルキル基が含まれる。“保
護されたヒドロキシ基”とは、上記のヒドロキシ保護基
の1種によって誘導されたヒドロキシ官能基である。
“アルキル基”はメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基等
のような、炭素数1から10のすべての異性体を含む直
鎖または分岐鎖の炭化水素基を表わし、また、“ヒドロ
キシアルキル基”“フルオロアルキル基”及び“重水素
化アルキル基”とは、1つまたはそれ以上のヒドロキシ
基、フルオロ基または重水素基でそれぞれ置換されたア
ルキル基を表わす。“アシル基”は、炭素数が1から6
のすべての異性体を含む、アルカノイル基、又はベンゾ
イル基のようなアロイル基、又はハロ−、ニトロ−又は
アルキル−置換されたベンゾイル基、又はメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカル
ボニル基等のようなアルキル−O−CO−型のアルコキ
シカルボニル基である。“アリール基”とはフェニル
基、又はアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換のフェニ
ル基を表わす。“アルコキシ基”とは、アルキル−O−
基である。同族化された(homologated)側
鎖を特徴とする一般構造IIのケトンは新規な化合物であ
る。
【0042】種々の側鎖基Rを持つ構造IIのケトンは、
例えば、 Baggioliniら、J.Org.Ch
em.51,3098(1951);Baggioli
niら、米国特許4,804,502;Sardina
ら、J.Org.Chem.51,1264(198
6);Kocienskiら、J.Chem.Soc.
Perkin Trans.1,834(1978);
Toh及びOkamura,J.Org.Chem.4
8,1414(1983);Mascovenasら、
J.Org.Chem.,51,1269(1986)
に書かれているように、既知の方法で、合成することが
できる。同族化された(homologated)側鎖
を特徴とする一般構造IIのケトンは、新規な化合物であ
る。構造の環Aシントン(synthon)の合成のた
めに(−)キナ酸を出発原料とすることを基礎として、
新規な合成経路が開発された。商業的に入手でき、立体
化学上正確に所望する部位にヒドロキシ基を持つこの物
質は、ビタミンD化学において有用なシントンである
[Desmaele及びTanier,Tetrahe
dron Letters,26,4941(198
5)]。一般的な形での全体の経路は、下記の反応スキ
ームにより、要約される。
例えば、 Baggioliniら、J.Org.Ch
em.51,3098(1951);Baggioli
niら、米国特許4,804,502;Sardina
ら、J.Org.Chem.51,1264(198
6);Kocienskiら、J.Chem.Soc.
Perkin Trans.1,834(1978);
Toh及びOkamura,J.Org.Chem.4
8,1414(1983);Mascovenasら、
J.Org.Chem.,51,1269(1986)
に書かれているように、既知の方法で、合成することが
できる。同族化された(homologated)側鎖
を特徴とする一般構造IIのケトンは、新規な化合物であ
る。構造の環Aシントン(synthon)の合成のた
めに(−)キナ酸を出発原料とすることを基礎として、
新規な合成経路が開発された。商業的に入手でき、立体
化学上正確に所望する部位にヒドロキシ基を持つこの物
質は、ビタミンD化学において有用なシントンである
[Desmaele及びTanier,Tetrahe
dron Letters,26,4941(198
5)]。一般的な形での全体の経路は、下記の反応スキ
ームにより、要約される。
【0043】
【化9】
【0044】このスキームに示されたように、キナ酸か
ら、所望のA環単位Iへの変換は、2つの主要な合成変
換、すなわち、キナ酸の炭素4にある中心ヒドロキシ基
の除去及び炭素1にあるカルボキシ及びヒドロキシ置換
基が所望のY−機能を持った不飽和の炭素2つよりなる
側鎖により置き変れることよりなる。この全体の経過
は、重要な合成操作が達成される順序が主に異なってい
る数種の概念的に関連したバリエーションを持って達成
しうることが明らかとなった。
ら、所望のA環単位Iへの変換は、2つの主要な合成変
換、すなわち、キナ酸の炭素4にある中心ヒドロキシ基
の除去及び炭素1にあるカルボキシ及びヒドロキシ置換
基が所望のY−機能を持った不飽和の炭素2つよりなる
側鎖により置き変れることよりなる。この全体の経過
は、重要な合成操作が達成される順序が主に異なってい
る数種の概念的に関連したバリエーションを持って達成
しうることが明らかとなった。
【0045】上記構造(IV,V,VI )において、X1 及び
X2 は同一であってもよいし又は異なっていてもよくヒ
ドロキシ保護基を表わし、Aは−COOアルキル基また
は−CH2 OH基を表わし、Bはヒドロキシ基であり、
A及びBは一緒になってオキソ基(=O)または=CH
COOアルキルを表わしてもよい。
X2 は同一であってもよいし又は異なっていてもよくヒ
ドロキシ保護基を表わし、Aは−COOアルキル基また
は−CH2 OH基を表わし、Bはヒドロキシ基であり、
A及びBは一緒になってオキソ基(=O)または=CH
COOアルキルを表わしてもよい。
【0046】全体の合成過程の最初の段階は、酸触媒下
における、適切なアルキルアルコール(例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはより高級アルコー
ル)処理によるキナ酸のエステル化に続いて、当業者に
既知の条件下でのヒドロキシ保護により化合物IVを得る
ことよりなり、ここでAは−COOアルキル基、Bはヒ
ドロキシ基、X1 及びX2 はヒドロキシ−保護基であ
る。X1 及びX2 の特異的な性質は決定的ではないが、
むろん、選択された保護基は、続いて起こる化学変換と
両立できかつ、所望する時に、除去可能であることはい
うまでもない。例えば、適切なものとしては、アルキル
シリル−又はアルキルアリールシリル基又はアルコキシ
アルキル基である。上記の保護されたヒドロキシアルキ
ルエステルの適切なさらなる変換例えば、エステルの水
素化物還元(それにより、Aが−CH2 OHで、Bが−
OHである化合物IVが作られる)に続き、過ヨウ素酸塩
またはテトラアセテート鉛のような既知のビシナルのジ
オール開裂試薬(vicinal diol cleav
age reagents)を用いて得られたビシナル
のジオールの開裂によって、対応のシクロヘキサノン誘
導体、すなわち、A及びBが一緒になってオキソ官能基
を表わし、X1 及びX2 が、ヒドロキシ保護基である化
合物IV、を得る。このケトンは残留する炭素4における
中心ヒドロキシ基の一時的な保護の後(例えば、アシ
ル、アルキルシリルまたはアルコキシアルキル保護)次
々にアルキル化され、例えば、NaH、ジイソプロピル
アミドリチウムのような強塩基、又はアルキル又はアリ
ールリチウム塩基の存在下にアルキル(トリメチルシリ
ル)アセテートによる処理を行い、一時的な炭素4に結
合した−OH基の保護基の除去後、一般構造IVで表わさ
れるアルキルシクロヘキシリデンエステルを得る。ここ
で、A及びBは、一緒になって=CHCOOアルキル基
を表わし、X1 及びX2 は、ヒドロキシ保護基を表わ
す。
における、適切なアルキルアルコール(例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールまたはより高級アルコー
ル)処理によるキナ酸のエステル化に続いて、当業者に
既知の条件下でのヒドロキシ保護により化合物IVを得る
ことよりなり、ここでAは−COOアルキル基、Bはヒ
ドロキシ基、X1 及びX2 はヒドロキシ−保護基であ
る。X1 及びX2 の特異的な性質は決定的ではないが、
むろん、選択された保護基は、続いて起こる化学変換と
両立できかつ、所望する時に、除去可能であることはい
うまでもない。例えば、適切なものとしては、アルキル
シリル−又はアルキルアリールシリル基又はアルコキシ
アルキル基である。上記の保護されたヒドロキシアルキ
ルエステルの適切なさらなる変換例えば、エステルの水
素化物還元(それにより、Aが−CH2 OHで、Bが−
OHである化合物IVが作られる)に続き、過ヨウ素酸塩
またはテトラアセテート鉛のような既知のビシナルのジ
オール開裂試薬(vicinal diol cleav
age reagents)を用いて得られたビシナル
のジオールの開裂によって、対応のシクロヘキサノン誘
導体、すなわち、A及びBが一緒になってオキソ官能基
を表わし、X1 及びX2 が、ヒドロキシ保護基である化
合物IV、を得る。このケトンは残留する炭素4における
中心ヒドロキシ基の一時的な保護の後(例えば、アシ
ル、アルキルシリルまたはアルコキシアルキル保護)次
々にアルキル化され、例えば、NaH、ジイソプロピル
アミドリチウムのような強塩基、又はアルキル又はアリ
ールリチウム塩基の存在下にアルキル(トリメチルシリ
ル)アセテートによる処理を行い、一時的な炭素4に結
合した−OH基の保護基の除去後、一般構造IVで表わさ
れるアルキルシクロヘキシリデンエステルを得る。ここ
で、A及びBは、一緒になって=CHCOOアルキル基
を表わし、X1 及びX2 は、ヒドロキシ保護基を表わ
す。
【0047】上述のすべての構造の修飾変更において、
中間体IVは、フリーラジカル脱酸素操作[Barton
and McCambie J.Chem.Soc.P
erkin Trans.1,1574(1975);
Robinsら,J.Am.Chem.Soc.10
3,933(1981);105,4059(198
3);Barton 及び Motherwell,Pu
re & Appl.Chem.,53,15(198
1)]によって炭素4−ヒドロキシ基の還元的除去に用
いることができる。この合成過程は、化合物IVのフリー
の炭素4−ヒドロキシ基の適切な誘導体、例えば上記の
反応スキーム中の一般構造Vで表わされるような、チオ
ノ−エステル又はキサントゲン酸塩誘導体への変換を伴
う。ここで、X3 は−C(S)−イミダゾリル又は−C
(S)−Oアルキル又は−C(S)−Oアリール又は−
C(S)−Sアルキルのような基を表わし、A,B,X
1 及びX2 は前記で定義した通りである。V型の中間体
は、ラジカル開始剤の存在下で、水素ラジカル源で処理
されると、その後、還元的脱酸素を通して、一般構造VI
の化合物が供給される。ここで、A,B,X1 及びX2
は、前述で定義した置換基を表わす。このような脱酸素
反応に対して、水素ラジカル源の適切なものは、水素化
トリアルキル錫(例えば水素化トリブチル錫)又は、ト
リス(トリアルキルシリル)シラン(例えば、(Me3
