JP2002234897A - ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ビタミンＤおよびその誘導体は重要な生理活性
機能を有する。ビタミンＤ_３はカルシウム代謝調節活
性、増殖阻害活性等を示すが、望ましくない副作用を示
す。側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を有する新規
の化合物を提供する。 【解決手段】 式Ｉの構造を有する化合物の製造方法。 式中、ｎは１〜５の整数、Ｒ_１、Ｒ_２はＣ１−Ｃ６アル
キル、ＷおよびＸは水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｙ
はＯ、Ｓ等、Ｚは次の化合物を表わす。Ｒ_４〜Ｒ_１３は
Ｈまたは低級アルキルオキシ、アミノ等を表わす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野と発明が解決しようとする課
題】本出願を通じて、各種刊行物が引用される。これら
の刊行物の開示はその全てが、本発明が属する技術の水
準を十分に記載するために本出願中に引用により取り込
まれる。

【０００２】ビタミンＤおよびその誘導体は、重要な生
理学的機能を有する。例えば、１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ₃は、カルシウム代謝調節活性、増殖阻害
活性、腫瘍細胞等の細胞に対する分化誘導活性、および
免疫調節活性などの広範な生理学的機能を示す。しか
し、ビタミンＤ₃誘導体は高カルシウム血症などの望ま
しくない副作用を示す。

【０００３】特定の疾患の治療における効果を保持する
一方で付随する副作用を減少させるために、新規ビタミ
ンＤ誘導体が開発されている。例えば、日本特許公開公
報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日
発行）は、免疫調節活性と腫瘍細胞に対する分化誘導活
性を示す９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレ
グナトリエン誘導体を開示している。さらに、日本特許
公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月
２７日発行）は、最終産物を製造するための２種類の方
法も開示しており、一方は出発物質としてプレグネノロ
ンを使用する方法で、他方はデヒドロエピアンドロステ
ロンを使用する方法である。

【０００４】１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサ
ビタミンＤ₃（ＯＣＴ）、即ち、１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ₃の２２−オキサアナログ体は、強力な
インビトロ分化誘導活性を有する一方、低いインビボカ
ルシウム上昇作用（calcemicliability）を有する。Ｏ
ＣＴは、続発性上皮小体機能亢進症および乾癬の治療の
候補として臨床的に試験されている。

【０００５】日本特許公開公報平成６−０７２９９４
（１９９４年３月１５日発行）は、２２−オキサコレカ
ルシフェロール誘導体およびその製造方法を開示してい
る。この公報は、２０位に水酸基を有するプレグネン誘
導体をジアルキルアクリルアミド化合物と反応させてエ
ーテル化合物を得て、次いで得られたエーテル化合物を
有機金属化合物と反応させて所望の化合物を得ることを
含む、オキサコレカルシフェロール誘導体の製造方法を
開示している。

【０００６】日本特許公開公報平成６−０８０６２６号
（１９９４年３月２２日発行）は、２２−オキサビタミ
ンＤ誘導体を開示している。この公報はまた、出発物質
としての１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−プレグネ−５，７−ジエン−２０（Ｓ又は
Ｒ）−オールを塩基の存在下でエポキシドと反応させて
２０位からエーテル結合を有する化合物を得ることを含
む方法を開示している。

【０００７】さらに、日本特許公開公報平成６−２５６
３００号（１９９４年９月１３日発行）およびKubodera
他（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4
(5): 753-756, 1994）は、１α，３β−ビス（tert−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエ
ン−２０（Ｓ）−オールを４−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−３−メチル−２−ブテン−１−ブロ
ミドと反応させてエーテル化合物を得て、それを脱保護
し、そして脱保護されたエーテル化合物をシャープレス
酸化することを含む、エポキシ化合物を立体特異的に製
造する方法を開示している。しかし、上記方法は、ステ
ロイド基の側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を導入
するのに１工程より多くの工程を必要とし、従って所望
の化合物の収率が低くなる。

【０００８】さらに、上記文献のいずれにも、アルコー
ル化合物を末端に脱離基を有するエポキシ炭化水素化合
物と反応させて、それによりエーテル結合を形成する合
成方法は開示されていない。また、上記文献には、側鎖
にエーテル結合およびエポキシ基を有するビシクロ
［４．３．０］ノナン構造（本明細書中以下においてＣ
Ｄ環構造と称する）、ステロイド構造またはビタミンＤ
構造は開示されていない。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉの
構造を有する化合物の製造方法であって：

【００１０】

【化１１】

【００１１】（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁お
よびＲ₂は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ
６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素または
Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃で
あり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保
護基であり；そしてＺは、

【００１２】

【化１２】

【００１３】であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は各々
独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、
アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキ
ソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであ
り；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または
未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アル
キリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護さ
れたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結
合を形成する）； （ａ）以下の式ＩＶ：

【００１４】

【化１３】

【００１５】（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の
通りである）を有する化合物を塩基の存在下で以下の式
ＶまたはＶ’：

【００１６】

【化１４】

【００１７】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通
りであり、そしてＥは脱離基である）の構造を有する化
合物と反応させて式Ｉの化合物を製造すること；並びに
（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、を含
む方法を提供する。

【００１８】本発明はまた、式Ｉの構造を有する化合物
を提供する：

【００１９】

【化１５】

【００２０】（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁お
よびＲ₂は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ
６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素または
Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃で
あり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保
護基であり；そしてＺは、

【００２１】

【化１６】

【００２２】であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は各々
独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、
アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキ
ソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであ
り；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または
未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アル
キリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護さ
れたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結
合を形成する） 本発明はさらに、以下の式ＶＩの構造を有する化合物の
製造方法であって：

【００２３】

【化１７】

【００２４】（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁お
よびＲ₂は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ
６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素または
Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃で
あり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保
護基であり；そしてＺは、

【００２５】

【化１８】

【００２６】

【化１９】

【００２７】であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は各々
独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、
アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキ
ソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであ
り；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または
未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アル
キリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護さ
れたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結
合を形成する）； （ａ）以下の式ＩＶ：

【００２８】

【化２０】

【００２９】（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の
通りである）を有する化合物を塩基の存在下で以下の式
Ｖまたは式Ｖ’：

【００３０】

【化２１】

【００３１】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通
りであり、そしてＥは脱離基である）の構造を有する化
合物と反応させて式Ｉ：

