JPH06157498A - ビタミンｄ誘導体合成のための新規な中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ［構成］ （式中、Ｒ_１、Ｒ_２は同一または異なって水素原子また
は水酸基の保護基を表す。Ｘは、ヨウ素、臭素等のハロ
ゲン原子を表す。）で示されるビタミンＤ誘導体合成の
ための新規な中間体及びその前駆化合物。 ［効果］ この化合物は、骨吸収抑制作用あるいは骨形
成作用を有し、骨疾患の治療薬としての用途が期待され
るビタミンＤラクトン類の有用な合成中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ類の全合成
のための新規な合成中間体に関する。さらに詳しくは、
本発明の化合物は、ビタミンＤ類の代謝物である２６、
２３−ラクトン類、例えば１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ_３−２６、２３−ラクトン等の合成に有用であ
る。

【００２】

【従来の技術】１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３
−２６、２３−ラクトンは、活性型ビタミンである１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３の代謝物の一つで
ある。この代謝物の生理活性については、本来活性型ビ
タミンが有している骨吸収促進作用がなく、逆に骨吸収
抑制作用がある、あるいは骨形成促進作用があるとの報
告がなされている。このため注目を集めている代謝物で
ある。

【００３】この化合物の合成法としては、入手容易なス
テロイド化合物を出発物質として用いる方法として、例
えば、特許公告公報平２−５１５５１号あるいは特許公
告公報平２−２３１４４９号記載の方法が知られてい
る。また、ビタミンＤのＡ環部分とＣＤ環部分をそれぞ
れ合成して結合させるコンバージェント法による方法と
しては、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４８巻４４３３〜４４３６頁（１
９８３年）とジャーナル オブ オーガニック ケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）第５０巻２５９８〜２６００頁（１９
８５年）記載の方法が知られている。

【００４】しかしながら、これまで知られている、ステ
ロイド化合物を出発物質として合成する方法もコンバー
ジェント法もどちらも工程数が長く、収率も低いので実
用化はかなり困難であるという欠点があった。

【００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来の工程
数が長いという欠点を克服し、短工程でしかも大量合成
に適した実用化可能な製法でコンバージェント法に用い
るＣＤ環部分を製造できる中間体を得ることを目的とす
るものである。

【００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはＣＤ環部分
の効率的な合成法について鋭意研究を重ねた結果、イン
ホッヘン−ライスゴージオール（Ｉｎｈｏｆｆｅｎ−Ｌ
ｙｔｈｇｏｅ ｄｉｏｌ）として知られる化合物（ＩＩ
Ｉ）

【化３】 から、例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）第４０巻２２８３〜２２９６頁（１９８４年）記載
の方法で得られる化合物（ＩＶ）

【化４】 （式中、Ｒ_１は水素原子または水酸基の保護基を表
す。）を出発物質として数工程で一般式（Ｉ）で示され
る化合物を高収率で得られることを見いだし、この知見
に基づいて本発明をなすに至った。

【００７】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）で示される
ビタミンＤ−２６、２３−ラクトン類の全合成のための
合成中間体およびその前駆体である一般式（ＩＩ）で示
される化合物を提供するものである。

【００８】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物とし
ては、例えば以下の通りである。 ａ．［１Ｒ−［１β［１Ｓ′，２Ｓ′，［３Ｒ′（３
β，５β）］］，３ａα，４β，７ａβ］］−５−［１
−ヨード−２−［オクタヒドロ−４−［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ−７ａ−メチル−
１Ｈ−インデン−１−イル］−２−メチルエチル］−３
−［（４−メトキシフェニル）メチルオキシ］−３−メ
チル−γ−ブチロラクトン ｂ．［１Ｒ−［１β［１Ｓ′，２Ｒ′，［３Ｓ′（３
β，５α）］］，３ａα，４β，７ａβ］］−５−［１
−ヨード−２−［オクタヒドロ−４−［（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル］オキシ−７ａ−メチル−
１Ｈ−インデン−１−イル］−２−メチルエチル］−３
−［（４−メトキシフェニル）メチルオキシ］−３−メ
チル−γ−ブチロラクトン