Si)3 SiH)[Schummer及びHofle,
Syn,Lett.106(1990);Balles
triら、J.Org.Chem.56,678(19
91)]、また、適切なラジカル開始剤は、アザイソブ
チロニトリル(AIBN)によってか又は、照射によっ
て、供給される。置換基A,B,X1 及びX2 は、上述
の2段階脱酸素過程において、不変のままである。した
がって、Aが−COOアルキルでBが−OHの化合物IV
から、Aが−COOアルキルで、Bが−OHの化合物VI
が得られ、同様にして、A及びBが一緒になって=Oま
たは=CHCOOアルキルである化合物IVから、A及び
Bが一緒になって=Oまたは=CHCOOアルキルであ
る化合物VIがそれぞれ得られる。
中間体IVは、フリーラジカル脱酸素操作[Barton
and McCambie J.Chem.Soc.P
erkin Trans.1,1574(1975);
Robinsら,J.Am.Chem.Soc.10
3,933(1981);105,4059(198
3);Barton 及び Motherwell,Pu
re & Appl.Chem.,53,15(198
1)]によって炭素4−ヒドロキシ基の還元的除去に用
いることができる。この合成過程は、化合物IVのフリー
の炭素4−ヒドロキシ基の適切な誘導体、例えば上記の
反応スキーム中の一般構造Vで表わされるような、チオ
ノ−エステル又はキサントゲン酸塩誘導体への変換を伴
う。ここで、X3 は−C(S)−イミダゾリル又は−C
(S)−Oアルキル又は−C(S)−Oアリール又は−
C(S)−Sアルキルのような基を表わし、A,B,X
1 及びX2 は前記で定義した通りである。V型の中間体
は、ラジカル開始剤の存在下で、水素ラジカル源で処理
されると、その後、還元的脱酸素を通して、一般構造VI
の化合物が供給される。ここで、A,B,X1 及びX2
は、前述で定義した置換基を表わす。このような脱酸素
反応に対して、水素ラジカル源の適切なものは、水素化
トリアルキル錫(例えば水素化トリブチル錫)又は、ト
リス(トリアルキルシリル)シラン(例えば、(Me3
Si)3 SiH)[Schummer及びHofle,
Syn,Lett.106(1990);Balles
triら、J.Org.Chem.56,678(19
91)]、また、適切なラジカル開始剤は、アザイソブ
チロニトリル(AIBN)によってか又は、照射によっ
て、供給される。置換基A,B,X1 及びX2 は、上述
の2段階脱酸素過程において、不変のままである。した
がって、Aが−COOアルキルでBが−OHの化合物IV
から、Aが−COOアルキルで、Bが−OHの化合物VI
が得られ、同様にして、A及びBが一緒になって=Oま
たは=CHCOOアルキルである化合物IVから、A及び
Bが一緒になって=Oまたは=CHCOOアルキルであ
る化合物VIがそれぞれ得られる。
【0048】構造IVの化合物の場合、構造IVの化合物の
A及びB置換基の変換を、構造式IVの化合物に関連して
説明されたプロセスと全く類似のプロセスによって実現
させることは、可能である。すなわち、AがCOOアル
キル基でBがヒドロキシ基である化合物VIから、化合物
IVの場合で上述のように、エステル還元及びビシナルデ
ィオール開裂によってA及びBが一緒になってオキソ基
を表わす、シクロヘキサノン類似体のような化合物VIが
得られ、後者から、上述のようにアルキル化によって、
シクロヘキシリデン変態、すなわち、A及びBが一緒に
なって=CHCOOアルキルであるVIが得られる。
A及びB置換基の変換を、構造式IVの化合物に関連して
説明されたプロセスと全く類似のプロセスによって実現
させることは、可能である。すなわち、AがCOOアル
キル基でBがヒドロキシ基である化合物VIから、化合物
IVの場合で上述のように、エステル還元及びビシナルデ
ィオール開裂によってA及びBが一緒になってオキソ基
を表わす、シクロヘキサノン類似体のような化合物VIが
得られ、後者から、上述のようにアルキル化によって、
シクロヘキシリデン変態、すなわち、A及びBが一緒に
なって=CHCOOアルキルであるVIが得られる。
【0049】一般構造Iで表わされる環Aシントンの合
成に向けて、ひき続いて起こる反応段階のためには、A
及びBが一緒になって=CHCOOアルキルであり、X
1 及びX2 がヒドロキシ保護基を表わすシクロヘキシリ
デンエステルVIが、所望の中間体である。これらのひき
続いて起こる段階には、第1に、(例えば、LiAlH
4 または、水素化ジイソブチルアルミニウム、DIBA
L−Hを用いて)エステルを下記に示された構造VII で
表わされる対応する1級アルコールに還元することより
なる。ここで、X1 及びX2 は、ヒドロキシ保護基であ
り、Y1 はヒドロキシ基である。このアルコールは、通
常のトシル化又はメシル化条件下で構造VII の対応する
トシル塩又はメシル塩に変換されるだろう。ここで、Y
1 は−O−SO2 PhMe、又は−OSO2 Meを表わ
す。その代わりとして、このアルコールは、ハロゲンに
より置換され、構造VII で表わされる対応するハロゲン
化物にすることもできる。ここで、Y1 は、ハロゲン原
子、すなわち、I,Br、又はClである。構造VII の
メシル塩、トシル塩またはハロゲン化物から、構造Iで
表わされる所望のシントンが、種々の一般に知られた変
換反応によって得られる。したがってハロゲン化物、ト
シル塩、又はメシル塩は、金属のジフェニルリン化物に
よる処理及び、それに続く、過酸化物酸化により、所望
の構造Iで表わされるホスフィンオキシド誘導体を得
る。ここで、Y=−P(O)Ph2 である。同様にし
て、ハロゲン化物は、アルブゾフ(Arbuzov)反
応条件下で、トリエチルホスファイトによる処理で、対
応のホスホン酸塩誘導体Iが得られる。ここで、Y=−
P(O)(OEt)2 である。トシル塩またはメシル塩
からは、アリールスルフィン酸のナトリウム塩による置
換により、化合物Iのアリールスルフォン誘導体が得ら
れる。ここでY=−SO2 Arである。同様にして、ハ
ロゲン化物VII をトリクロロシランと反応させ、その後
アルキルハロゲン化物でアルキル化することにより化合
物Iのアルキルシラン誘導体が得られる。ここでY=−
Si(アルキル)3 である。
成に向けて、ひき続いて起こる反応段階のためには、A
及びBが一緒になって=CHCOOアルキルであり、X
1 及びX2 がヒドロキシ保護基を表わすシクロヘキシリ
デンエステルVIが、所望の中間体である。これらのひき
続いて起こる段階には、第1に、(例えば、LiAlH
4 または、水素化ジイソブチルアルミニウム、DIBA
L−Hを用いて)エステルを下記に示された構造VII で
表わされる対応する1級アルコールに還元することより
なる。ここで、X1 及びX2 は、ヒドロキシ保護基であ
り、Y1 はヒドロキシ基である。このアルコールは、通
常のトシル化又はメシル化条件下で構造VII の対応する
トシル塩又はメシル塩に変換されるだろう。ここで、Y
1 は−O−SO2 PhMe、又は−OSO2 Meを表わ
す。その代わりとして、このアルコールは、ハロゲンに
より置換され、構造VII で表わされる対応するハロゲン
化物にすることもできる。ここで、Y1 は、ハロゲン原
子、すなわち、I,Br、又はClである。構造VII の
メシル塩、トシル塩またはハロゲン化物から、構造Iで
表わされる所望のシントンが、種々の一般に知られた変
換反応によって得られる。したがってハロゲン化物、ト
シル塩、又はメシル塩は、金属のジフェニルリン化物に
よる処理及び、それに続く、過酸化物酸化により、所望
の構造Iで表わされるホスフィンオキシド誘導体を得
る。ここで、Y=−P(O)Ph2 である。同様にし
て、ハロゲン化物は、アルブゾフ(Arbuzov)反
応条件下で、トリエチルホスファイトによる処理で、対
応のホスホン酸塩誘導体Iが得られる。ここで、Y=−
P(O)(OEt)2 である。トシル塩またはメシル塩
からは、アリールスルフィン酸のナトリウム塩による置
換により、化合物Iのアリールスルフォン誘導体が得ら
れる。ここでY=−SO2 Arである。同様にして、ハ
ロゲン化物VII をトリクロロシランと反応させ、その後
アルキルハロゲン化物でアルキル化することにより化合
物Iのアルキルシラン誘導体が得られる。ここでY=−
Si(アルキル)3 である。
【0050】この縮合反応は、有機溶媒に溶解された、
一般構造IのA環単位をIのアニオンを発生させるため
に、強塩基(例えば、アルカリ金属水素化物、アルキル
又はアリールリチウム、又はアルキルアミドリチウム試
薬)で処理し、そして、このアニオンを19−ノル−ビ
タミン類似体III との縮合を完了するために、ケトンII
と直接または既知の手順によって、III に変換可能な中
間体(例えば、縮合の場合は、Y=SO2 Arである化
合物I)を介して、反応させることにより、有利に行な
われる。いかなるヒドロキシ保護基も、(すなわち、保
護基X1 及びX2 かつ/または側鎖に存在するであろう
ヒドロキシ保護基)当業者により既知の適切な加水分解
または還元操作により、除去することができ、X1 及び
X2 が水素である構造III で表わされるフリーのヒドロ
キシ−ビタミン類似体が得られる。
一般構造IのA環単位をIのアニオンを発生させるため
に、強塩基(例えば、アルカリ金属水素化物、アルキル
又はアリールリチウム、又はアルキルアミドリチウム試
薬)で処理し、そして、このアニオンを19−ノル−ビ
タミン類似体III との縮合を完了するために、ケトンII
と直接または既知の手順によって、III に変換可能な中
間体(例えば、縮合の場合は、Y=SO2 Arである化
合物I)を介して、反応させることにより、有利に行な
われる。いかなるヒドロキシ保護基も、(すなわち、保
護基X1 及びX2 かつ/または側鎖に存在するであろう
ヒドロキシ保護基)当業者により既知の適切な加水分解
または還元操作により、除去することができ、X1 及び
X2 が水素である構造III で表わされるフリーのヒドロ
キシ−ビタミン類似体が得られる。
【0051】(発明の典型的な実施態様)上述のA環単
位の調製のより具体的実施態様は、スキームI,II及び
III で概説されており、一方、スキームIVにより、目的
の19−ノル−ビタミンD化合物が得られる縮合反応の
具体的実施態様が示されている。以下の記述と、それに
続く実施例において、アラビア数字(例えば(1),
(2),(3)等)は、具体的な合成産物を指し、スキ
ームの中で、そのように番号を付された構造を表してい
る。スキームIに示されたように、A環単位の合成用出
発物質はこのスキームIにおいて、化合物(1)と示さ
れた商業的に入手可能な(1R,3R,4R,5R)
(−)キナ酸で、所望の19−ノル−ビタミンD化合物
において、立体化学上正確な1位及び3位のヒドロキシ