【００３２】

【化２２】

【００３３】の構造を有するエポキシド化合物を製造す
ること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して式ＶＩ
の化合物を製造すること；および（ｃ）かくして製造さ
れた化合物を回収すること；を含む方法を提供する。

【００３４】本発明はさらに、以下の構造を有する化合
物の製造方法であって：

【００３５】

【化２３】

【００３６】（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁お
よびＲ₂は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ
６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素または
Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃で
あり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保
護基であり；そしてＺ’は、１以上の保護または未保護
の置換基および／または１以上の保護基を所望により有
するビタミンＤ構造であり、ここでＺ’は好ましくは：

【００３７】

【化２４】

【００３８】であり、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は各
々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキ
シ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オ
キソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルで
ある）； （ａ）下記構造：

【００３９】

【化２５】

【００４０】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通り
であり、そしてＺ”は、１以上の保護または未保護の置
換基および／または１以上の保護基を所望により有する
ステロイド構造を示し、Ｚ”は最も好ましくは：

【００４１】

【化２６】

【００４２】であり、ここでＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、およびＲ₉
は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオ
キシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、
オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシル
であり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換ま
たは未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、
アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保
護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二
重結合を形成する）；を有する化合物を塩基の存在下で
下記構造：

【００４３】

【化２７】

【００４４】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通
りであり、そしてＥは脱離基である）を有する化合物と
反応させて下記構造：

【００４５】

【化２８】

【００４６】を有するエポキシド化合物を製造するこ
と； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処
理して還元された化合物ＶＩを製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたステロイド化合物
を、Ｚ”のステロイド構造をＺ’のビタミンＤ構造に転
換させるような条件下で紫外線照射および熱異性化に付
すること；および（ｄ）かくして製造された化合物を回
収すること；を含む方法を提供する。

【００４７】本発明はさらに、下記構造を有する化合物
の製造方法であって：

【００４８】

【化２９】

【００４９】（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁お
よびＲ₂は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ
６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素または
Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃で
あり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保
護基であり；そしてＺ’は、１以上の保護または未保護
の置換基および／または１以上の保護基を所望により有
するビタミンＤ構造であり、ここでＺ’は好ましくは：

【００５０】

【化３０】

【００５１】であり、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は各
々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキ
シ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オ
キソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルで
ある）； （ａ）下記構造：

【００５２】

【化３１】

【００５３】（式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通り
であり、そしてＺ’’’は、１以上の保護または未保護
の置換基および／または１以上の保護基を所望により有
するＣＤ環構造を示し、Ｚ’’’は最も好ましくは：

【００５４】

【化３２】

【００５５】であり、ここでＲ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、および
Ｒ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキ
ルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニ
ル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキ
シルである）を有する化合物を塩基の存在下で下記構
造：

【００５６】

【化３３】

【００５７】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通
りであり、そしてＥは脱離基である）を有する化合物と
反応させて下記構造：

【００５８】

【化３４】

【００５９】を有するエポキシド化合物を製造するこ
と； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処
理して還元された化合物を製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたＣＤ環化合物をビタ
ミンＤの環構造を製造できる構築ブロックとＺ’’’の
ＣＤ環構造をＺ’のビタミンＤ構造に転換させるような
条件下で反応させること；および（ｄ）かくして製造さ
れた化合物を回収すること；を含む方法を提供する。

【００６０】

【発明の実施の形態】本発明は、下記構造を有する化合
物の製造方法であって：

【００６１】

【化３５】

【００６２】（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁お
よびＲ₂は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ
６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素または
Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃で
あり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保
護基であり；そしてＺは、

【００６３】

【化３６】

【００６４】であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は各々
独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、
アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキ
ソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであ
り；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または
未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アル
キリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護さ
れたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結
合を形成する）； （ａ）下記構造：

【００６５】

【化３７】

【００６６】（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の
通りである）を有する化合物を塩基の存在下で下記構
造：

【００６７】

【化３８】

【００６８】（式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通
りであり、そしてＥは脱離基である）を有する化合物と
反応させて化合物を製造すること；並びに（ｂ）かくし
て製造された化合物を回収すること、を含む方法を提供
する。

【００６９】本明細書で使用する「脱離基」という用語
は、上記定義した−ＹＨ基と反応してＨＥを脱離して−
Ｙ−結合を形成することができる基を意味する。脱離基
の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの
ハロゲン原子、トシル基、メシル基、トリフルオロメタ
ンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ基、およびイミデート基が挙げら
れ、ハロゲン原子が好ましく、臭素原子が特に好まし
い。

【００７０】下記構造：

【００７１】

【化３９】

【００７２】を有する化合物の製造方法は新規であり、
細胞に対する分化誘導活性および増殖阻害活性などの多
様な生理学的活性を有することができるビタミンＤ誘導
体の合成に有用である。

【００７３】本発明はまた、下記構造：

【００７４】

【化４０】

【００７５】（式中、ＺはＣＤ環構造、ステロイド構造
またはビタミンＤ構造を示し、これらは各々、１以上の
保護または未保護の置換基および／または１以上の保護
基を所望により有していてもよい）を有する化合物を提
供する。本発明に関するＣＤ環構造、ステロイド構造お
よびビタミンＤ構造は各々、特には下記する構造を意味
し、これらの環は何れも１以上の不飽和結合を所望によ
り有していてもよい。ステロイド構造においては、１個
または２個の不飽和結合を有するものが好ましく、５−
エンステロイド化合物、５，７−ジエンステロイド化合
物、またはそれらの保護された化合物が特に好ましい。