【００９】また、一般式（ＩＩ）で示される化合物とし
ては、例えば以下の通りである。ｃ．［１Ｒ−［１β
（Ｒ′，Ｅ，Ｒ′），３ａα，４β，７ａβ］］−６−
（オクタヒドロ−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）メチルオ
キシ−２−メチル−４−ヘプテン酸

【０１０】本発明の化合物は文献末記載の新規化合物で
あり、例えば、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）第４０巻２２８３〜２２９６頁（１９８４年）記載
の［１Ｒ−［１β（αＳ′，βＳ′），３ａα，４β，
７ａβ］］−オクタヒドロ−β，７ａ−ジメチル−４−
［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ］−α−エテニル−１Ｈ−インデン−１−エタノール
を出発物質として製造される。

【０１１】以下にその製法の一例を式示する。

【化５】

【０１２】上記反応式において一般式（ＩＶ）で示され
る化合物に一般式（Ｖ）

【化６】 （式中、Ｒ_２は水素原子または水酸基の保護基を表
す。）で示されるカルボン酸を反応させてエステル体
（ＶＩ）とし、ついで転位反応によりカルボン酸（Ｉ
Ｉ）に変換する。カルボン酸（ＩＩ）は、ハロラクトン
化反応により目的とするハロラクトン体（Ｉ）を得る。

【０１３】得られたハロラクトン体（Ｉ）は、次式に示
すように容易にケト−ラクトン体（ＩＸ）に変換でき
る。

【０１４】

【化７】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は同一または異なって、水素
原子または水酸基の保護基を表す。）

【０１５】すなわち、ハロラクトン体（Ｉ）を還元反応
に付して一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に変換し、
次いで脱保護して一般式（ＶＩＩＩ）とする。ついで、
常法により二級アルコールのみを選択的に酸化し、水酸
基を保護して一般式（ＩＸ）で示される化合物を得る。

【０１６】得られたこの化合物（ＩＸ）は、例えばジャ
ーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
第４８巻４４３３〜４４３６頁（１９８３年）記載の方
法により、別途合成したＡ環部分と反応させてビタミン
Ｄ−２６，２３−ラクトン類を容易に合成できる。この
反応に用いるＡ環部分は、例えば特許公開公報平２−２
５０８４４号記載の方法で合成される。

【０１７】本発明において、一般式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ
_３が水酸基の保護基を表す場合、その保護基としては各
反応において脱離しないものであれば使用し得る。その
ような保護基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル、ト
リフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル等のシリルエーテル類、メトキシメチル、エトキシメ
チル、メトキシエトキシメチル等のアルキルエーテル
類、ベンジル、ｐ−メトキシフェニルメチル等のアラル
キルエーテル類であるエーテル型の保護基である。

【０１８】つぎに本発明の実施例及び参考例によって本
発明を詳しく説明するが、これにより本発明が限定され
るものではない。

【０１９】

【実施例】［１Ｒ−［１β［１Ｓ′，２Ｓ′，［３Ｒ′
（３β，５β）］］，３ａα，４β，７ａβ］］−５−
［１−ヨード−２−［オクタヒドロ−４−［（１，１−
ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ−７ａ−メチ
ル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−メチルエチル］
−３−［（４−メトキシフェニル）メチルオキシ］−３
−メチル−γ−ブチロラクトンおよび［１Ｒ−［１β
［１Ｓ′，２Ｒ′，［３Ｓ′（３β，５α）］］，３ａ
α，４β，７ａβ］］−５−［１−ヨード−２−［オク
タヒドロ−４−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチル
シリル］オキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−
イル］−２−メチルエチル］−３−［（４−メトキシフ
ェニル）メチルオキシ］−３−メチル−γ−ブチロラク
トンの製法

【０２０】ｉ）［１Ｒ−［１β（αＳ′，βＳ′），３
ａα，４β，７ａβ］］−４−［オクタヒドロ−４−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−３−
［２−［（４−メトキシフェニル）メチルオキシ］プロ
ピオニルオキシ］−１−ペンテンの製法