基をすでに含んでいる。触媒量の酸(例えば、p−トル
エンスルホン酸)存在下で、メタノールによるエステル
化を行い、次に、tert−塩化ブチルジメチルシリル
及びトリエチルアミンにより、ジメチルホルムアミド中
で処理することにより、保護されたメチルエステル
(2)が得られる。高級アルカノール(例えばエタノー
ル、プロパノール等)による類似条件下でのエステル化
により、対応する高級エステルが得られ、同様に、他の
ヒドロキシ−保護基(例えば、他のアルキル又はアリー
ルシリル基、又はアルコキシアルキル基)が、既知の方
法によりこの段階で、導き出されることは、注意すべき
ことである。このような(2)で示される代替エステル
又はヒドロキシ基が保護された誘導体も同様にスキーム
I,II又はIII にのっとった後続の変換において用いる
ことができる。水素化ジイソブチルアルミニウムによる
エステルの還元によりトリオール(3)が得られ、続い
て起こる過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化で、シクロヘ
キサノン誘導体(4)が得られた。4位のヒドロキシ基
は、アルキルシリル基によって保護され、(5)を得
た。これらケトン中間体(化合物(4)及び(5))の
対称性により、炭素4にある酸素置換基は、α−又はβ
−のどちらかの立体化学的配向性を持っていると言え
る。したがって、常法に従い、化合物(4)及び(5)
の炭素4にある酸素置換基との結合は波線(〜〜)で示
されている。従って後続の中間体(化合物(6),
(7)及び(8))の3つは、一対の合成物として得ら
れ、炭素4にある酸素置換基を1つはα−配向に、他の
1つは、β−配向に持っている。この事実もまた、スキ
ームIの構造式(6),(7)及び(8)において、4
位の酸素置換への波線結合により示されている。無水テ
トラヒドロフラン中、塩基存在下でのエチル(トリメチ
ルシリル)アセテートとのペターソン反応(Peter
son reaction)により、不飽和エステル
(6)が得られる。他のアルキル(トリメチルシリル)
アセテートエステル(例えば、アルキル=メチル、プロ
ピル、ブチルなど)は、アルキルエステル類似体を
(6)(例えば、対応するメチル、プロピル、ブチルエ
ステルなど)にするこの反応で用いることができる。4
−トリメチルシリルオキシ基を希釈酢酸のテトラヒドロ
フラン溶液で部分的に脱保護することにより(7)が得
られる。この4−ヒドロキシ基の脱酸素化は、フリーラ
ジカル分裂操作(freeradical fragm
entation procedure)により、達成
することができる。[D.H.R.Barton及び
S.W.McCombie,J.Chem.Soc.P
erkin Trans,1,1574(1975);
D.H.R.Barton and W.B.Mothe
rwell,Pure & Appl.Chem.,5
3,15(1981)]。したがって、エステル(7)
を対応するチオイミダゾライド(8)に変換すること
は、有機溶媒に溶かした1,1−チオカルボニル−ジイ
ミダゾールで処理することで得られ、次いで、水素化ト
リブチル錫で、ラジカル開始剤の存在下で、ラジカル脱
酸素化することにより保護されたシクロヘキシリデンエ
ステル(9)が得られる。後者は、水素化ジイソブチル
アルミニウムで還元して、アリルアルコール(10)が
得られ、これは、次にN−クロロスクシンイミドと硫化
ジメチルとの錯体と反応することにより塩化アリル(1
1)に変換することができる。[E.J.Corey,
C.U.Kim,M.Takeda,Tetrahed
ran Letters,4339(1972)]。そ
して、最後にリチウムジフェニルフォスファイドによる
処理と続いて、過酸化水素による酸化により、所望のホ
スフィンオキシド(12)に変換される。
位の調製のより具体的実施態様は、スキームI,II及び
III で概説されており、一方、スキームIVにより、目的
の19−ノル−ビタミンD化合物が得られる縮合反応の
具体的実施態様が示されている。以下の記述と、それに
続く実施例において、アラビア数字(例えば(1),
(2),(3)等)は、具体的な合成産物を指し、スキ
ームの中で、そのように番号を付された構造を表してい
る。スキームIに示されたように、A環単位の合成用出
発物質はこのスキームIにおいて、化合物(1)と示さ
れた商業的に入手可能な(1R,3R,4R,5R)
(−)キナ酸で、所望の19−ノル−ビタミンD化合物
において、立体化学上正確な1位及び3位のヒドロキシ
基をすでに含んでいる。触媒量の酸(例えば、p−トル
エンスルホン酸)存在下で、メタノールによるエステル
化を行い、次に、tert−塩化ブチルジメチルシリル
及びトリエチルアミンにより、ジメチルホルムアミド中
で処理することにより、保護されたメチルエステル
(2)が得られる。高級アルカノール(例えばエタノー
ル、プロパノール等)による類似条件下でのエステル化
により、対応する高級エステルが得られ、同様に、他の
ヒドロキシ−保護基(例えば、他のアルキル又はアリー
ルシリル基、又はアルコキシアルキル基)が、既知の方
法によりこの段階で、導き出されることは、注意すべき
ことである。このような(2)で示される代替エステル
又はヒドロキシ基が保護された誘導体も同様にスキーム
I,II又はIII にのっとった後続の変換において用いる
ことができる。水素化ジイソブチルアルミニウムによる
エステルの還元によりトリオール(3)が得られ、続い
て起こる過ヨウ素酸ナトリウムによる酸化で、シクロヘ
キサノン誘導体(4)が得られた。4位のヒドロキシ基
は、アルキルシリル基によって保護され、(5)を得
た。これらケトン中間体(化合物(4)及び(5))の
対称性により、炭素4にある酸素置換基は、α−又はβ
−のどちらかの立体化学的配向性を持っていると言え
る。したがって、常法に従い、化合物(4)及び(5)
の炭素4にある酸素置換基との結合は波線(〜〜)で示
されている。従って後続の中間体(化合物(6),
(7)及び(8))の3つは、一対の合成物として得ら
れ、炭素4にある酸素置換基を1つはα−配向に、他の
1つは、β−配向に持っている。この事実もまた、スキ
ームIの構造式(6),(7)及び(8)において、4
位の酸素置換への波線結合により示されている。無水テ
トラヒドロフラン中、塩基存在下でのエチル(トリメチ
ルシリル)アセテートとのペターソン反応(Peter
son reaction)により、不飽和エステル
(6)が得られる。他のアルキル(トリメチルシリル)
アセテートエステル(例えば、アルキル=メチル、プロ
ピル、ブチルなど)は、アルキルエステル類似体を
(6)(例えば、対応するメチル、プロピル、ブチルエ
ステルなど)にするこの反応で用いることができる。4
−トリメチルシリルオキシ基を希釈酢酸のテトラヒドロ
フラン溶液で部分的に脱保護することにより(7)が得
られる。この4−ヒドロキシ基の脱酸素化は、フリーラ
ジカル分裂操作(freeradical fragm
entation procedure)により、達成
することができる。[D.H.R.Barton及び
S.W.McCombie,J.Chem.Soc.P
erkin Trans,1,1574(1975);
D.H.R.Barton and W.B.Mothe
rwell,Pure & Appl.Chem.,5
3,15(1981)]。したがって、エステル(7)
を対応するチオイミダゾライド(8)に変換すること
は、有機溶媒に溶かした1,1−チオカルボニル−ジイ
ミダゾールで処理することで得られ、次いで、水素化ト
リブチル錫で、ラジカル開始剤の存在下で、ラジカル脱
酸素化することにより保護されたシクロヘキシリデンエ
ステル(9)が得られる。後者は、水素化ジイソブチル
アルミニウムで還元して、アリルアルコール(10)が
得られ、これは、次にN−クロロスクシンイミドと硫化
ジメチルとの錯体と反応することにより塩化アリル(1
1)に変換することができる。[E.J.Corey,
C.U.Kim,M.Takeda,Tetrahed
ran Letters,4339(1972)]。そ
して、最後にリチウムジフェニルフォスファイドによる
処理と続いて、過酸化水素による酸化により、所望のホ
スフィンオキシド(12)に変換される。
【0052】スキームIIは、A環単位を合成する代替の
方法を説明している。この方法では、スキームIのよう
にして得られたエステル(2)をチオイミダゾライド
(13)への変換とそれに続く水素化トリブチル錫によ
る処理でエステル(14)を得ることを含むフリーラジ
カル脱酸素化が直接行なわれている。化合物(14)を
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALH)によ
る還元することにより、ジオール(15)を得て、続い
て、過酸化ナトリウムによる酸化で、シクロヘキサノン
誘導体(16)が得られる。続いて、塩基存在下で、エ
チル(トリメチルシリル)アセテートによるオレフィン
化することにより、保護されたシクロヘキシリデンエス
テル(9)が得られ、これはさらに、スキームIに関連
するところで述べられたのと同じ方法で、ホスフィンオ
キシド(12)にすることができる。
方法を説明している。この方法では、スキームIのよう
にして得られたエステル(2)をチオイミダゾライド
(13)への変換とそれに続く水素化トリブチル錫によ
る処理でエステル(14)を得ることを含むフリーラジ
カル脱酸素化が直接行なわれている。化合物(14)を
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBALH)によ
る還元することにより、ジオール(15)を得て、続い
て、過酸化ナトリウムによる酸化で、シクロヘキサノン
誘導体(16)が得られる。続いて、塩基存在下で、エ
チル(トリメチルシリル)アセテートによるオレフィン
化することにより、保護されたシクロヘキシリデンエス
テル(9)が得られ、これはさらに、スキームIに関連
するところで述べられたのと同じ方法で、ホスフィンオ
キシド(12)にすることができる。
【0053】スキームIII は、A環単位の調製のさらに
別の変更態様を示している。ここで、前に述べられた中
間体(4)(スキームIを参照)は、スキームI及びII
に関連して述べられたのと類似の条件を用いてフリーラ
ジカル脱酸素化される。すなわち、化合物(4)は、チ
オイミダゾール(17)に変換され、AIBN存在下
で、水素化トリブチル錫と反応して、シクロヘキサノン
誘導体(16)が得られる。さらに、スキームI及びス
キームIIと同様に、この原料を処理することによりホス
フィンオキシド(12)が得られる。上記の一般構造I
の所望のA環シントンに加えて、この処理により、別の
新規な中間体が得られる。新しい化合物とは例えば、上
述の一般構造VII で表わされる中間体又は上述の一般構
