JPH08113559A - ２４−オキソ−２２−オキサビタミン▲ｄ３▼誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 強い分化誘導作用を有し、医薬品として有用
であるビタミンＤ誘導体を提供すること。 【解決手段】 一般式 （式中、Ｒ_１は水素原子または水酸基を示し、Ａは置換
基を有していてもよい炭素数１から４のアルキレン基を
示し、Ｂは一般式 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有し
ていてもよい炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ_４
は水素原子または水酸基を示す）、置換基を有していて
もよい環状炭化水素基または複素環基を示す）で表され
る化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なビタミンＤ_３
誘導体に関する。さらに詳しくは２２−オキサビタンＤ
_３の２４位にあたる部分がカルボニル基であるビタミン
Ｄ_３誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＤ_３はカルシウム代謝調節作用
の他、分化誘導作用、免疫調節作用など多くの生理活性
を有することが知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年ビタミンＤ類の生
理活性が逐次明らかにされてきている。ビタミンＤ類、
例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３はカル
シウム代謝調節作用、腫瘍細胞などの増殖抑制作用や分
化誘導作用、免疫調節作用など多岐にわたって生理活性
を示すことが知られている。しかしながら１α，２５−
ジヒドロキシビタミＤ_３は、長期かつ連続的な投与によ
り、高カルシウム血症を起こすという欠点を有してお
り、例えば抗腫瘍剤、抗リウマチ剤などとしての使用に
は適さない。このため、最近これらのビタミンＤ類の作
用の分離を目的として数多くのビタミンＤ誘導体が合成
され、その生理活性が検討されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】その中の一つとして、ビ
タミンＤ_３の２２位が酸素原子で置換された誘導体とし
て、特開昭６１−２６７５５０号に記載されている、１
α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキ
シ−３−メチルブチルオキシ−９，１０−セコプレグナ
−５，７，１０（１９）−トリエンがある。本発明者ら
は、２２−オキサビタミンＤ_３誘導体について検討をか
さねた結果、２４位にあたる部分がカルボニル基である
ビタミンＤが、強い分化誘導作用を有することを見いだ
した。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明は、一般式（Ｉ）

【化７】 （式中、Ｒ_１は水素原子または水酸基を示し、Ａは置換
基を有していてもよい炭素数１から４のアルキレン基を
示し、Ｂは一般式（ＩＩ）

【化８】 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有し
ていてもよい炭素数１からのアルキル基を示し、Ｒ_４は
水素原子または水酸基を示す）、置換基を有していても
よい環状炭化水素基または複素環基を示す）で表される
化合物に関する。

【０００６】本発明において、炭素数１から４のアルキ
レン基とは、たとえばメチレン基、エチレン基、プロピ
レン基、ブチレン基を示し、好ましくはメチレン基、エ
チレン基であり、さらに好ましくはメチレン基である。
また、この炭素数１から４のアルキレン基は不飽和結合
を有していてもよく、不飽和結合を有しているものの好
ましい例として−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−などがあげられ、特に好ましい
もとして−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−があげられる。炭素数
１から４のアルキル基とは、直鎖または分岐鎖状のアル
キル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などがあげられ、好ま
しくは、炭素数１から３のアルキル基であり、さらに好
ましくは、メチル基、エチル基である。

【０００７】置換基を有していてもよい炭素数１から４
のアルキレン基および置換基を有していてもよい炭素数
１から４のアルキル基における置換基としてはたとえ
ば、保護されていてもよい水酸基，ハロゲン原子，置換
基を有していてもよい低級アルキル基，低級アルコキシ
基，低級アルキルカルボニル基、アミノ基、シアノ基等
が挙げられ、好ましくは、保護されていてもよい水酸
基，ハロゲン原子であり、さらに好ましくは水酸基およ
びフッ素原子である。置換基は１つでも複数でもかまわ
ないが、特に例をあげると、置換基が水酸基である場合
には１つの炭素上に１つであることが好ましく、置換基
がフッ素原子である場合には１つの炭素上に１から３の
何れでもよい。また、置換基を有していてもよい炭素数
１から４のアルキレン基上の２つの置換基が結合し、ア
ルキレン基と一緒になって、シクロアルキル基やフェニ
ル基、複素環基を形成してもよい。低級アルキル基、低
級アルコキシ基などにおける低級とは炭素数が１から６
であること、好ましくは１から４であることを意味す
る。