【０２１】１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネー
ト（ｍｏｒｐｈｏＣＤＩ）２．１２ｇ（８０％純度：
５．００ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン３９７ｍ
ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ
ス１．３ｇを塩化メチレン３５ｍｌに懸濁し、［１Ｒ−
［１β（αＳ′，βＳ′），３ａα，４β，７ａβ］］
−オクタヒドロ−β，７ａ−ジメチル−４−［［（１，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−α−
エテニル−１Ｈ−インデン−１−エタノール ８８０ｍ
ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）と２−（４−メトキシフェニ
ル）メチルオキシプロピオン酸 ７８８ｍｇ（３．７５
ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１５ｍｌを室温下加え
て、７２時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈してセ
ライト濾過し、濾液を水、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：
１５）で精製して標記化合物１．０８ｇと原料及び標記
化合物の混合物２５４ｍｇを得た。

【０２２】混合物は、もう一度、２−（４−メトキシフ
ェニル）メチルオキシプロピオン酸２２７ｍｇ（１．０
８ｍｍｏｌ）でエステル化を行い、標記化合物１８５ｍ
ｇを得た。合わせて無色飴状の標記化合物を１．２６５
ｇ（収率９２．７％）得た。

【０２３】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７４７，１６
１３，１５１３，１２４９．^１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：７．２９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９７−５．６１（１Ｈ，ｍ），
５．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２
Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），
４．１７−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，
ｓ），１．９７−０．６０（２２Ｈ，ｍ），０．８８
（９Ｈ，ｓ），０．００（６Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ：５４４（Ｍ^＋）． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_２８Ｈ_４３Ｏ_５Ｓｉとして計
算値；４８７．２８８０， 実測値；４８７．２８８０ 元素分折値（％）Ｃ_２８Ｈ_４３Ｏ_５Ｓｉとして計算値；
Ｃ，７０．６７；Ｈ，９．４６．実測値；Ｃ，７０．６
９；Ｈ，９．４８．

【０２４】ｉｉ）［１Ｒ−［１β（Ｒ′，Ｅ，Ｒ′），
３ａα，４β，７ａβ］］−６−［オクタヒドロ−４−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−
（４−メトキシフェニル）メチルオキシ−２−メチル−
４−ヘプテン酸の製法

【０２５】ｉ）で得たエステル体３２３ｍｇ（０．５９
４ｍｍｏｌ）をベンゼン共沸後、さらに減圧下（＜１ｍ
ｍＨｇ）５０℃で３時間乾燥した。これをＴＨＦ３．５
ｍｌに溶解し、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ／ｎ−
ｈｅｘａｎｅ）０．５３ｍｌ（０．８２７ｍｍｏｌ）お
よびジイソプロピルアミン０．１２ｍｌ（０．８５６ｍ
ｍｏｌ）から製したリチウムジイソプロピルアミド（Ｌ
ＤＡ）のＴＨＦ溶液（２．６ｍｌ）に−７８℃で加え
た。−７８℃で３０分間撹拌後、塩化トリメチルシラン
０．２３ｍｌ（１．８１２ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃
で４５分、さらに室温で４時間撹拌した。反応液を氷冷
下撹拌し、１Ｎ塩酸を加えて酸性にしエーテルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標記化合物３６１ｍ
ｇを得た。

【０２６】一部をジアゾメタンでメチルエステル化し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：エー
テル：ｎ−ヘキサン＝１：２０）で精製して構造を確認
した。

【０２７】メチルエステル体：無色飴状物 旋光度［α］^２８＋３０．４°（Ｃ ０．６１０，ＣＨ
Ｃｌ_３） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７４１，１６１３，１５
１３，１４６１．^１ Ｈ−ＮＭ，Ｒ（９０ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：７．３
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３０（２Ｈ，ｂｒｄ），
４．３９（２Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），２．４
６（２Ｈ，ｂｒｄ），２．１８−０．９１（２２Ｈ，
ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．００（６Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ：５５８（Ｍ^＋）． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_３３Ｈ_５４Ｏ_５Ｓｉとして計
算値；５５８．３７４１，実測値；５５８．３７１９． 元素分析値（％）Ｃ_３３Ｈ_５４Ｏ_５Ｓｉとして計算値；
Ｃ，７０．９２；Ｈ，９．７４．実測値；Ｃ，７１．１
６；Ｈ，９．６４．