造IV,V及びVIで表わされるシクロヘキシリデンエステ
ルで、ここで、A及びBは一緒になって=CHCOOア
ルキルを表わし、具体的態様は、スキームIの構造
(6),(7),(8)及び(9)で表わされている。
同様にして、新しい化合物として、上記の構造VIの4−
デオキシ中間体でここで、Aは−COOアルキル、−C
H2 OHで、BはOH、又はA及びBが一緒になってオ
キソ基を表わす。これらの例は、スキームIIの構造(1
4),(15)及び(16)で表されている。これらの
中間体は、一般的には、上で述べた種々の処理におい
て、ヒドロキシ基が保護された形で使われているが、ヒ
ドロキシ保護基(X1 ,X2 ,X3 )は、当業者によっ
て既知の条件下で、除去されてもよく、その結果対応す
るフリーのヒドロキシ中間体(化合物I,IV,V,VI及
びVII で、X1 及び/又はX2 及び/又はX3 はHを表
わす)が得られるか、又は代替のヒドロキシ保護基によ
り置換されてもよい。
別の変更態様を示している。ここで、前に述べられた中
間体(4)(スキームIを参照)は、スキームI及びII
に関連して述べられたのと類似の条件を用いてフリーラ
ジカル脱酸素化される。すなわち、化合物(4)は、チ
オイミダゾール(17)に変換され、AIBN存在下
で、水素化トリブチル錫と反応して、シクロヘキサノン
誘導体(16)が得られる。さらに、スキームI及びス
キームIIと同様に、この原料を処理することによりホス
フィンオキシド(12)が得られる。上記の一般構造I
の所望のA環シントンに加えて、この処理により、別の
新規な中間体が得られる。新しい化合物とは例えば、上
述の一般構造VII で表わされる中間体又は上述の一般構
造IV,V及びVIで表わされるシクロヘキシリデンエステ
ルで、ここで、A及びBは一緒になって=CHCOOア
ルキルを表わし、具体的態様は、スキームIの構造
(6),(7),(8)及び(9)で表わされている。
同様にして、新しい化合物として、上記の構造VIの4−
デオキシ中間体でここで、Aは−COOアルキル、−C
H2 OHで、BはOH、又はA及びBが一緒になってオ
キソ基を表わす。これらの例は、スキームIIの構造(1
4),(15)及び(16)で表されている。これらの
中間体は、一般的には、上で述べた種々の処理におい
て、ヒドロキシ基が保護された形で使われているが、ヒ
ドロキシ保護基(X1 ,X2 ,X3 )は、当業者によっ
て既知の条件下で、除去されてもよく、その結果対応す
るフリーのヒドロキシ中間体(化合物I,IV,V,VI及
びVII で、X1 及び/又はX2 及び/又はX3 はHを表
わす)が得られるか、又は代替のヒドロキシ保護基によ
り置換されてもよい。
【0054】スキームIVは、ホスフィンオキシド(1
2)(スキームI)と、C環とD環及び、所望の19−
ノル−ビタミン化合物の側鎖を持つ適切なケトン(構造
18)との縮合反応の具体的態様を概説している。この
ホスフィンオキシド(12)は、テトラヒドロフラン
中、低温で塩基(ブチルリチウム)で処理され、対応す
るホスフィノキシアニオンを発生させ、それは、ヒドロ
キシ基が保護されたケトン(18)と反応することによ
り[Baggioliniら、J.Ong.Chem.
51,3098(1986)]所望の19−ノル−ビタ
ミンD誘導体(19)が得られる。これから、通常の条
件下で、保護基を除去して1α,25−ジヒドロキシ−
19−ノル−ビタミンD3 (20)の結晶が得られる。
2)(スキームI)と、C環とD環及び、所望の19−
ノル−ビタミン化合物の側鎖を持つ適切なケトン(構造
18)との縮合反応の具体的態様を概説している。この
ホスフィンオキシド(12)は、テトラヒドロフラン
中、低温で塩基(ブチルリチウム)で処理され、対応す
るホスフィノキシアニオンを発生させ、それは、ヒドロ
キシ基が保護されたケトン(18)と反応することによ
り[Baggioliniら、J.Ong.Chem.
51,3098(1986)]所望の19−ノル−ビタ
ミンD誘導体(19)が得られる。これから、通常の条
件下で、保護基を除去して1α,25−ジヒドロキシ−
19−ノル−ビタミンD3 (20)の結晶が得られる。
【0055】
【実施例】次に本発明を実施例及び参考例に基づきさら
に詳細に説明する。実施例1 (a)(1R,3R,4R,5R)メチル3,5−ビス
(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−1,4−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン−Cカルボキシレート(2) キナ酸(1)(12.74g,66.3ミリモル)のメ
タノール溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.5g)
を加えた。この溶液を24時間攪拌した。固形のNaH
CO3 (1.0g)を加え、15分後にこの溶液を濾過
し、濃縮した結果、12.61g(62.16ミリモ
ル)のメチルエステルを収率92%で得た。 tert
−ブチルジメチルシリルクロライド(6.73g,4
4.62ミリモル)を、メチル(1R,3R,4R,5
R)(−)キナ酸(3.68g,17.85ミリモル)
とトリエチルアミン(6.2ml,44.62ミリモ
ル)との44mlの無水ジメチルホルムアミド溶液に0
℃で、攪拌しながら加える。4時間後、この溶液を室温
まで暖め、攪拌をもう14時間続けた。その溶液を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にしたこの有機相を
塩水で抽出し、無水MgSO4 上で乾燥し、濾過、濃縮
した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、5−10%のエチルアセテートのヘキサン混
合液溶で溶出することにより精製して、4.6g(60
%)の白色結晶(2)を得た。融点82−82.5℃
(ヘキサンから再結晶の結晶)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.5
3(bs,1H),4.36(bs,1H),4.11
(ddd,1H),3.76(s,3H),3.42
(dd,1H),2.31(bs,1H),2.18
(bd,1H),2.05(ddd,2H),1.82
(dd,1H),0.91(s,9H),0.89
(s,9H),0.15(s,3H),0.14(s,
3H),0.11(s,3H),0.09(s,3
H). MS m/e(相対強度):377(70),227
(91).
に詳細に説明する。実施例1 (a)(1R,3R,4R,5R)メチル3,5−ビス
(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−1,4−ジ
ヒドロキシシクロヘキサン−Cカルボキシレート(2) キナ酸(1)(12.74g,66.3ミリモル)のメ
タノール溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.5g)
を加えた。この溶液を24時間攪拌した。固形のNaH
CO3 (1.0g)を加え、15分後にこの溶液を濾過
し、濃縮した結果、12.61g(62.16ミリモ
ル)のメチルエステルを収率92%で得た。 tert
−ブチルジメチルシリルクロライド(6.73g,4
4.62ミリモル)を、メチル(1R,3R,4R,5
R)(−)キナ酸(3.68g,17.85ミリモル)
とトリエチルアミン(6.2ml,44.62ミリモ
ル)との44mlの無水ジメチルホルムアミド溶液に0
℃で、攪拌しながら加える。4時間後、この溶液を室温
まで暖め、攪拌をもう14時間続けた。その溶液を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にしたこの有機相を
塩水で抽出し、無水MgSO4 上で乾燥し、濾過、濃縮
した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより、5−10%のエチルアセテートのヘキサン混
合液溶で溶出することにより精製して、4.6g(60
%)の白色結晶(2)を得た。融点82−82.5℃
(ヘキサンから再結晶の結晶)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.5
3(bs,1H),4.36(bs,1H),4.11
(ddd,1H),3.76(s,3H),3.42
(dd,1H),2.31(bs,1H),2.18
(bd,1H),2.05(ddd,2H),1.82
(dd,1H),0.91(s,9H),0.89
(s,9H),0.15(s,3H),0.14(s,
3H),0.11(s,3H),0.09(s,3
H). MS m/e(相対強度):377(70),227
(91).
【0056】(b)(1R,3R,4R,5R)[3,
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−
1,4−ジヒドロキシ]−1−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサン(3) エステル(2)(3.26g,7.5ミリモル)のエー
テル(45ml)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム(45ml,45ミリモル,1.0Mヘキサン溶液)
を−78℃で加えた。20分後この溶液を−23℃まで
暖めて、2時間攪拌した。この溶液をエーテルで希釈し
た後、2Nの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくりと加
えた。この溶液を室温まで暖めて、15分攪拌した。エ
ーテル層を分離して、水層をエーテルで抽出した。一緒
にしたエーテル層を食塩水で抽出し、無水MgSO4 上
で乾燥し、濾過、濃縮した。この原料をさらにシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーを用いて、25%エチ
ルアセテート/ヘキサンで溶出することにより精製した
結果、収率83%で(3)(2.52g,6.20ミリ
モル)を得た。融点はヘキサンからの再結晶で108−
109℃。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.5
2(bs,1H),4.12(ddd,1H),3.4
0(dd,1H),(dd,2H),2.28(d,1
H),2.11(dd,1H),2.00(ddd,2
H),1.52(dd,1H),1.33(dd,1
H),0.91(s,9H),2.00(ddd,2
H),1.52(dd,1H),1.33(dd,1
H),0.91(s,3H),0.11(s,3H). MS m/e(相対強度):349(8),331(1
3),239(12),199(100).