【００７６】ＣＤ環：

【００７７】

【化４１】

【００７８】ステロイド構造：

【００７９】

【化４２】

【００８０】ビタミンＤ構造：

【００８１】

【化４３】

【００８２】ＣＤ構造、ステロイド構造、またはビタミ
ンＤ構造であるＺ上の置換基は特に限定されず、水酸
基、置換または未置換の低級アルキルオキシ基、置換ま
たは未置換のアミノ基、置換または未置換のアルキル
基、置換または未置換のアルキリデン基、カルボニル基
およびオキソ基（＝Ｏ）などを例示することができ、水
酸基が好ましい。これらの置換基は保護されていてもよ
い。有用な保護基は特に限定されないが、アシル基、置
換シリル基および置換または未置換アルキル基を挙げる
ことができ、アシル基および置換シリル基が好ましい。
アシル基の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、置
換アセチル基および置換ベンゾイル基、並びにカーボネ
ート型およびカルバメート型のものが挙げられ、アセチ
ル基が好ましい。アセチル基およびベンゾイル基上の置
換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケ
ニル基およびアリール基が挙げられ、フッ素原子、塩素
原子、メチル基、フェニル基およびエチリデン基が好ま
しい。置換されたアセチル基の好ましい例としては、ク
ロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル
基およびクロトノイル基が挙げられる。置換ベンゾイル
基の好ましい例としては、ｐ−フェニルベンゾイル基お
よび２，４，６−トリメチルベンゾイル基が挙げられ
る。置換シリル基の例としては、トリメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert
−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基およびtert−ブチ
ルジフェニルシリル基が挙げられ、tert−ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＳ）基が好ましい。置換または未置換の
アルキル基の例としては、メチル基、メトキシメチル
基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、
ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシ
メチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニ
トロベンジル基が挙げられる。

【００８３】ステロイド構造における不飽和結合のため
の保護基の例としては、４−フェニル−１，２，４−ト
リアゾリン−３，５−ジオンおよびマレイン酸ジエチル
が挙げられる。そのような保護基を有する付加物の例は
以下のものである：

【００８４】

【化４４】

【００８５】さらに、ビタミンＤ構造はＳＯ₂の付加に
よって保護されていてもよい。そのような保護されたビ
タミンＤ構造の例を下記に示す：

【００８６】

【化４５】

【００８７】本発明による式Ｉ、Ｖ、Ｖ’およびＶＩに
おいて、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でも異なっていてもよ
く、各々置換または未置換の低級アルキル基を示し、未
置換の低級アルキル基が好ましい。Ｒ₁およびＲ₂の定義
において、低級アルキル基とは、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルキル基を意味する。低級ア
ルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、ｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基およびエチル基
が特に好ましい。Ｒ₁およびＲ₂の定義において、置換さ
れたアルキル基上の置換基の例としては水酸基およびア
ミノ基を例示することができ、水酸基が好ましい。

【００８８】本発明による式Ｉ、ＩＶおよびＶＩにおい
て、ＷおよびＸは、同一でも異なっていてもよく、各々
水素原子または直鎖または分枝の低級アルキル基を示
す。好ましくは、ＷおよびＸの一方はアルキル基、最も
好ましくはメチル基であり、他方は水素原子である。特
に好ましくは、Ｗはメチル基であり、Ｘは水素原子であ
る。

【００８９】本発明による式Ｉ、ＩＶおよびＶＩにおい
て、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃を示し、ここでＲ₃は水素原
子または保護基を示す。Ｒ₃における保護基の例として
は、置換または未置換のカルバメート基、置換または未
置換のアミド基および置換または未置換のアルキル基が
挙げられ、アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルで
あり、メチルカルバメート基、エチルカルバメート基、
トリクロロエチルカルバメート基、ｔ−ブチルカルバメ
ート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、ト
リフルオロアセトアミド基、メチル基およびベンジル基
が好ましい。Ｙは好ましくはＯまたはＳであり、Ｏが特
に好ましい。

【００９０】本発明による式Ｉ、Ｖ、Ｖ’およびＶＩに
おいて、ｎは１、２、３または４であり、好ましくは１
または２であり、特に好ましくは１である。好ましく
は、ｎが１であり、Ｒ₁およびＲ₂の一方がメチル基であ
る場合、他方はヒドロキシメチル基ではない。

【００９１】本発明による式Ｉで表される化合物の特に
好ましい態様は、式Ｉにおいて、Ｒ ₁およびＲ₂は同一で
あり、各々メチル基またはエチル基を示し、ＷおよびＸ
は異なり、各々水素原子またはメチル基を示し、ＹはＯ
を示し、そしてｎは１または２を示すものである。

【００９２】本発明による式Ｉで表される化合物のより
好ましい例は、以下の式ＩＩＡおよびＩＩＢ：

【００９３】

【化４６】

【００９４】（式中、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、同一でも異な
っていてもよく、各々水素原子または保護基を示す） または以下の式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ：

【００９５】

【化４７】

【００９６】（式中、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、同一でも異な
っていてもよく、各々水素原子または保護基を示す）で
表される。

【００９７】本発明による式Ｉで表される化合物の最も
好ましい例は、上記式ＩＩＡおよびＩＩＢで表される。
式Ｉの化合物の製造について本明細書に開示した反応の
概略を以下の反応図Ａに示す。反応図Ａ：

【００９８】

【化４８】

【００９９】本発明による上記方法で出発化合物として
使用される化合物の幾つかは、公知化合物である。例え
ば、「Ｙ」がＯである場合、以下のものを出発化合物と
して使用することができる：日本特許公開公報昭和６１
−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日発行）に記
載された１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）−
オール；日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号
（１９８６年１１月２７日発行）および国際特許公開公
報ＷＯ９０／０９９９１（１９９０年９月７日）および
ＷＯ９０／０９９９２（１９９０年９月７日）に記載さ
れた所望により水酸基が保護されている９，１０−セコ
−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン−１α，３
β，２０β−トリオール；J.Org.Chem., 57, 3173 (199
2)に記載されたオクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インデン−１−
オール；並びにJ.Am.Chem.Soc., 104, 2945 (1982)に記
載されたオクタヒドロ−４−（アセチルオキシ）−７−
メチル−１Ｈ−インデン−１−オール。

【０１００】「Ｙ」がＳである場合、２０位にチオール
基（−ＳＨ−基）を有する出発化合物（式ＩＶ）を２０
位に水酸基を有する上記化合物の代わりに使用すること
ができる。そのような化合物は、例えば、先に記載され
た方法（Journal of the American Chemical Society,
102:10 [1980] pp.3577-3583）に従ってケトン化合物を
チオール化合物に転換することによって得ることができ
る。より具体的には、ケトン化合物を触媒の存在下で１
当量の１，２−エタンジチオールと反応させて対応する
エチレンチオケタール化合物を製造し、次いでかくして
得られたエチレンチオケタール化合物を３〜４当量のｎ
−ブチルリチウムと反応させて対応するチオール化合物
を産生させる。あるいは、そのようなチオール化合物
は、国際特許公開公報ＷＯ９４／１４７６６（１９９４
年７月７日）に記載された方法に従って２０位にアルデ
ヒド基または保護された水酸基を有する化合物から合成
することができる。