【０２８】ｉｉｉ）［１Ｒ−［１β［１Ｓ′，２Ｓ′，
［３Ｒ′（３β，５β）］］，３ａα，４β，７ａ
β］］−５−［１−ヨード−２−［オクタヒドロ−４−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−メ
チルエチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル
オキシ］−３−メチル−γ−ブチロラクトンおよび［１
Ｒ−［１β［１Ｓ′，２Ｒ′，［３Ｓ′（３β，５
α）］］，３ａα，４β，７ａβ］］−５−［１−ヨー
ド−２−［オクタヒドロ−４−［（１，１−ジメチルエ
チル）ジメチルシリル］オキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−
インデン−１−イル］−２−メチルエチル］−３−
［（４−メトキシフェニル）メチルオキシ］−３−メチ
ル−γ−ブチロラクトンの製法

【０２９】ｉｉ）で得たカルボン酸３６１ｍｇをアセト
ニトリル４１ｍｌに溶解し、２，４，６−トリメチルピ
リジン０．３１ｍｌ（２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。室
温で３０分間撹拌後、反応液を−３０℃に冷却し、ヨウ
素４５１ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃で
１時間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、２％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：エーテル：ｎ−ヘキサン
＝１：２３）に付し、［１Ｒ−［１β［１Ｓ′，２
Ｒ′，［３Ｓ′（３β，５α）］］，３ａα，４β，７
ａβ］］−５−［１−ヨード−２−［オクタヒドロ−４
−［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキ
シ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−
メチルエチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチ
ルオキシ］−３−メチル−γ−ブチロラクトン（３Ｓ−
ラクトン体）８９．４ｍｇ（ｉ）で得たエステル体から
の収率：２３％）と［１Ｒ−［１β［１Ｓ′，２Ｓ′，
［３Ｒ′（３β，５β）］］，３ａα，４β，７ａ
β］］−５−［１−ヨード−２−［オクタヒドロ−４−
［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ
−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−メ
チルエチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル
オキシ］−３−メチル−γ−ブチロラクトン（３Ｒ−ラ
クトン体）２３４．７ｍｇ（ｉ）で得たエステル体から
の収率：５９％）を得た。

【０３０】３Ｓ−ラクトン体： 無色針状晶；融点１６７−１６８℃ （エタノールから
再結晶） 旋光度［α］^２８＋１２．６°（Ｃ ０．９８０．ＣＨ
Ｃｌ_３） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７６６，１６１４，１５
１５，１４５９，１３７６，１２４６．^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：７．２
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１１．０，５．５，４．９Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１１．０，１．８Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．７，５．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．５Ｈｚ），１．９
４−１．１３（１４Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），
１．００（３Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０１（６Ｈ，
ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ＝６７０（Ｍ^＋）． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_３２Ｈ_５１Ｏ_５ＳｉＩとして
計算値；６７０．２５５１，実測値；６７０．２５８
５． 元素分析値（％）Ｃ_３２Ｈ_５１Ｏ_５ＳｉＩとして計算
値；Ｃ，５７．２９；Ｈ，７．６７．実測値；Ｃ，５
７．１５；Ｈ，７．７９．

【０３１】３Ｒ−ラクトン体 無色飴状物；旋光度［α］^２９＋４７．５°（Ｃ １．
２４０，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７８３，１６１２，１５
１３，１４６１，１３７５，１２４９．^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：７．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．４Ｈｚ），４．５７−４．５４（２Ｈ，ｍ），３．
９９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．０
Ｈｚ），２．０２−１．７８（１４Ｈ，ｍ），１．５５
（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），０．９０（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），
０．０１（６Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ：６７０（Ｍ^＋）．６１３． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_２８Ｈ_４２Ｏ_５ＳｉＩ（Ｍ^＋
−^ｔＢｕ）として計算値；６１３．１８４６，実測値；
６１３．１８４０． 元素分析値（％）Ｃ_３２Ｈ_５１Ｏ_５ＳｉＩとして計算
値；Ｃ，５７．２９；Ｈ，７．６７．実測値；Ｃ，５
７．０６；Ｈ，７．６９．