【０００８】保護されていてもよい水酸基の保護基とは
たとえば、アシル基、置換シリル基、置換アルキル基な
どがあげられ、好ましくはアシル基、置換シリル基であ
り特に好ましくはアセチル基、トリメチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基などである。

【０００９】一般式（Ｉ）中、Ａで示される置換基を有
していてもよい炭素数１から４のアルキレン基の例とし
ては、たとえばメチレン基、エチレン基、プロピレン
基、ブチレン基の他、以下の表１から表６に示される基
などがあげられる。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】 （式中、Ｇは水酸基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン原
子またはアセチルオキシ基を示す）

【表５】 （式中、Ｇは水酸基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン原
子またはアセチルオキシ基を示す）

【表６】 好ましい例としては、メチレン基、エチレン基、２−ヒ
ドロキシエチレン基（表中の番号６９（以下同様に記
載），Ｇ＝ＯＨ）、３−ヒドロキシプロピレン基（７
１，Ｇ＝ＯＨ）、４−ヒドロキシブチレン基（７４，Ｇ
＝ＯＨ）、２−プロペニレン基（９７）、２−ブテニレ
ン基（１０２）、３−ブテニレン基（９８）、２−プロ
ピニレン基（９９）などがあげられ、さらに好ましいも
のとしてメチレン基、エチレン基、２−ヒドロキシエチ
レン基、２−プロペニレン基があげられる。

【００１０】一般式（Ｉ）中、Ｒ_２およびＲ_３で示され
る置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル
基の例としては、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル
基、ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、フル
オロメチル基、シアノメチル基、２−ヒドロキシエチル
基、２−フルオロエチル基、２−シアノエチル基、１−
ヒドロキシエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−ヒ
ドロキシプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−シ
アノプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、４−フルオ
ロブチル基、４−シアノブチル基なとがあげられ、好ま
しくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ヒドロキ
シメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル
基、２−ヒドロキシエチル基、ペンタフルオロエチル基
などであり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、
ヒドロキシメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロ
メチル基があげられる。また、Ｂの環状炭化水素基とは
炭素数３から８のシクロアルキル基や芳香族炭化水素基
を示し、たとえばシクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、フェニル基などがあげられ、好
ましくはシクロプロピル基、フェニル基である。また、
Ｂの複素環基とはヘテロ原子として窒素原子、酸素原
子、硫黄原子のうち少なくとも１つを含む３員環から８
員環の複素環基を示し、好ましい例としては、ピリジル
基、イミダゾリル基、ピロリル基やこれらの基の部分飽
和体の基、飽和体の基などがあげられる。これらの環状
炭化水素基や複素環基に置換しうる置換基の好ましい例
としては、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基などがあげられる。

【００１１】本発明の化合物は、強い分化誘導作用を有
する。本発明の化合物の２０位の立体配位は、Ｒ，Ｓの
何れでもよく、また水酸基の立体配位はα，βの何れで
もよいが、天然のビタミンＤと同じ配位のものが好まし
い。また、１位および２５位は水酸基で置換されている
ものが好ましい。

【００１２】本発明の化合物は何れも新規化合物であり
たとえば以下のようにして合成される。出発原料として
は、たとえば２０（Ｓ）−ヒドロキシ−１α，３β−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，
７−ジエン（化合物１０３）

【化９】 を用いることができる。この化合物はたとえばＭｕｒａ
ｙａｍａらの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，３４，４４１０（１９８６））により合成するこ
とができる。化合物１０３の水酸基の保護基は以下の反
応に適当な保護基に適宜変換することができる。

【００１３】本発明の化合物の２２位のエーテル結合
は、化合物１０３の水酸基をもとに、通常のエーテル合
成反応により導入することができる。たとえば、特公平
３−７４６５６号公報に記載された方法あるいはその類
似方法、すなわち塩基の存在下一般式（ＶＩ）

【化１０】 （式中、Ｒ_５は一般式（ＶＩＩ）

【化１１】 （式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１から４
のアルキレン基を示し、Ｂは一般式（ＩＩ）

【化１２】 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有し
ていてもよい炭素数１からのアルキル基を示し、Ｒ_４は
水素原子または水酸基を示す）、置換基を有していても
よい環状炭化水素基または複素環基を示す）で表される
基または一般式（ＶＩＩ）で表される基に変換可能な基
を示し、Ｘはハロゲン原子、パラトルエンスルホニルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を示
す）で表される化合物を化合物１０３と反応させること
により得ることができる。