【０１０１】さらに、「Ｙ」がＮＲ₃（ここでＲ₃は水素
原子または保護基を示す）である出発化合物もまた公知
であり、開示されている（Chem.Pharm.Bull. Vol.32, p
p.1416-1422 [1984]）。

【０１０２】本発明による上記方法で反応物質として使
用される下記構造：

【０１０３】

【化４９】

【０１０４】を有する化合物の幾つかは公知化合物であ
り、末端に脱離基を有するアルケニル化合物をｍ−クロ
ロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの有機過酸と不活性
有機溶媒中で反応させることにより公知の方法に従って
製造することができる。「Ｅ」は脱離基を示す。本明細
書で使用する「脱離基」という用語は、式ＩＶの−ＹＨ
基と反応してＨＥを脱離して−Ｙ−結合を形成すること
ができる基を意味する。脱離基の例としては、フッ素、
塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、トシル
基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタ
ンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
基、およびイミデート基が挙げられ、ハロゲン原子が好
ましく、臭素原子が特に好ましい。

【０１０５】本発明による上記反応（図Ａ）は、塩基の
存在下で実施される。使用できる塩基の例としては、ア
ルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物およびアル
カリ金属アルコキシドが挙げられ、アルカリ金属水素化
物が好ましく、水素化ナトリウムが特に好ましい。

【０１０６】反応は好ましく不活性溶媒中で実施され
る。使用できる溶媒の例としては、エーテル系溶媒、飽
和脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミ
ド系溶媒、およびそれらの組み合わせを挙げることがで
き、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテ
ル、およびＤＭＦとジエチルエーテルの混合物が好まし
く、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが
より好ましい。

【０１０７】反応温度は適切に調節することができ、一
般的には２５℃から溶媒の還流温度、好ましくは４０℃
から６５℃の範囲内である。反応時間は適切に調節する
ことができ、一般的には１時間から３０時間、好ましく
は２時間から５時間の範囲内である。反応の進行は薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視することができ
る。

【０１０８】本発明の一態様では、下記構造：

【０１０９】

【化５０】 を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：

【０１１０】

【化５１】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１１１】

【化５２】

【０１１２】

【化５３】 を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；お
よび（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。

【０１１３】本発明の別の態様では、下記構造：

【０１１４】

【化５４】 を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：

【０１１５】

【化５５】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１１６】

【化５６】 を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そ
して（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。

【０１１７】本発明のさらに別の態様では、下記構造：

【０１１８】

【化５７】 を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：

【０１１９】

【化５８】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１２０】

【化５９】 を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そ
して（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。

【０１２１】本発明の別の態様では、下記構造：

【０１２２】

【化６０】 を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：

【０１２３】

【化６１】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１２４】

【化６２】 を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そ
して（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。

【０１２５】本発明のさらに別の態様では、化合物の回
収は濾過またはクロマトグラフィーを含む。本発明の別
の態様では、脱離基はハロゲン、メシル、トシル、イミ
デート、トリフルオロメタンスルホニル、またはフェニ
ルスルホニルである。

【０１２６】本発明のさらに別の態様では、ハロゲンは
臭素である。本発明の別の態様では、塩基はアルカリ金
属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金
属アルコキシドである。

【０１２７】本発明のさらに別の態様では、アルカリ金
属水素化物は、ＮａＨまたはＫＨである。本発明の別の
態様では、塩基はＮａＯＲ₂₀、ＫＯＲ₂₀、Ｒ₂₀Ｌｉ、Ｎ
ａＮ（Ｒ ₂₁）₂、ＫＮ（Ｒ₂₁）₂、またはＬｉＮ（Ｒ₂₁）
₂であり；Ｒ₂₀はアルキルであり；そしてＲ₂₁はイソプ
ロピルまたは（ＣＨ₃）₃Ｓｉである。

【０１２８】本発明はまた、下記構造を有する化合物を
提供する：

【０１２９】

【化６３】 （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々
独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであ
り；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アル
キルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃
は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そし
てＺは、

【０１３０】

【化６４】

【０１３１】

【化６５】 であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、
Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は各々独立に水素、
置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アル
キル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシ
ル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ₆
およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級
アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カ
ルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキ
シルであるか、または一緒になって二重結合を形成す
る） 下記構造：

【０１３２】

【化６６】 を有する化合物は新規化合物であり、細胞に対する分化
誘導活性および増殖阻害活性などの多様な生理学的活性
を有することができるビタミンＤ誘導体の合成のための
有用な中間体である。

【０１３３】本発明の一態様では、本化合物は下記構
造：

【０１３４】

【化６７】 を有する。

【０１３５】本発明の別の態様では、本化合物は、下記
構造：

【０１３６】

【化６８】 を有する。

【０１３７】本発明のさらに別の態様では、本化合物
は、下記構造：

【０１３８】

【化６９】 を有する。

【０１３９】本発明の別の態様では、本化合物は、下記
構造：

【０１４０】

【化７０】 を有する。

【０１４１】本発明はさらに、下記構造を有する化合物
の製造方法であって：

【０１４２】

【化７１】 （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々
独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであ
り；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アル
キルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃
は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そし
てＺは、

【０１４３】

【化７２】

【０１４４】

【化７３】 であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、
Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は各々独立に水素、
置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アル
キル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシ
ル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ₆
およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級
アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カ
ルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキ
シルであるか、または一緒になって二重結合を形成す
る）； （ａ）下記構造：

【０１４５】

【化７４】 （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである）
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１４６】

【化７５】 （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そ
してＥは脱離基である）を有する化合物と反応させて下
記構造：

【０１４７】

【化７６】 を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および（ｃ）かくして製造された化合
物を回収すること；を含む方法を提供する。

【０１４８】本発明は、本明細書中上記した新規な中間
体を経てビタミンＤまたはステロイド誘導体を製造する
方法に関する。この反応の概略を以下の反応図Ｂに示
す。反応図Ｂ：

【０１４９】

【化７７】 本発明による上記２工程の反応の工程（１）の反応は、
本明細書中に既に記載した反応図Ａの方法と同様に実施
できる。

【０１５０】工程（２）の反応は工程（１）で得られた
エポキシ化合物中のエポキシ環を開環する反応であり、
これは還元剤を使用して実施される。工程（２）で使用
できる還元剤は、工程（１）で得られたエポキシ化合物
の環を開環して水酸基を生成できるもの、好ましくは第
３アルコールを選択的に形成できるものである。