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−
1,4−ジヒドロキシ]−1−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサン(3) エステル(2)(3.26g,7.5ミリモル)のエー
テル(45ml)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウ
ム(45ml,45ミリモル,1.0Mヘキサン溶液)
を−78℃で加えた。20分後この溶液を−23℃まで
暖めて、2時間攪拌した。この溶液をエーテルで希釈し
た後、2Nの酒石酸カリウムナトリウムをゆっくりと加
えた。この溶液を室温まで暖めて、15分攪拌した。エ
ーテル層を分離して、水層をエーテルで抽出した。一緒
にしたエーテル層を食塩水で抽出し、無水MgSO4 上
で乾燥し、濾過、濃縮した。この原料をさらにシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーを用いて、25%エチ
ルアセテート/ヘキサンで溶出することにより精製した
結果、収率83%で(3)(2.52g,6.20ミリ
モル)を得た。融点はヘキサンからの再結晶で108−
109℃。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.5
2(bs,1H),4.12(ddd,1H),3.4
0(dd,1H),(dd,2H),2.28(d,1
H),2.11(dd,1H),2.00(ddd,2
H),1.52(dd,1H),1.33(dd,1
H),0.91(s,9H),2.00(ddd,2
H),1.52(dd,1H),1.33(dd,1
H),0.91(s,3H),0.11(s,3H). MS m/e(相対強度):349(8),331(1
3),239(12),199(100).
【0057】(c)(3R,4R,5R)[3,5−ビ
ス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4−ジヒ
ドロキシ]−1−シクロヘキサノン(4) トリオール(3)(1.91g,4.7モル)のメタノ
ール(124ml)溶液に過ヨウ素酸ナトリウム飽和水
(28.5ml)を0℃で加えた。この溶液を1時間攪
拌した後、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にし
たエーテル分画を食塩水で洗い、無水MgSO4 上で乾
燥し、濾過、濃縮した結果1.72g(4.59ミリモ
ル)の(4)(98%)を得た。さらに精製することは
必要ではなかった。融点はヘキサンからの再結晶で98
−100℃。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.2
8(m,2H),3.80(bs,1H),2.77
(dd,1H,J=14.3,3.4Hz),2.59
(dd,1H,J=13.1,10.7Hz),2.4
5(dd,1H,J=14.1,5.2Hz),2.2
5(bd,1H,J=15.9Hz),0.90(s,
9H),0.85(s,9H),0.08(s,34
H),0.08(s,3H),0.06(s,6H). MS m/e(相対強度):317(62),231
(16),185(76),143(100).
ス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4−ジヒ
ドロキシ]−1−シクロヘキサノン(4) トリオール(3)(1.91g,4.7モル)のメタノ
ール(124ml)溶液に過ヨウ素酸ナトリウム飽和水
(28.5ml)を0℃で加えた。この溶液を1時間攪
拌した後、水中に注ぎ、エーテルで抽出した。一緒にし
たエーテル分画を食塩水で洗い、無水MgSO4 上で乾
燥し、濾過、濃縮した結果1.72g(4.59ミリモ
ル)の(4)(98%)を得た。さらに精製することは
必要ではなかった。融点はヘキサンからの再結晶で98
−100℃。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.2
8(m,2H),3.80(bs,1H),2.77
(dd,1H,J=14.3,3.4Hz),2.59
(dd,1H,J=13.1,10.7Hz),2.4
5(dd,1H,J=14.1,5.2Hz),2.2
5(bd,1H,J=15.9Hz),0.90(s,
9H),0.85(s,9H),0.08(s,34
H),0.08(s,3H),0.06(s,6H). MS m/e(相対強度):317(62),231
(16),185(76),143(100).
【0058】(d)(3R,4R,5R)[3,5−ビ
ス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4−トリ
メチルシリロキシ]−1−シクロヘキサノン(5) ヒドロキシケトン(4)(1.56g,4.167ミリ
モル)の塩化メチレン(38ml)溶液に、N−(トリ
メチルシリル)イミダゾール(2.52ml,26.6
7ミリモル)を加えた。この溶液を20時間攪拌した。
水(1ml)を加え、この溶液を30分攪拌した。食塩
水及び塩化メチレンを加えた。食塩水を塩化メチレンで
抽出した。一緒にした塩化メチレン分画を無水MgSO
4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーを用いて、10%エチルアセ
テートのヘキサン溶液で溶離した結果、95%の回収率
で(5)(1.76g,3.95ミリモル)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.2
5(m,1H),4.13(m,1H),4.04
(m,1H),2.74(ddd,2H),2.38
(dd,1H),2.19(dd,1H),0.90
(s,9H),0.86(s,9H),0.16(s,
9H),0.07(bs,12H). MS m/e(相対強度):431(5),389(1
00),299(45),257(28).
ス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4−トリ
メチルシリロキシ]−1−シクロヘキサノン(5) ヒドロキシケトン(4)(1.56g,4.167ミリ
モル)の塩化メチレン(38ml)溶液に、N−(トリ
メチルシリル)イミダゾール(2.52ml,26.6
7ミリモル)を加えた。この溶液を20時間攪拌した。
水(1ml)を加え、この溶液を30分攪拌した。食塩
水及び塩化メチレンを加えた。食塩水を塩化メチレンで
抽出した。一緒にした塩化メチレン分画を無水MgSO
4 で乾燥し、濾過、濃縮した。残留物をシリカゲル上で
カラムクロマトグラフィーを用いて、10%エチルアセ
テートのヘキサン溶液で溶離した結果、95%の回収率
で(5)(1.76g,3.95ミリモル)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:4.2
5(m,1H),4.13(m,1H),4.04
(m,1H),2.74(ddd,2H),2.38
(dd,1H),2.19(dd,1H),0.90
(s,9H),0.86(s,9H),0.16(s,
9H),0.07(bs,12H). MS m/e(相対強度):431(5),389(1
00),299(45),257(28).
【0059】(e)(3R,4R,5R)エチル[3,
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4
−ヒドロキシ]−シクロヘキシリデンカルボキシレート
(7) ジイソプロピルアミン(0.43ml,3.106ミリ
モル)の無水テトラヒドロフラン(2.10ml)溶液
にn−ブチルリチウム(1.83ml,3.106ミリ
モル)の1.5Mヘキサン溶液をアルゴン下−78℃で
攪拌しながら加えた。15分後、この溶液を0℃で15
分間暖め、−78℃に冷却して、エチル(トリメチルシ
リル)アセテート(0.57ml,3.11ミリモル)
を加えた。15分後、保護されたケト化合物(5)
(0.6934g,1.55ミリモル)の無水テトラヒ
ドロフラン(2.1+1.0ml)を加えた。この溶液
を−78℃で2時間攪拌した。水と追加のエーテルを加
えた。水をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル分画
を食塩水で抽出し無水MgSO4 上で乾燥して、濾過、
蒸発処理した。残留物(保護されたエステル(6)をテ
トラヒドロフラン(5ml)に溶かし、酢酸(5ml)
と水(1ml)を加えた。この溶液を72時間攪拌して
エーテルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウムを、二酸化
炭素の発生がそれ以上見られなくなるまでゆっくりと加
えた。エーテルを分離し、この重炭酸塩溶液をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル分画を食塩水で抽出
し、無水MgSO4 上で乾燥し、濾過、濃縮した。この
生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製してエ
チルアセテート−ヘキサン混合物(10%から25%の
エチルアセテートのヘキサン溶液)で溶出して、86%
の収率で(2段階)(7)(0.544g,1.135
ミリモル)を得た。 MS m/e(相対強度):429(4),399
(6),387(100),341(46).
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4
−ヒドロキシ]−シクロヘキシリデンカルボキシレート
(7) ジイソプロピルアミン(0.43ml,3.106ミリ
モル)の無水テトラヒドロフラン(2.10ml)溶液
にn−ブチルリチウム(1.83ml,3.106ミリ
モル)の1.5Mヘキサン溶液をアルゴン下−78℃で
攪拌しながら加えた。15分後、この溶液を0℃で15
分間暖め、−78℃に冷却して、エチル(トリメチルシ
リル)アセテート(0.57ml,3.11ミリモル)
を加えた。15分後、保護されたケト化合物(5)
(0.6934g,1.55ミリモル)の無水テトラヒ
ドロフラン(2.1+1.0ml)を加えた。この溶液
を−78℃で2時間攪拌した。水と追加のエーテルを加
えた。水をエーテルで抽出し、一緒にしたエーテル分画
を食塩水で抽出し無水MgSO4 上で乾燥して、濾過、
蒸発処理した。残留物(保護されたエステル(6)をテ
トラヒドロフラン(5ml)に溶かし、酢酸(5ml)
と水(1ml)を加えた。この溶液を72時間攪拌して
エーテルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウムを、二酸化
炭素の発生がそれ以上見られなくなるまでゆっくりと加
えた。エーテルを分離し、この重炭酸塩溶液をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル分画を食塩水で抽出
し、無水MgSO4 上で乾燥し、濾過、濃縮した。この
生成物をさらにカラムクロマトグラフィーで精製してエ
チルアセテート−ヘキサン混合物(10%から25%の
エチルアセテートのヘキサン溶液)で溶出して、86%
の収率で(2段階)(7)(0.544g,1.135
ミリモル)を得た。 MS m/e(相対強度):429(4),399
(6),387(100),341(46).
【0060】(f)(3R,4R,5R)エチル[3,
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4
−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ]−シクロヘキ
シリデンカルボキシレート(8) ヒドロキシエステル(7)(0.163g,0.37ミ
リモル)の塩化メチレン(1.64ml)溶液に、1,
1−チオカルボニルジイミダゾール(0.131g,
0.735ミリモル)を加えた。この溶液を60時間攪
拌した。シリカゲルを加えて、この溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルのカラムにのせ、この粗生成物を25
%エチルアセテートヘキサン溶液で溶出して、87%の
回収率(0.178g,0.32ミリモル)で(8)を
得た。
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−4
−イミダゾリル−チオカルボニルオキシ]−シクロヘキ
シリデンカルボキシレート(8) ヒドロキシエステル(7)(0.163g,0.37ミ
リモル)の塩化メチレン(1.64ml)溶液に、1,
1−チオカルボニルジイミダゾール(0.131g,
0.735ミリモル)を加えた。この溶液を60時間攪
拌した。シリカゲルを加えて、この溶液を濃縮した。残
留物をシリカゲルのカラムにのせ、この粗生成物を25
%エチルアセテートヘキサン溶液で溶出して、87%の
回収率(0.178g,0.32ミリモル)で(8)を
得た。
【0061】(g)(3R,5R)エチル[3,5−ビ
ス−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)]−シク
ロヘキシリデンカルボキシレート(9) AIBN(17mg)とチオノイミダゾール(8)
(0.59g,1.06ミリモル)の脱ガストルエン
(106ml)溶液に水素化トリブチル錫(0.72m
l,2.66ミリモル)を加えた。この溶液を攪拌しな
がら100℃で2時間加熱し、濃縮した。この残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン続いて3%及び25%のエチルアセテートのヘキ
サン溶液で溶出して、さらに精製した結果、0.322
g(0.75ミリモル)の(9)を回収率71%で得
た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:5.7
0(s,1H),4.13(m,4H),3.05(d
d,J=6.74,6.16Hz,1H),2.78
(dd,J=6.96,2.75Hz,1H),2.3
8(dd,J=6.51,3.25Hz,1H),2.