【０３２】つぎに、得られた本発明の化合物から、コン
バージェント法に付すラクトン類合成のＣＤ環部分、例
えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）第４８巻４４３３〜４４３６頁（１９８３
年）記載のＣＤ環部分に変換する製法の一例を参考例と
して示す。

【０３３】

【参考例】［１Ｒ−［１β［１Ｒ′，［３Ｓ′（３β，
５β）］］，３ａα，７ａβ］］−５−［２−（４−ケ
ト−７ａ−メチル−１Ｈ−オクタヒドロインデン−１−
イル）−２−メチルエチル］−３−メチル−３−トリメ
チルシリルオキシ−γ−ブチロラクトンの製法

【０３４】ａ）［１Ｒ−［１β［１Ｒ′，［３Ｓ′（３
β，５β）］］，３ａα，４β，７ａβ］］−５−［２
−［オクタヒドロ−４［（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル］オキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン
−１−イル］−２−メチルエチル］−３−［（４−メト
キシフェニル）メチルオキシ］−３−メチル−γ−ブチ
ロラクトンの製法

【０３５】実施例で得た３Ｒラクトン体６８１ｍｇ
（１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８．５ｍｌ）にア
ゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）触媒量と水素化
トリブチルスズ０．５９ｍｌ（純度９２％：２．０３ｍ
ｍｏｌ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を室温
に冷却後、１０％フッ化カリウム５．３ｍｌを加えて、
３時間撹拌した。エーテルで抽出し、水、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１２）に付し、
無色飴状の標記化合物５２４ｍｇ（収率９４．７％）を
得た。

【０３６】旋光度［α］^２９＋３４．１°（Ｃ ０．６
９０．ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７７５，１６１３，１５
１３，１４６２，１３７４，１２４９．^１ −ＮＭＲ（５００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：７．３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４
Ｈｚ），４．５０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｂ
ｒｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．
２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４Ｈｚ），２．
１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．５Ｈｚ），１．
９８−１．０９（１５Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，
ｓ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９
１（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０１（６
Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ：５４４（Ｍ^＋）． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_２８Ｈ_４３Ｏ_５Ｓｉ（Ｍ^＋−
^ｔＢｕ）として計算値；４８７．２８８０，実測値；４
８７．２８８２． 元素分析値（％）Ｃ_３２Ｈ_５２Ｏ_５Ｓｉとして計算値；
Ｃ，７０．５４；Ｈ，９．６３．実測値；Ｃ，７０．３
４；Ｈ，９．４８．

【０３７】ｂ）［１Ｒ−［１β［１Ｒ′，［３Ｓ′（３
β，５β）］］，３ａα，４β，７ａβ］］−５−［２
−（４ヒドロキシ−７ａ−メチル−１Ｈ−オクタヒドロ
インデン−１−イル）−２−メチルエチル］−３−ヒド
ロキシ−３−メチル−γ−ブチロラクトンの製法

【０３８】前記ａ）で得られたラクトン体６０ｍｇ
（０．１１ｍｍｏｌ）のアセトリトリル溶液（２．５ｍ
ｌ）に４６％フッ化水素０．２ｍｌを加えて室温で４時
間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えてアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（溶出溶媒：エーテル：ｎ−ヘキサン＝
２：１）に付し、無色結晶の標記化合物２８ｍｇ（収率
８２．４％）を得た。

【０３９】融点１２９−１３０℃（ベンゼン−ヘキサン
系から再結晶） 旋光度［α］^３１＋２８．７°（Ｃ ０．９８５，ＣＨ
Ｃｌ_３） ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ^−１：３４４０，１７６１，１
４６０，１３７６．^１ Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：４．４
３（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１３
−２．９８（１Ｈ，ｍ）２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
２．４，５．５，１２．８Ｈｚ），２．０４−１．１３
（１９Ｈ，ｍ），１．４９（３Ｈ，ｓ），０．９９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ：３１０（Ｍ^＋）． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_１８Ｈ_３０Ｏ_４として計算
値；３１０．２１４４，実測値；３１０．２１１６． 元素分析値（％）Ｃ_１８Ｈ_３０Ｏ_４として計算値；Ｃ，
６９．６３； Ｈ，９．７５．実測値；Ｃ，６９．４
３；Ｈ，９．８２．