【０１５１】還元剤の例を下記に列挙する： リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH₄］；リチウ
ムトリエチルボロハイドライド［LiEt₃BH、スーパーハ
イドライド］；リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドラ
イド［Li(s-Bu)₃BH、L-セレクトライド）；カリウムト
リ-sec-ブチルボロハイドライド［K(s-Bu)₃BH、K-セレ
クトライド）；リチウムトリシアミルボロハイドライド
［LiB[CH(CH₃)CH(CH₃)₂]₃H、LS-セレクトライド）；カ
リウムトリシアミルボロハイドライド［KB[CH(CH₃)CH(C
H₃)₂]₃H、KB[Sia]₃H、KS-セレクトライド）；リチウム
ジメチルボロハイドライド［LiB(CH₃)₂H₂]；リチウムテ
キシルボロハイドライド［Li[(CH₃)₂CHC(CH₃)₂]BH₃]；
リチウムテキシルリモニルボロハイドライド；

【０１５２】

【化７８】 リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイドライド[L
iAl[OC(CH₃)₃]₃H]；カリウムトリス（３，５−ジメチル
−１−ピラゾリル）ボロハイドライド；

【０１５３】

【化７９】 KB(C₆H₅)₃H； リチウム９−ＢＢＮハイドライド；

【０１５４】

【化８０】 NaBH₄； NaBH₃CN： さらに、特に還元剤がカリウムを含む場合には、リチウ
ム塩、好ましくは臭化リチウム（ＬｉＢｒ）およびヨウ
化リチウム（ＬｉＩ）などのハロゲン化リチウム、特に
好ましくはＬｉＩなどの添加剤を還元剤に添加してもよ
い。

【０１５５】還元剤の好ましい例を下記に列挙する： リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH₄］；カリウ
ムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［K(s-Bu)₃BH、K-
セレクトライド）＋ＬｉＩ；リチウムトリエチルボロハ
イドライド［LiEt₃BH、スーパーハイドライド］；リチ
ウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［Li(s-Bu)₃BH、
L-セレクトライド）；リチウム９−ＢＢＮハイドライ
ド：還元剤の特に好ましい例を下記に列挙する：リチウ
ムトリエチルボロハイドライド［LiEt₃BH、スーパーハ
イドライド］；リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドラ
イド［Li(s-Bu)₃BH、L-セレクトライド）；リチウム９
−ＢＢＮハイドライド：例えば、ジイソブチルアルミニ
ウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの好適な還元
剤を選択することによってビタミンＤ化合物の２４位に
水酸基を有する化合物を優先的に得ることもできる。

【０１５６】工程（２）の反応は好ましく不活性溶媒中
で実施される。使用できる溶媒の例としては、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼンおよびトルエンが挙げ
られ、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが好
ましい。

【０１５７】工程（２）の反応温度は適切に調節するこ
とができ、一般的には１０℃から１００℃、好ましくは
室温から６５℃の範囲内である。工程（２）の反応時間
は適切に調節することができ、一般的には３０分から１
０時間、好ましくは１時間から５時間の範囲内である。
反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視
することができる。

【０１５８】工程（２）の反応は工程（１）の後に、よ
り具体的にはシリカゲルクロマトグラフィーなどの適切
な方法によって工程（１）の反応生成物を精製した後に
実施することができ、あるいはまたそれは、工程（１）
の反応生成物を精製することなくそれを含む混合物に還
元剤を直接添加することによって実施することもでき
る。工程（２）を工程（１）の後に生成物を精製するこ
となく実施する方法は「ワンポット反応」と称され、こ
の方法は操作上の冗長さが少ないので好ましい。

【０１５９】比較的少量の式Ｖの反応物質並びに比較的
少量の塩基を使用して、中間体化合物ＩＶを最初に精製
することなく、化合物Ｉから直接化合物ＶＩを高い収率
で得ることができる、非常に好ましく意外なほど優れた
ワンポット反応が見い出された。この改良された方法
は、ＴＨＦを溶媒として使用することによって得られ
る。ＤＭＦやＤＭＦとジメチルエーテルの組み合わせで
はワンポット転換は生じない。還元剤の選択も最高のワ
ンポット収率を達成するためには重要である。好ましい
ワンポット方法のためには、好ましい還元剤はＬ−セレ
クトライド；添加剤としてＬｉＩを含むＫ−セレクトラ
イド；リチウム９−ＢＢＮハイドライドまたはスーパー
ハイドライドである。LiALH₄もまた改良されたワンポッ
ト反応の還元剤として使用できるが、後者の還元剤を使
用した場合、所望の生成物への転換率はそれほど高くは
ないであろう。好ましい塩基および溶媒（ＴＨＦ）を使
用することによって、反応で使用する塩基のモル当量を
１．５まで低下させることができ、基質に対する式Ｖの
試薬のモル当量をわずか１．３まで低下させることがで
き、この場合でも所望の立体特異的生成物へのほぼ１０
０％の転換が得られる。

【０１６０】以下の反応図Ｃは、本発明の化合物および
方法を使用する反応経路を示す。対応するステロイド化
合物からのビタミンＤ化合物の合成方法は、紫外線照射
および熱異性化などの慣用的方法によって実施できる。
対応するＣＤ環化合物からのビタミンＤ化合物の合成方
法もまた慣用的である。そのような方法は、例えば、E.
G.Baggiolini 他、J.Am.Chem.Soc, 104, 2945-2948 (19
82)およびWovkulich他、Tetrahedron, 40, 2283 (1984)
に記載されている。反応図Ｃに示した方法の一部または
全部は本発明の範囲内であるものと理解すべきである。反応図Ｃ：

【０１６１】

【化８１】 （式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｏ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義と同
一であり、構造の環は何れも１または２個の不飽和結合
を所望により有していてもよい） 本発明を利用して得ることができる最終生成物のビタミ
ンＤ誘導体の特に好ましい例は、以下の式ＶＩＩおよび
ＶＩＩＩで表される：

【０１６２】

【化８２】 最も好ましい例は、式ＶＩＩで表される。

【０１６３】本発明の一つの好ましい態様では、下記構
造：

【０１６４】

【化８３】 を有する化合物の製造方法は： （ａ）下記構造：

【０１６５】

【化８４】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１６６】

【化８５】 を有する化合物と反応させて下記構造：

【０１６７】

【化８６】 を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および（ｃ）かくして製造された化合物を
回収すること：を含む。