15(dd,J=7.74,6.48Hz,1H),
1.80(m,1H),1.70(m,1H),1.2
6(t,J=7.29Hz,3H),087(s,9
H),085(s,9H),0.04(s,12H). MS m/e(相対強度):413(14),371
(100),213(23).
ス−(tert−ブチルジメチルシリロキシ)]−シク
ロヘキシリデンカルボキシレート(9) AIBN(17mg)とチオノイミダゾール(8)
(0.59g,1.06ミリモル)の脱ガストルエン
(106ml)溶液に水素化トリブチル錫(0.72m
l,2.66ミリモル)を加えた。この溶液を攪拌しな
がら100℃で2時間加熱し、濃縮した。この残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘ
キサン続いて3%及び25%のエチルアセテートのヘキ
サン溶液で溶出して、さらに精製した結果、0.322
g(0.75ミリモル)の(9)を回収率71%で得
た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:5.7
0(s,1H),4.13(m,4H),3.05(d
d,J=6.74,6.16Hz,1H),2.78
(dd,J=6.96,2.75Hz,1H),2.3
8(dd,J=6.51,3.25Hz,1H),2.
15(dd,J=7.74,6.48Hz,1H),
1.80(m,1H),1.70(m,1H),1.2
6(t,J=7.29Hz,3H),087(s,9
H),085(s,9H),0.04(s,12H). MS m/e(相対強度):413(14),371
(100),213(23).
【0062】(h)(3R,5R)[3,5−ビス(t
ert−ブチルジメチルシリロキシ)−シクロヘキシリ
デン]エタノール(10) 2mlの無水トルエンに、96mgのエステル(9)
(0.22ミリモル)溶かした溶液を−78℃でアルゴ
ン下0.62ml(0.92ミリモル)の1.5M水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液で処理し
た。この後、−78℃で1時間攪拌を続けた。この反応
混合物を2Nの酒石酸カリウムナトリウムを加えること
により冷却し、有機相を分離し、水相はエチルアセテー
トで抽出した。一緒にした有機相を水及び食塩水で洗
い、無水MgSO4 上で乾燥して、濾過、蒸発処理し
た。残留物をヘキサン続いてヘキサン−エチルアセテー
ト(10:1)を溶離剤とするシリカゲルカラムを用い
て高速濾過することにより、58mg(68%)の白色
固体のアルコール(10)を得た。1 H NMR(500MHz)δ:0.06(br s,
12H),0.87(s,18H),1.80(m,1
H),2.05(dd,1H),2.18(br d
d,J=13,11Hz,1H),2.34(m,1
H),4.02(m,2H),4.13(m,2H),
5.60(br t,J=7.08Hz,1H). MS m/e(相対強度):237(85),211
(83),171(100).
ert−ブチルジメチルシリロキシ)−シクロヘキシリ
デン]エタノール(10) 2mlの無水トルエンに、96mgのエステル(9)
(0.22ミリモル)溶かした溶液を−78℃でアルゴ
ン下0.62ml(0.92ミリモル)の1.5M水素
化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液で処理し
た。この後、−78℃で1時間攪拌を続けた。この反応
混合物を2Nの酒石酸カリウムナトリウムを加えること
により冷却し、有機相を分離し、水相はエチルアセテー
トで抽出した。一緒にした有機相を水及び食塩水で洗
い、無水MgSO4 上で乾燥して、濾過、蒸発処理し
た。残留物をヘキサン続いてヘキサン−エチルアセテー
ト(10:1)を溶離剤とするシリカゲルカラムを用い
て高速濾過することにより、58mg(68%)の白色
固体のアルコール(10)を得た。1 H NMR(500MHz)δ:0.06(br s,
12H),0.87(s,18H),1.80(m,1
H),2.05(dd,1H),2.18(br d
d,J=13,11Hz,1H),2.34(m,1
H),4.02(m,2H),4.13(m,2H),
5.60(br t,J=7.08Hz,1H). MS m/e(相対強度):237(85),211
(83),171(100).
【0063】(i)(3R,5R)[3,5−ビス(t
ert−ブチルジメチルシリロキシ)−シクロヘキシリ
デン]−1−クロロエタン(11) 2mlの無水ジクロロメタンに50mg(0.37ミリ
モル)のN−クロロスクシンイミドを溶かした溶液を0
℃でアルゴン下、30μl(0.41ミリモル)の硫化
ジメチルで処理する。白色の沈殿物が形成された。この
混合物をさらに0℃で15分攪拌した後、−25℃まで
冷却して、50mg(0.13ミリモル)のアルコール
(10)を0.5mlの無水ジクロロメタンに溶かした
溶液で処理する。この混合物をアルゴン下、−20℃で
30分攪拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗って、無水Mg
SO4 上で乾燥して、濾過、蒸発した。残留物をシリカ
ゲルカラムを用いて酢酸エチルの5%ヘキサン溶液で溶
出する高速濾過による精製で、52mg(クアント(q
uant))の塩化化合物(11)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
6(s,12H),0.89(s,18H),1.73
(br,dd,1H),2.22(m,1H),2.3
0(m,1H),2.32(m,1H),4.04(d
d,J=7.3,10.8Hz,2H),4.11(d
d,J=2.87,10.46Hz,2H),5.51
(brt,1H). MS m/e(相対強度):237(93),215
(52),189(79),105(100).
ert−ブチルジメチルシリロキシ)−シクロヘキシリ
デン]−1−クロロエタン(11) 2mlの無水ジクロロメタンに50mg(0.37ミリ
モル)のN−クロロスクシンイミドを溶かした溶液を0
℃でアルゴン下、30μl(0.41ミリモル)の硫化
ジメチルで処理する。白色の沈殿物が形成された。この
混合物をさらに0℃で15分攪拌した後、−25℃まで
冷却して、50mg(0.13ミリモル)のアルコール
(10)を0.5mlの無水ジクロロメタンに溶かした
溶液で処理する。この混合物をアルゴン下、−20℃で
30分攪拌した。この反応混合物を氷の上に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機相を食塩水で洗って、無水Mg
SO4 上で乾燥して、濾過、蒸発した。残留物をシリカ
ゲルカラムを用いて酢酸エチルの5%ヘキサン溶液で溶
出する高速濾過による精製で、52mg(クアント(q
uant))の塩化化合物(11)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
6(s,12H),0.89(s,18H),1.73
(br,dd,1H),2.22(m,1H),2.3
0(m,1H),2.32(m,1H),4.04(d
d,J=7.3,10.8Hz,2H),4.11(d
d,J=2.87,10.46Hz,2H),5.51
(brt,1H). MS m/e(相対強度):237(93),215
(52),189(79),105(100).
【0064】(j)(3R,5R)−[ビス(tert
−ブチルジメチルシリロキシ)−シクロヘキシリデン]
エチル−ジフェニルフォスフィンオキサイド(12) 30μlの無水テトラハイドロフラン中の10μl(6
0マイクロモル)のジフェニルホスフィンに40μl
(60マイクロモル)のn−ブチルリチウム(ヘキサン
1.5M溶液)を0℃でアルゴン下、攪拌しながら加え
る。このオレンジ色の溶液を0℃で20mg(50マイ
クロモル)の塩化アリル(11)と200μlの無水テ
トラハイドロフランとで処理する。こうして得られた黄
色の溶液をさらに40分間0℃で攪拌した後、水を加え
て急冷する。溶媒を減圧下で留発させ、残留物をクロロ
ホルムに溶かした。このクロロホルム層を5%過酸化水
素で2回シェイクする。このクロロホルム層を分離し
て、亜硫酸ナトリウム水、水及び食塩水で洗浄し、無水
MgSO4 上で乾燥し、濾過及び蒸発処理する。この残
留物を20%の2−プロパノールヘキサン溶液に溶か
し、シリカセプパック(Silica SepPak)
に通した後、HPLC(Zorbax−Sil 9.4
×25cmカラム,20%2−プロパノールヘキサン溶
液)で精製した結果、5.5mg(22%)のホスフィ
ンオキシド(12)が得られた。 UV(EtOH)λmax :258,265,272n
m.1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
1(ms,12H),0.85(m s,18H),
1.65(m,2H),1.91(m,1H),2.0
0(m,1H),2.22(br d,J=3.2H
z,1H),3.05(dt,J=8.5,14.9H
z,1H),3.14(dt,J=8.5,14.9H
z,1H),3.98(br s,1H),5.28
(q,1H),7.46(m,Ar−5H),7.73
(m,Ar−5H). MS m/e(相対強度):570(M+ ,1),51
3(100),381(46),306(20),20
2(55),75(20).
−ブチルジメチルシリロキシ)−シクロヘキシリデン]
エチル−ジフェニルフォスフィンオキサイド(12) 30μlの無水テトラハイドロフラン中の10μl(6
0マイクロモル)のジフェニルホスフィンに40μl
(60マイクロモル)のn−ブチルリチウム(ヘキサン
1.5M溶液)を0℃でアルゴン下、攪拌しながら加え
る。このオレンジ色の溶液を0℃で20mg(50マイ
クロモル)の塩化アリル(11)と200μlの無水テ
トラハイドロフランとで処理する。こうして得られた黄
色の溶液をさらに40分間0℃で攪拌した後、水を加え
て急冷する。溶媒を減圧下で留発させ、残留物をクロロ
ホルムに溶かした。このクロロホルム層を5%過酸化水
素で2回シェイクする。このクロロホルム層を分離し
て、亜硫酸ナトリウム水、水及び食塩水で洗浄し、無水
MgSO4 上で乾燥し、濾過及び蒸発処理する。この残
留物を20%の2−プロパノールヘキサン溶液に溶か
し、シリカセプパック(Silica SepPak)
に通した後、HPLC(Zorbax−Sil 9.4
×25cmカラム,20%2−プロパノールヘキサン溶
液)で精製した結果、5.5mg(22%)のホスフィ
ンオキシド(12)が得られた。 UV(EtOH)λmax :258,265,272n
m.1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
1(ms,12H),0.85(m s,18H),
1.65(m,2H),1.91(m,1H),2.0
0(m,1H),2.22(br d,J=3.2H
z,1H),3.05(dt,J=8.5,14.9H
z,1H),3.14(dt,J=8.5,14.9H
z,1H),3.98(br s,1H),5.28
(q,1H),7.46(m,Ar−5H),7.73
(m,Ar−5H). MS m/e(相対強度):570(M+ ,1),51
3(100),381(46),306(20),20
2(55),75(20).