【００１４】また、エーテル体は、特開平６−７２９９
４号公報に記載された方法あるいはその類似方法、すな
わち化合物１０３に一般式（ＶＩＩＩ）

【化１３】 （式中Ｂは一般式（ＩＩ）

【化１４】 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有し
ていてもよい炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ_４
は水素原子または保護されていてもよい水酸基を示す）
で表される基または一般式（ＩＩ）で表される基に変換
可能な基、置換基を有していてもよい環状炭化水素基ま
たは複素環基を示す）で表されるα，β−不飽和カルボ
ニル化合物あるいはアクリル酸誘導体を塩基の存在下反
応させて得ることもできる。

【００１５】さらに、本発明の化合物のうち、一般式
（Ｉ）のＡが−ＣＨ_２−であるものの合成中間体となる
エーテル体は、特開平６−８０６２６号公報に記載され
た方法あるいはその類似方法、すなわち化合物１０３に
エポキシ化合物を反応させることにより得ることもでき
る。

【００１６】得られたエーテル体は必要に応じ、保護、
脱保護、官能基の変換を行い、本発明の化合物に対応す
る一般式（ＩＸ）

【化１５】 （式中、Ｒ_１は水素原子または水酸基を示し、Ｂは一般
式（ＩＩ）

【化１６】 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有し
ていてもよい炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ_４
は水素原子または水酸基を示す）、置換基を有していて
もよい環状炭化水素基または複素環基を示す）で表され
るプロビタミンＤ_３へと変換し、常法によりＡが−ＣＨ
_２−である一般式（Ｉ）で表されるビタミンＤ_３へと変
換することができる。

【００１７】本発明の化合物のうち一般式（Ｉ）のＡが
−ＣＨ_２−であり、Ｒ_１が水酸基であり、Ｂが一般式
（ＩＩ）であるものの合成法の１例を以下に示す。

【化１７】 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有し
ていてもよい炭素数１から４のアルキル基を示し、
Ｒ_４，Ｙ_１，Ｙ_２は水素原子または保護されていてもよ
い水酸基を示す。）

【００１８】すなわち、適当な保護基で保護されたアル
コール体（１０４）に塩基の存在下、エポキシ化合物を
作用させ、エーテル体（１０５）を得る。本反応で用い
られる塩基としては、たとえば金属アルコキシドや金属
水素化物、アルカリ金属の炭酸塩などがあげられ、好ま
しくはカリウム−ｔ−ブトキシドや水素化ナトリウムな
どであり、さらに好ましくはカリウム−ｔ−ブトキシド
である。本反応は不活性溶媒、たとえばベンゼンやトル
エンなどの芳香族炭化水素系の溶媒中で行われることが
好ましい。

【００１９】得られたアルコール体（１０５）の２４位
の水酸基を酸化反応に付す前に、必要に応じ官能基の保
護、脱保護や保護基の変換を行う。５，７−ジエン部分
はたとえば４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−
３，５−ジオンなどの保護基で保護することが好まし
い。２４位の水酸基の酸化は、たとえばジメチルスルホ
キシド、トリイソプロピルオキシアルミニウム−シクロ
ヘキサノン（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ試薬）、ピリジニウム
クロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメー
ト（ＰＤＣ）などの酸化剤を用いて行われうるが、ジメ
チルスルホキシド、トリイソプロピルオキシアルミニウ
ム−シクロヘキサノン（Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ試薬）を用
いる酸化反応が好ましい。

【００２０】得られた２４−オキソ体（１０７）は官能
基の脱保護を行った後、常法により光照射、熱異性化反
応に付すことにより、ビタミンＤ_３誘導体へと導くこと
ができる。

【００２１】

【実施例】以下に実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。

【００２２】

【実施例１】２０（Ｓ）−アセチルオキシ−１α，３β
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−
５，７−ジエンの合成 ２０（Ｓ）−ヒドロキシ−１α，３β−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン
１．４８ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、無水酢酸 １．５ｍ
ｌ（１５．９ｍｍｏｌ）、およびピリジン ３ｍｌ（３
７．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間攪拌。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７％酢酸
エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、淡黄色油状の標記化
合物１．１３ｇ（収率７１％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，
ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．６３（３Ｈ，ｓ），
０．８８（９Ｈ，ｓ），０．８９（１２Ｈ，ｓ），１．
２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．００（３Ｈ，
ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−４．１４
（１Ｈ，ｍ），４．８６−５．０３（１Ｈ，ｍ），５．
２９−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：２９５５，２９３５，２８５５，
１７４０，１２５０，１１００，８３５ｃｍ^−１． ＭＳ ｍ／ｚ： ６０２（Ｍ^＋），７３（１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ： ２９３， ２８１， ２７０．