【０１６８】本発明の別の態様では、下記構造：

【０１６９】

【化８７】 を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：

【０１７０】

【化８８】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１７１】

【化８９】 を有する化合物と反応させて下記構造：

【０１７２】

【化９０】 を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および（ｃ）かくして製造された化合物を
回収すること；を含む。

【０１７３】本発明のさらに別の態様では、下記構造：

【０１７４】

【化９１】 を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：

【０１７５】

【化９２】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１７６】

【化９３】 を有する化合物と反応させて下記構造：

【０１７７】

【化９４】 を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および（ｃ）かくして製造された化合物を
回収すること；を含む。

【０１７８】本発明のさらに別の態様では、下記構造：

【０１７９】

【化９５】 を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：

【０１８０】

【化９６】 を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：

【０１８１】

【化９７】 を有する化合物と反応させて下記構造：

【０１８２】

【化９８】 を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および（ｃ）かくして製造された化合物を
回収すること；を含む。

【０１８３】本発明のさらに別の態様では、化合物の回
収は濾過またはクロマトグラフィーを含む。本発明のさ
らに別の態様では、脱離基はハロゲン、メシル、トシ
ル、イミデート、トリフルオロメタンスルホニル、また
はフェニルスルホニルである。

【０１８４】本発明の別の態様では、ハロゲンは臭素で
ある。本発明のさらに別の態様では、塩基はアルカリ金
属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金
属アルコキシドである。

【０１８５】本発明の別の態様では、アルカリ金属水素
化物は、ＮａＨまたはＫＨである。本発明のさらに別の
態様では、塩基はＮａＯＲ₂₀、ＫＯＲ₂₀、Ｒ₂₀Ｌｉ、Ｎ
ａＮ（Ｒ₂₁）₂、ＫＮ（Ｒ₂₁）₂、またはＬｉＮ（Ｒ₂₁）
₂であり；Ｒ₂₀はアルキルであり；そしてＲ₂₁はイソプ
ロピルまたは（ＣＨ₃）₃Ｓｉである。

【０１８６】本発明の別の態様では、還元剤は、LiAl
H₄、Li(s-Bu)₃BH、またはLiEt₃BHである。本発明は以下
の詳細な実験からさらに良く理解されるであろう。しか
し、当業者は記載した具体的方法および結果が実施例の
後に続く請求の範囲においてより十分に記載される本発
明の単なる例示にすぎないことを容易に理解するであろ
う。

【０１８７】

【実施例】実施例１：４−ブロモ−２，３−エポキシ−
２−メチルブタンの合成

【０１８８】

【化９９】 ３００ｍＬの塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中の市販の
（９６％）４−ブロモ−２−メチルブテン（化合物１）
（１０ｇ、０．０６４モル）の撹拌溶液にｍ−クロロ過
安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（８０−８５％）（２０ｇ、
０．０９３−０．０９９モル）を室温で徐々に添加し
た。反応混合物を１時間撹拌し、得られた固体を濾過に
よって除去した。５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄溶液（１００ｍＬ）
を濾液に添加し、３０分間撹拌した。塩化メチレン層を
分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬ、２回）水溶
液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾
燥した。溶媒の蒸発後、残存する液体を蒸留して８．９
ｇ（８５％）の標題化合物（化合物２）を純粋な生成物
として得た（無色液体、ｂｐ５５℃／２９ｍｍＨｇ）。

【０１８９】標題化合物（化合物２）のプロトン核磁気
共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃): δ 3.52 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J=
10.3, 7.5 Hz, 1H),3.09 (dd, J=7.5, 6.0 Hz, 1H),
1.37 (3, 3 H), 1.33 (s, 3 H). エポキシドは塩基条件下でジブロモ化合物から製造でき
る（Journal of American Chemical Society, 76, p.43
74; 1954）。以下の反応図は例示のものである。

【０１９０】

【化１００】 従って、反応が塩基条件下である場合は上記反応図のジ
ブロモ化合物をエポキシド化合物の代わりに使用するこ
とができる。上記定義した他の脱離基を、ブロモヒドリ
ンの一方または両方のＢｒ原子の代わりに使用してもよ
い。

【０１９１】実施例２：１α，３β−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−２，３−エポキ
シ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエ
ンの合成

【０１９２】

【化１０１】 氷水浴で冷却した２０ｍｌのＤＭＦ／ジエチルエーテル
（１：１）溶液中のアルコール化合物３（０．５ｇ、
０．８９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、アルゴン
下で水素化ナトリウム（６０％オイル分散物、０．２
ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。一定の１：１ＤＭＦ
／ジエチルエーテル混合物を維持するために（蒸発のた
め）３０分後に追加のジエチルエーテル（〜５ｍｌ）を
添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで暖
め、強流のアルゴンを激しく撹拌した反応混合物上に吹
き付け、ジエチルエーテルを除去した。ジエチルエーテ
ルの除去後、アルゴン流を低レベルまで減少させ、実施
例１で得た化合物２（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を一
度に添加した。反応混合物を５０〜５５℃の間に加熱し
た。３０分後、さらに１ｇの化合物２を添加した。薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は１時間後に反応の終結
を示した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注入し、
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し
た。溶媒を濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル（１９：
１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより
０．５８ｇ（９０％）の標題化合物（化合物４）が無色
のオイルとして得られた（ジアステレオマーの混合
物）。

【０１９３】標題化合物（化合物４）のプロトン核磁気
共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃): δ 5.57 (1H), 5.31 (1H), 4.01 (1H), 3.65 (2
H), 3.42-3.20 (2H),2.90 (1H), 2.90 (1H), 2.77
(1H), 2.31 (2H), 1.31 (sx2, 3H),1.28 (sx2, 3H),
1.19 (dx2, 3H), 0.88 (3Hx7), 0.59 (sx2, 3H),0.1
0 (3H), 0.06 (3H), 0.05 (3H), 0.00 (3H).実施例３：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｒ）−（２，３−エポキシ−３−メ
チルブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成