【0065】実施例2 (a)(1R,3R,4R,5R)メチル[3,5−ビ
ス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ハ
イドロキシ−4−イミダゾオリルチオカルボニルオキシ
−シクロヘキサノンカルボキシレート(13) 1.3位が保護された、メチルキナ酸(2)(1.1
g,2.5ミリモル)の塩化メチレン(10ml)溶液
に、1,1′−チオカルボニルジイミダゾール(0.7
g,4.0ミリモル)を加えた。この溶液を室温で70
時間攪拌する。その溶液を濃縮して、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーによる精製でヘキサンエチルア
セテート混合物で溶離した物質が(13)(1.2g,
90%)である。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
2(s,3H),0.07(s,3H),0.09
(s,3H),0.14(s,3H),0.77(s,
9H),0.91(s,9H),2.03(m,2
H),2.28(m,2H),3.80(s,3H),
4.43(br,s,1H),4.58(m,1H),
4.66(br,s,1H),5.52(dd,1H,
J=2.71,9.05Hz),7.06(d,1H,
J=1.49Hz),7.64(d,1H,J=2.7
6Hz),8.38(s,1H).
ス(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−ハ
イドロキシ−4−イミダゾオリルチオカルボニルオキシ
−シクロヘキサノンカルボキシレート(13) 1.3位が保護された、メチルキナ酸(2)(1.1
g,2.5ミリモル)の塩化メチレン(10ml)溶液
に、1,1′−チオカルボニルジイミダゾール(0.7
g,4.0ミリモル)を加えた。この溶液を室温で70
時間攪拌する。その溶液を濃縮して、シリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフィーによる精製でヘキサンエチルア
セテート混合物で溶離した物質が(13)(1.2g,
90%)である。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
2(s,3H),0.07(s,3H),0.09
(s,3H),0.14(s,3H),0.77(s,
9H),0.91(s,9H),2.03(m,2
H),2.28(m,2H),3.80(s,3H),
4.43(br,s,1H),4.58(m,1H),
4.66(br,s,1H),5.52(dd,1H,
J=2.71,9.05Hz),7.06(d,1H,
J=1.49Hz),7.64(d,1H,J=2.7
6Hz),8.38(s,1H).
【0066】(b)(1R,3R,5R)メチル[3,
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−1
−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート(1
4) AIBN(17mg)と脱ガストルエン(106ml)
にとかした、チオノイミダゾール(13)の溶液に、水
素化トリブチル錫(0.72ml,2.66ミリモル)
を加えた。この溶液を攪拌しながら100℃で2時間加
熱した後、濃縮した。この残留物をさらにシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン、続いて
3%及び25%のヘキサンに溶かしたエチルアセテート
で溶出して(14)を得た(0.322g,71%)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
9(s,3H),0.11(s,3H),0.14
(s,3H),0.15(s,3H),0.89(s,
9H),0.91(s,9H),1.46(m,2
H),1.56(m,1H),1.82(dd,1
H),2.42(d,J=12.21Hz),2.51
(d,J=13.39Hz),3.69(s,3H),
4.17(br,s,1H),4.25(m,1H).
5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロキシ)−1
−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート(1
4) AIBN(17mg)と脱ガストルエン(106ml)
にとかした、チオノイミダゾール(13)の溶液に、水
素化トリブチル錫(0.72ml,2.66ミリモル)
を加えた。この溶液を攪拌しながら100℃で2時間加
熱した後、濃縮した。この残留物をさらにシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン、続いて
3%及び25%のヘキサンに溶かしたエチルアセテート
で溶出して(14)を得た(0.322g,71%)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
9(s,3H),0.11(s,3H),0.14
(s,3H),0.15(s,3H),0.89(s,
9H),0.91(s,9H),1.46(m,2
H),1.56(m,1H),1.82(dd,1
H),2.42(d,J=12.21Hz),2.51
(d,J=13.39Hz),3.69(s,3H),
4.17(br,s,1H),4.25(m,1H).
【0067】(c)(1R,3R,5R)−[3,5−
ビス(tert−ブチルジメチルシリオキシ)−1−ヒ
ドロキシ−1−ハイドロキシメチルシクロヘキサン(1
5) 無水トルエン(20ml)に溶かした(14)のエステ
ル(0.56g,1.3ミリモル)に水素化ジイソブチ
ルアルミニウム(6ml,9ミリモル,1.5Mトルエ
ン溶液)を−78℃で加える。20分後、この溶液を0
℃まで暖めて1時間攪拌した。この溶液を攪拌した0℃
の2Nの酒石酸カリウムナトリウム溶液に加えて、ゆっ
くりと冷却した。エチルアセテートを加えて、有機層を
分離し、水相をエチルアセテートで抽出した。一緒にし
たこの有機相を食塩水で洗い、無水MgSO4 の上で乾
燥し、濾過、蒸発処理した。この原料をさらにシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーを用い、エチルアセテ
ートとヘキサンの混合物で精製し、ジオール(15)を
得た(0.3g,59%)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.1
1(s,3H),0.12(s,3H),0.14
(s,3H),0.16(s,3H),0.90(s,
9H),0.91(s,9H),1.28(dd,1
H),1.43(dd,1H),2.00(ddd,3
H),2.16(dd,1H),3.33(dd,1
H),3.40(dd,1H),4.34(m,2×1
H).
ビス(tert−ブチルジメチルシリオキシ)−1−ヒ
ドロキシ−1−ハイドロキシメチルシクロヘキサン(1
5) 無水トルエン(20ml)に溶かした(14)のエステ
ル(0.56g,1.3ミリモル)に水素化ジイソブチ
ルアルミニウム(6ml,9ミリモル,1.5Mトルエ
ン溶液)を−78℃で加える。20分後、この溶液を0
℃まで暖めて1時間攪拌した。この溶液を攪拌した0℃
の2Nの酒石酸カリウムナトリウム溶液に加えて、ゆっ
くりと冷却した。エチルアセテートを加えて、有機層を
分離し、水相をエチルアセテートで抽出した。一緒にし
たこの有機相を食塩水で洗い、無水MgSO4 の上で乾
燥し、濾過、蒸発処理した。この原料をさらにシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーを用い、エチルアセテ
ートとヘキサンの混合物で精製し、ジオール(15)を
得た(0.3g,59%)。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.1
1(s,3H),0.12(s,3H),0.14
(s,3H),0.16(s,3H),0.90(s,
9H),0.91(s,9H),1.28(dd,1
H),1.43(dd,1H),2.00(ddd,3
H),2.16(dd,1H),3.33(dd,1
H),3.40(dd,1H),4.34(m,2×1
H).
【0068】(d)(3R,5R)[3,5−ビス(t
ert−ブチルジメチルシリロキシ)]−1−シクロヘ
キサノン(16) 0℃のメタノール(124ml)に溶したジオール(1
5)(1.8g,4.7ミリモル)に過ヨウ素酸ナトリ
ウムで飽和した水(28.5ml)を加えた。この溶液
を1時間攪拌して、水の中に注ぎ、エーテルで抽出し
た。一緒にしたエーテル分画を食塩水で洗い、無水Mg
SO4 の上で乾燥し、濾過、濃縮し(16)(1.5
g,90%)が得られた。さらに精製することは必要な
かった。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.1
1(s,3H),0.12(s,3H),0.14
(s,3H),0.15(s,3H),0.91(s,
9H),0.90(s,9H),1.94(m,2
H),2.35(m,2H),2.54(m,2H),
4.35(m,2×1H).
ert−ブチルジメチルシリロキシ)]−1−シクロヘ
キサノン(16) 0℃のメタノール(124ml)に溶したジオール(1
5)(1.8g,4.7ミリモル)に過ヨウ素酸ナトリ
ウムで飽和した水(28.5ml)を加えた。この溶液
を1時間攪拌して、水の中に注ぎ、エーテルで抽出し
た。一緒にしたエーテル分画を食塩水で洗い、無水Mg
SO4 の上で乾燥し、濾過、濃縮し(16)(1.5
g,90%)が得られた。さらに精製することは必要な
かった。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.1
1(s,3H),0.12(s,3H),0.14
(s,3H),0.15(s,3H),0.91(s,
9H),0.90(s,9H),1.94(m,2
H),2.35(m,2H),2.54(m,2H),
4.35(m,2×1H).
【0069】(e)(3R,5R)エチル[3,5−ビ
ス(tert−ブチル−ジメチルシリロキシ)−シクロ
ヘキシリデンカルボキシレート(9) ジイソプロピラミン(0.43ml,3.106ミリモ
ル)の無水テトラヒドロフラン(2.10ml)溶液
に、n−ブチルリチウム(1.83ml,3.106ミ
リモル)1.5Mのヘキサン溶液をアルゴン下、−78
℃で攪拌しながら加えた。15分後、この溶液を0℃で
15分間暖めて、その後−78℃に冷却し、エチル(ト
リメチルシリル)アセテート(0.57ml,3.11
ミリモル)を加えた。15分後に保護されたケト化合物
(16)(0.55g,1.55ミリモル)の無水テト
ラヒドロフラン(2.1+1.0ml)溶液を加えた。
この溶液を2時間、−78℃で攪拌した。水と追加のエ
ーテルを加えた。水はエーテルで抽出し、一緒にしたエ
ーテル分画を食塩水で抽出、無水MgSO4 上で乾燥、
濾過及び蒸発処理した。こうして得られた物質をカラム
クロマトグラフィーでさらに精製し、エチルアセテート
とヘキサンの混合物で溶出して(9)(0.544g,
86%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
4(s,12H),0.85(s,9H),0.87
(s,9H),1.26(t,J=7.29Hz,3
H),1.70(m,1H),1.80(m,1H),
2.15(dd,J=7.74,6.48Hz,1
H),2.38(dd,J=6.51,3.25Hz,
1H),2.78(dd,J=6.96,2.75H
z,1H),3.05(dd,J=6.74,06.1
6Hz,1H),4.13(m,4H),5.70
(s,1H).