【０４０】ｃ）［１Ｒ−［１β［１Ｒ′，［３Ｓ′（３
β，５β）］］，３ａα，７ａβ］］−５−［２−（４
−ケト−７ａ−メチル−１Ｈ−オクタヒドロインデン−
１−イル）−２−メチルエチル］−３−ヒドロキシ−３
−メチル−γ−ブチロラクトンの製法

【０４１】前記ｂ）で得られたジオール体１７５ｍｇ
（０．５６４ｍｍｏｌ）の５０％水性ジグリム溶液（１
１．５ｍｌ）に白金黒９８．９ｍｇとラウリル硫酸ナト
リウム８．１ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、酸素
気流中室温で２時間、ついで５５℃で３時間撹拌した。
反応液を室温に冷却後セライト濾過してエーテル抽出
し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去
した。さらに真空ポンプを用いて減圧下ジグリムを留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１）に付し、無
色飴状の標記化合物１７３．７ｍｇ（収率１００％）を
得た。

【０４２】旋光度［α］^２６＋３．７°（Ｃ １．２７
５，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３４４２，１７６９，１７
０７，１２１１．^１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：４．５２
−４．２５（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），
２．５０−０．８３（１７Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，
ｓ），１．０８（３Ｈ，ｂｒｄ），０．６５（３Ｈ，
ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ：３０８（Ｍ^＋）． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_１８Ｈ_２８Ｏ_４として計算
値；３０８．１９８８，実測値；３０８．１９７８． 元素分析値（％）Ｃ_１８Ｈ_２８Ｏ_４して計算値；Ｃ，７
０．０８；Ｈ，９．１６．実測値；Ｃ，６９．８２；
Ｈ，９．１２．

【０４３】ｄ）［１Ｒ−［１β［１Ｓ′，［３Ｓ′（３
β，５β）］］，３ａα，７ａβ］］−５−［２−（４
−ケト−７ａ−メチル−１Ｈ−オクタヒドロインデン−
１−イル）−２−メチルエチル］−３−メチル−３−ト
リメチルシリルオキシ−γ−ブチロラクトンの製法

【０４４】前記ｃ）で得られたケトン体１４３．８ｍｇ
（０．４６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍ
ｌ）にＮ−トリメチルシリルイミダゾール０．３３ｍｌ
（２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で９．５時間撹拌し
た。反応液に水０．９ｍｌを加えて３０分間撹拌後さら
に水を５０ｍｌ加えてエーテルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：４）に
付し、無色飴状の標記化合物１５４．４ｍｇ（収率８８
％）を得た。

【０４５】旋光度［α］^２６−８．９°（Ｃ １．１６
５，ＣＨＣｌ_３） ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：１７８０，１７１２，１２
１１．^１ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ：ＣＤＣｌ_３）δ：４．５２
−４．１５（１Ｈ，ｍ），２．５８−０．８０（１７
Ｈ，ｍ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｂ
ｒｄ），０．６４（３Ｈ，ｓ），０．１８（９Ｈ，
ｓ）． ＭＳ ｍ／ｅ：３８０（Ｍ^＋）． Ｅｘｃａｔ ｍａｓｓ：Ｃ_２１Ｈ_３６Ｏ_４Ｓｉとして計
算値；３８０．２３８３，実測値；３８０．２３５１．

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘはヨウ素、臭素等のハロゲン原子を表す。Ｒ
   _１、Ｒ_２は、同一または異なって、水素原子または水酸
   基の保護基を表す。）で示される化合物。
2. 【請求項２】請求項１化合物の合成中間体として用いる
   一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ_１、Ｒ_２は、同一または異なって、水素原子
   または水酸基の保護基を表す。）で示される化合物。