【０１９４】

【化１０２】 アルコール化合物５（５．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、
４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン
（２．２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、次いで水素化ナト
リウム（乾燥９５％、５６１ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）
を１００ｍｌの丸底ナス型フラスコに加えた。次いでＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）をそれに添加した。反応を還流下で２
時間行った。反応混合物を冷却後、反応を飽和ＮＨ₄Ｃ
ｌ水溶液の添加により停止した。混合物を酢酸エチルで
抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥して濃縮した。ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる単離および精製によ
り、５．５ｇ（９５．７％）の標題化合物（化合物６）
を白色粉末として得た。

【０１９５】標題化合物（化合物６）のプロトン核磁気
共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。 270 MHz ¹H NMR (δ:ppm) 5.42-5.44 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.75 (br,
1H),3.71-3.61 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 2H), 2.96-
2.92 (t, 1H, J=5.61),2.28-2.06 (m, 3H), 1.32(s, 3
H), 1.28-1.27 (3H), 1.10-1.06 (3H),0.95 (3H, s),
0.86 (18H, s), 0.72-0.63 (3H), 0.04, 0.03,
0.02,0.01 (12H, Si-CH₃):実施例4：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエンの合成

【０１９６】

【化１０３】 ２０ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中のエポキシステロイ
ド化合物４（実施例２で得たもの、２００ｍｇ、０．３
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温でリチウム
アルミニウム水素化物（ＬｉＡｌＨ₄、２２ｍｇ、３．
０ｍｍｏｌ）を添加した。薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）は数時間後に出発物質（化合物４）の完全かつ明
白な転換を示した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチ
ル／飽和ＮａＣｌ水溶液（１：１）の間で分画した。有
機層を分離し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮および
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用するシリカゲル
クロマトグラフィーにより５８２ｍｇ（９０％）の標題
化合物（化合物７）が無色固体として得られた。

【０１９７】標題化合物（化合物７）のプロトン核磁気
共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。 400 MHz ¹H NMR (CDCl₃): δ 5.56 (1H), 5.30 (1H), 4.02 (1H), 3.82 (1
H), 3.73 (1H, OH),3.67 (1H), 3.47 (1H), 3.24 (1
H), 2.75 (1H), 2.33 (2H),1.22 (3H), 1.21 (3H),
1.18 (d, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.86 (s, 3Hx6),0.59
(3H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3
H), 0.00 (s, 3H).実施例５：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成

【０１９８】

【化１０４】 容器にアルコール化合物８（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏ
ｌ）、水素化ナトリウム（６０％オイル分散物、７１．
２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および
４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（２
２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。混合
物を５０〜６０℃の反応温度で４時間撹拌した。反応混
合物を室温まで冷却した後、混合物を精製することな
く、１．８ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）のＬｉ（ｓ−Ｂｕ）
₃ＢＨ（Ｌ−セレクトライド、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）
を添加し、反応を室温で２時間行った。反応を飽和ＮＨ
₄Ｃｌ水溶液の添加により停止した。有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、
有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機層の濃縮およ
びｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：１）を使用するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により５３
７ｍｇ（９３％）の標題化合物（化合物９）が得られ
た。 270 MHz ¹H (CDCl₃): δ 6.43 (1H), 3.97 (1H), 3.82 (1H), 3.77 (1
H), 3.75 (1H, OH),3.46 (1H), 3.23 (1H), 2.27-2.
14 (2H), 1.21 (6H),1.17 (d, 3H, J=6.3Hz), 0.94
(3H), 0.86 (9H), 0.65 (3H),0.054 (3H), 0.036 (3
H), 0.026 (3H), 0.006 (3H):実施例６：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成

【０１９９】

【化１０５】 容器に水素化ナトリウム（アッセイ９５％、１７９．５
ｇ、７．１０ｍｏｌ）、ＴＨＦ（８Ｌ）、アルコール化
合物８（２ｋｇ、３．５５ｍｏｌ）次いで４−ブロモ−
２，３−エポキシ−２−メチルブタン（７６２ｇ、４．
６２ｍｏｌ）を順番に添加した。反応を還流下で３時間
行った。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｌｉ（ｓ−
Ｂｕ）₃ＢＨ（Ｌ−セレクトライド、９．９Ｌ、８．８
８ｍｏｌ）をこれに添加し、反応を還流下で３時間行っ
た。次いで、３ＮのＮａＯＨ水溶液および３５％の過酸
化水素水溶液を反応混合物に順番に添加し、反応を室温
で２時間行った。この反応混合物をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液
に注入し、反応を１時間行った。反応混合物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し
た。洗浄後、有機層を濃縮し、メタノールから再結晶し
て標題化合物（２．１６ｋｇ、収率９３．７％）が得ら
れた。

【０２００】実施例７：１α，３β−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワ
ンポット合成

【０２０１】

【化１０６】 アルコール化合物５（２５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、水
素化ナトリウム（２．２４ｇ）、４−ブロモ−２，３−
エポキシ−２−メチルブタン（９．５ｇ）、次いでＴＨ
Ｆ（１００ｍｌ）をナス型フラスコに添加し、混合物を
２．５時間還流した。混合物を冷却した後、Ｌ−セレク
トライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１００ｍｌ）をこれ
に添加し、反応を還流下で２時間行った。反応混合物を
冷却した後、３ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）をこれ
に徐々に添加し、次いで３５％のＨ₂Ｏ₂溶液（１５０ｍ
ｌ）を徐々に滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌し
た。次いで２０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（１００ｍｌ）を
添加し、混合物を１時間撹拌した。

【０２０２】混合物の分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ水
溶液（１００ｍｌで３回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で
乾燥した。ＭｇＳＯ₄を濾去し、有機層を減圧下で濃縮
した。アセトニトリル（３００ｍｌ）をこれに添加し
た。混合物を還流し、次いで室温まで冷却し、結晶化さ
せた。得られた結晶を濾過し、乾燥して２５．０ｇ（８
６．７％）の標題化合物（化合物１０）を白色結晶とし
て得た。 270 MHz ¹H NMR (δ:ppm) 5.45-5.43 (1H, m), 4.02-3.94 (1H, m), 3.85-3.76
(1H, m),3.78-3.76 (1H, m), 3.48-3.41 (1H, m), 3.
29-3.23 (1H, m),1.23 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.12
-1.09 (3H, d, J=5.94 Hz),0.95 (3H, s), 0.87 (9H,
s, t-Bu-Si), 0.86 (9H, s, t-Bu-Si),0.69 (3H, s),
0.05 (3H, s, Si-CH₃), 0.04 (3H, s, Si-CH₃),0.03
(3H, s, Si-CH₃), 0.01 (3H, s, Si-CH₃)実施例８−２１：エポキシ化合物と各種還元剤との反応
の試験