ス(tert−ブチル−ジメチルシリロキシ)−シクロ
ヘキシリデンカルボキシレート(9) ジイソプロピラミン(0.43ml,3.106ミリモ
ル)の無水テトラヒドロフラン(2.10ml)溶液
に、n−ブチルリチウム(1.83ml,3.106ミ
リモル)1.5Mのヘキサン溶液をアルゴン下、−78
℃で攪拌しながら加えた。15分後、この溶液を0℃で
15分間暖めて、その後−78℃に冷却し、エチル(ト
リメチルシリル)アセテート(0.57ml,3.11
ミリモル)を加えた。15分後に保護されたケト化合物
(16)(0.55g,1.55ミリモル)の無水テト
ラヒドロフラン(2.1+1.0ml)溶液を加えた。
この溶液を2時間、−78℃で攪拌した。水と追加のエ
ーテルを加えた。水はエーテルで抽出し、一緒にしたエ
ーテル分画を食塩水で抽出、無水MgSO4 上で乾燥、
濾過及び蒸発処理した。こうして得られた物質をカラム
クロマトグラフィーでさらに精製し、エチルアセテート
とヘキサンの混合物で溶出して(9)(0.544g,
86%)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.0
4(s,12H),0.85(s,9H),0.87
(s,9H),1.26(t,J=7.29Hz,3
H),1.70(m,1H),1.80(m,1H),
2.15(dd,J=7.74,6.48Hz,1
H),2.38(dd,J=6.51,3.25Hz,
1H),2.78(dd,J=6.96,2.75H
z,1H),3.05(dd,J=6.74,06.1
6Hz,1H),4.13(m,4H),5.70
(s,1H).
【0070】参考例1 (a)3,5−ビス(ジ−ブチルジメチルシリオキシ)
−4−イミダゾリル−チオカルボニル−オキシ−1−シ
クロヘキサノン(17) 実施例2(a)で述べたのと類似の条件下で、ヒドロキ
シ−ケトン(4)を1,1−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させ、構造式(17)で表わされる、チオカ
ルボニルイミダゾール誘導体を得た。 (b)3,5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロ
キシ)−1−シクロヘキサノン(16) 実施例1(g)で述べたのと類似の条件下で、実施例3
(a)で得られた化合物(17)をアザイソブチロニト
リルのトルエン溶液存在下、水素化トリブチル錫で処理
し、シクロヘキサノン誘導体(16)を得た。
−4−イミダゾリル−チオカルボニル−オキシ−1−シ
クロヘキサノン(17) 実施例2(a)で述べたのと類似の条件下で、ヒドロキ
シ−ケトン(4)を1,1−チオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させ、構造式(17)で表わされる、チオカ
ルボニルイミダゾール誘導体を得た。 (b)3,5−ビス(tert−ブチルジメチルシリロ
キシ)−1−シクロヘキサノン(16) 実施例1(g)で述べたのと類似の条件下で、実施例3
(a)で得られた化合物(17)をアザイソブチロニト
リルのトルエン溶液存在下、水素化トリブチル錫で処理
し、シクロヘキサノン誘導体(16)を得た。
【0071】参考例2 1α,25−ジヒドロキシ−19−ノル−ビタミンD3
(20) 5.5mg(10マイクロモル)のホスフィンオキシド
(12)を200μlの無水テトラヒドロフランに溶か
し、0℃まで冷却し、7ml(10マイクロモル)のn
−ブチルリチウム(ヘキサン中1.5モル)をアルゴン
存在下で、攪拌しながら加えた。この混合物を−78℃
に冷却し、200μl+100μlの無水テトラヒドロ
フランに溶かした5mg(14マイクロモル)の保護さ
れたケトン(18)を加えた。この混合物をアルゴン存
在下、−78℃で1時間、そして0℃で16時間攪拌し
た。20%エチルアセテートのヘキサン溶液を加え、有
機相を飽和塩化アンモニウム溶液、10%NaHCO3
溶液、食塩水で洗い、無水MgSO4 上で乾燥、濾過し
蒸発処理した。残留物を10%エチルアセテートのヘキ
サン溶液に溶かし、シリカセプパック(Silica
SepPak)を通し、10%エチルアセテートのヘキ
サン溶液を入れたHPLC(ゾルバックスシル(Zor
bax Sil)9.4×25cmカラム)で精製し、
550μgの保護された19−ノル−ビタミンD3 (1
9)を得た。これを500μlの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテ
トラヒドロフラン溶液で処理した。この混合物をアルゴ
ン存在下、50℃で50分攪拌した後冷却し、エーテル
で抽出した。このエーテル相を10%NaHCO3 水溶
液、食塩水で洗った後、無水MgSO4 上で乾燥、濾過
し蒸発処理した。この残留物をシリカセプパック(Si
lica Sep Pak)で濾過し、HPLC(ゾルバ
ックスシル(Zorbax Sil)9.4×25cm
カラム,20%2−プロパノールのヘキサン溶液)で精
製して、100μgの純粋な1α,25−ジヒドロキシ
−19−ノル−ビタミンD3 (20)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.5
2(3H,s,18−CH3 ),0.92(3H,d,
J=6.9Hz,21−CH3 ),1.21(6H,
s,26&27−CH3 ),4.02(1H,m,3α
−H),4.06(1H,m,1β−H),5.83
(1H,d,J=11.6Hz,7−H),6.29
(1H,d,J=10.7Hz,6−H). UV(in EtOH)λmax :243,251.5,
261nm. MS m/e(相対強度):404(M+ ,100),
386(41),371(20),275(53),2
45(51),180(43),135(72),95
(82),59(18). UV(EtOH)λmax :243,251.5,261
(ε 31,300,34,600,24,900).
(20) 5.5mg(10マイクロモル)のホスフィンオキシド
(12)を200μlの無水テトラヒドロフランに溶か
し、0℃まで冷却し、7ml(10マイクロモル)のn
−ブチルリチウム(ヘキサン中1.5モル)をアルゴン
存在下で、攪拌しながら加えた。この混合物を−78℃
に冷却し、200μl+100μlの無水テトラヒドロ
フランに溶かした5mg(14マイクロモル)の保護さ
れたケトン(18)を加えた。この混合物をアルゴン存
在下、−78℃で1時間、そして0℃で16時間攪拌し
た。20%エチルアセテートのヘキサン溶液を加え、有
機相を飽和塩化アンモニウム溶液、10%NaHCO3
溶液、食塩水で洗い、無水MgSO4 上で乾燥、濾過し
蒸発処理した。残留物を10%エチルアセテートのヘキ
サン溶液に溶かし、シリカセプパック(Silica
SepPak)を通し、10%エチルアセテートのヘキ
サン溶液を入れたHPLC(ゾルバックスシル(Zor
bax Sil)9.4×25cmカラム)で精製し、
550μgの保護された19−ノル−ビタミンD3 (1
9)を得た。これを500μlの無水テトラヒドロフラ
ンに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテ
トラヒドロフラン溶液で処理した。この混合物をアルゴ
ン存在下、50℃で50分攪拌した後冷却し、エーテル
で抽出した。このエーテル相を10%NaHCO3 水溶
液、食塩水で洗った後、無水MgSO4 上で乾燥、濾過
し蒸発処理した。この残留物をシリカセプパック(Si
lica Sep Pak)で濾過し、HPLC(ゾルバ
ックスシル(Zorbax Sil)9.4×25cm
カラム,20%2−プロパノールのヘキサン溶液)で精
製して、100μgの純粋な1α,25−ジヒドロキシ
−19−ノル−ビタミンD3 (20)を得た。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ:0.5
2(3H,s,18−CH3 ),0.92(3H,d,
J=6.9Hz,21−CH3 ),1.21(6H,
s,26&27−CH3 ),4.02(1H,m,3α
−H),4.06(1H,m,1β−H),5.83
(1H,d,J=11.6Hz,7−H),6.29
(1H,d,J=10.7Hz,6−H). UV(in EtOH)λmax :243,251.5,
261nm. MS m/e(相対強度):404(M+ ,100),
386(41),371(20),275(53),2
45(51),180(43),135(72),95
(82),59(18). UV(EtOH)λmax :243,251.5,261
(ε 31,300,34,600,24,900).
【0072】
【化10】
【0073】
【化11】
【0074】
【化12】
【0075】
【化13】
【0076】
【発明の効果】本発明の化合物は、悪性腫瘍の治療のた
めの治療薬としての用途が期待される19−ノル−ビタ
ミンD化合物の中間体として好適である。また、本発明
の方法によれば、前記19−ノル−ビタミンD化合物の
製造に有用な中間体を容易に製造することができる。
めの治療薬としての用途が期待される19−ノル−ビタ
ミンD化合物の中間体として好適である。また、本発明
の方法によれば、前記19−ノル−ビタミンD化合物の
製造に有用な中間体を容易に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ ケー. シユノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシ ン マデイソン サミツト アベニユー 1806 (72)発明者 カトウ エル. ペールマン アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシ ン マデイソン チツペワ コート 1 (72)発明者 ロルフ イー. スウエンソン アメリカ合衆国 60044 イリノイ レ イク ブラフ アパートメント 211 ノース ワウケガン ロード 29573 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07C 69/734 C07F 7/18 C07C 401/00 CA(STN) CAOLD(STN)
Claims (2)
- 【請求項1】 下記構造で表わされる化合物。 【化1】 [式中、X1 及びX2 は同一であってもよいし又は異な
っていてもよく、水素、又はアシル基、アルキルシリル
基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基からな
る群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わし、X4 は水
素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アルキルシリル基、
アリールシリル基及びアルコキシアルキル基からなる群
から選ばれる基で保護されたヒドロキシ基を表わす] - 【請求項2】 下記の構造で表わされる化合物。 【化2】 [式中、X1 及びX2 は、同一であってもよいし又は異
なっていてもよく、水素、又はアシル基、アルキルシリ
ル基、アリールシリル基及びアルコキシアルキル基から
なる群から選ばれるヒドロキシ保護基を表わし、Y
1 は、O−トシル基、O−メシル基、臭素、塩素、ヨウ
素、ヒドロキシ基、又はアシル基、アルキルシリル基、
アリールシリル基及びアルコキシアルキル基からなる群
から選ばれる基で保護されたヒドロキシ基を表わす]
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