【０２０３】

【化１０７】 実施例５と同様に、アルコール化合物８（０．５ｇ、
０．８９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％オイル
分散物、７１．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ
（３ｍｌ）および４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−
メチルブタン（２２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を順番
に容器に添加した。混合物を５０〜６０℃の反応温度で
４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＣｌ水溶液の添加によ
り停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層
を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機層の濃縮およびｎ−
ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を使用するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーによる精製により化合物
８’が得られた。

【０２０４】次いで、試験用の各還元剤を、上記で得た
エポキシ化合物（化合物８’）（１００ｍｇ、０．１５
５ｍｍｏｌ）を充填した容器に添加し、反応を以下の表
１に記載した条件下で行った。反応混合物を後処理した
後、生成物への転換率（％）および２５−ヒドロキシ化
合物（化合物９、最終生成物）および２４−ヒドロキシ
化合物（化合物１１、副生物）の生成比を高速液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。

【０２０５】得られた結果を表１に示す。

【０２０６】

【表１】 ａ）所望化合物（化合物９）：副生物（化合物１１）の
生成比 ｂ）ＨＰＬＣにより測定 ｃ）所望化合物９が約５％の収率で産生し、副生化合物
１１も僅かに産生した。 ｄ）副生化合物１１が２８．３％の収率で産生し、所望
化合物９は産生しなかった。２種類の他の未知物質が産
生した。 ｅ）副生化合物１１は４２％の収率で産生し、所望化合
物９は産生しなかった。他の未知物質が３１．２％の収
率で産生した。 ｆ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離お
よび精製後に、得られた化合物が所望化合物９であるこ
とをＮＭＲ測定により確認した。 注：ｒ．ｔ．は室温を意味する。

【０２０７】上記データから分かるように、本発明の方
法により、反応を完結して、還元の位置に関して高い選
択性を有する所望化合物を合成することができた。実施例２２：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−（２，３−エ
ポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エン
の合成

【０２０８】

【化１０８】 ＤＭＦ：Ｅｔ₂Ｏ＝１：１（４０ｍｌ）中のアルコール
（８）（１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素
化ナトリウム（６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および４
−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（３．
５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら５時間８０℃で加熱し、次いで
ブラインで停止した。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定した
（８’；２０．７％）。

【０２０９】実施例２３：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−
１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグ
ナ−５−エンの合成

【０２１０】

【化１０９】 ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアルコール（８）（１．０ｇ、
１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６７
ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，３−
エポキシ−２−メチルブタン（０．３８ｇ、２．３１ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を激しく撹拌し
ながら５時間８０℃で加熱し、次いでブラインで停止し
た。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定した（８’；１５．１
％）。

【０２１１】実施例２４：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−
１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−
（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグ
ナ−５−エンの合成

【０２１２】

【化１１０】 ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアルコール（８）（１．０ｇ、
１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９０
ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，３−
エポキシ−２−メチルブタン（０．４４ｇ、２．６７ｍ
ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を激しく撹拌し
ながら２時間８０℃で加熱した。２時間後、追加量の４
−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（０．
４４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間
後、０．８８ｇの４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−
メチルブタン（５．３４ｍｍｏｌ）を８０℃で添加し
た。さらに１時間後、１．７６ｇの４−ブロモ−２，３
−エポキシ−２−メチルブタン（１０．７ｍｍｏｌ）を
８０℃で添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら２
時間８０℃に加熱し、次いでブラインで停止した。転換
率を逆相ＨＰＬＣで測定した（８’；４４．８％）。

【０２１３】具体的態様の上記記載は本発明の一般的性
質を十分に明らかにするので、他者は現在の知識を適用
することによって、過度の実験なしにかつ一般的概念か
ら離れることなく上記のような具体的態様を多様な応用
のために容易に改良および／または改造できるであろ
う。従って、そのような改造および改良は開示した態様
の均等の意味および範囲内のものであるべきであり、ま
たそのように意図される。各種の開示した機能を実施す
るための手段および材料は本発明から離れることなく多
様な代替形態を取ることができる。本明細書で使用した
表現または用語は説明のためのものであり限定のための
ものではないことを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 595038855 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オ ブ・ニューヨーク ＴＨＥ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＣＯＬ ＵＭＢＩＡ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＩＮ ＴＨＥ ＣＩＴＹ ＯＦ ＮＥＷ ＹＯ ＲＫ アメリカ合衆国10027ニューヨーク州ニュ ーヨーク、ウエスト・ワンハンドレッドシ ックスティーンス・ストリート・アンド・ ブロードウェイ（番地の表示なし) (71)出願人 000003311 中外製薬株式会社 東京都北区浮間５丁目５番１号 (72)発明者 ホーン，デービッド・エイ アメリカ合衆国ニューヨーク州10027，ニ ューヨーク，リバーサイド・ドライブ 560，アパートメント 16−エル (72)発明者 久保寺 登 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外製 薬株式会社内 (72)発明者 鈴木 裕史 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外製 薬株式会社内 (72)発明者 清水 仁 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C048 AA01 BB02 CC01 JJ05 UU03 XX04 4C091 AA01 BB06 CC03 DD02 DD13 EE03 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA05 PB02 QQ01 RR08

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造を有する化合物： 【化１】 （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々
   独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであ
   り；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アル
   キルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃
   は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そし
   てＺは、式： 【化２】 のＣＤ環構造、式： 【化３】 のステロイド環構造または式： 【化４】 のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の
   保護または未保護の置換基および／または１以上の保護
   基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいず
   れも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよ
   い）
2. 【請求項２】 Ｚが 【化５】 【化６】 （式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、
   Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は各々独立に水素、
   置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アル
   キル、未置換アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒド
   ロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そし
   てＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換の
   低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
   ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒ
   ドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形
   成する）である、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】 下記構造： 【化７】 を有する請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】 下記構造： 【化８】 を有する請求の範囲第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 下記構造： 【化９】 を有する請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 【化１０】 （式中、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は同一でも異なってもよく、各
   々水素原子または保護基を示す）から成る群から選択さ
   れる構造を有する請求の範囲第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 ｎ＝１である、請求の範囲第１項記載の
   化合物。