【００２３】

【実施例２】２０（Ｓ）−アセチルオキシ−１α−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３β−ヒドロキシプレグ
ナ−５，７−ジエンの合成 実施例１で得られた化合物８６０ｍｇ（１．４３ｍｍｏ
ｌ）、アンバーリスト１５ ５５０ｍｇ、メタノール５
０ｍｌ、およびＴＨＦ２０ｍｌの混合物を室温で１４．
５時間攪拌。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧留去して
得られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、２５％ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で
精製し、無色油状の標記化合物６８８ｍｇ（収率９９
％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，
ｓ），０．５９（３Ｈ，ｓ），０．８４（１２Ｈ，
ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９
７（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９３
−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．８４−５．００（１Ｈ，
ｍ），５．２６−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．５８（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４２５（ｂｒ），２９４５，１
７３５，１２４５，１０６０，８３０ｃｍ^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：４８８（Ｍ^＋），４３ （１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２９３，２８１，２７０．

【００２４】

【実施例３】２０（Ｓ）−アセチルオキシ−１α−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−３β−メトキシメチルオ
キシプレグナ−５，７−ジエンの合成 氷冷下、実施例２で得られた化合物６８８ｍｇ（１．４
１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１２ｍ
ｌ（６８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、クロ
ロメチルメチルエーテル３．９ｍｌ（５１．３ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、室温で２０時間攪拌。反応混合物を３Ｎ
塩酸に注ぎ、酢酸エチル抽出し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ｎ
−ヘキサン）で精製し、無色油状の標記化合物６３２ｍ
ｇ（収率８４％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，
ｓ），０．５９（３Ｈ，ｓ），０．８５（１２Ｈ，
ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９
６（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．７１（１
Ｈ，ｂｒｓ），３．８０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．
６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８１−４．９７（１Ｈ，
ｍ），５．２３−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．５８（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：２９５０，２８７５，１７３０，
１２４０，１０４０，８３０ｃｍ^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：５３２（Ｍ^＋），４５（１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２９３，２８１，２７０．

【００２５】

【実施例４】１α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２０（Ｓ）−ヒドロキシ−３β−メトキシメチルオキシ
プレグナ−５，７−ジエンの合成 氷冷下、実施例３で得られた化合物６３２ｍｇ（１．１
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、リチウムアルミ
ニウムハイドライド９０ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を添
加し、同温度で３０分間攪拌。反応混合物に１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液６滴およびロッシェル塩水溶液を順次
加え、ジクロロメタンで２回抽出。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０
％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、無色油状の標
記化合物５８２ｍｇ（収率１００％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，
ｓ），０．５９（３Ｈ，ｓ），０．８５（１２Ｈ，
ｓ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３
２（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．８２
−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，５．５Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３２７０（ｂｒ），２９５０，１
１４５，１１００，１０８５，１０４０，８３５ｃｍ
^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：４９０（Ｍ^＋），４５（１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２９３，２８１，２７０．

【００２６】

【実施例５】１α−ｔブチルジメチルシリルオキシ−２
０（Ｓ）−（２−ヒドロキシ−３−メチル−（３−トリ
メチルシリルエトキシメチルオキシ）ブチルオキシ）−
３β−メトキシメチルオキシプレグナ−５，７−ジエン
の合成 アルゴン雰囲気下、実施例４で得られた化合物５８２ｍ
ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、２−ジメチル（トリメチルシ
リル−エトキシメチルオキシ）メチルオキシラン１．２
６ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）、カリウム−ｔ−ブトキシド
８９２ｍｇ（７．１５ｍｍｏｌ）、ジベンゾ−１８−ク
ラウン−６ １１８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、トルエ
ン３０ｍｌの混合物を、１００℃で８時間攪拌。反応混
合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出。有機
層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得
られる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（シ
リカゲル、１２％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製
し、淡黄色油状の粗標記化合物６２５ｍｇを得、これ以
上精製することなく次の反応に用いた。 ＭＳ ｍ／ｚ：７２２（Ｍ^＋），７３（１００％）．

【００２７】

【実施例６】２０（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ−３
−メチルブチルオキシ）−１α−ヒドロキシ−３β−メ
トキシメチルオキシプレグナ−５，７−ジエンの合成 アルゴン雰囲気下、実施例５で得られた粗シリルエーテ
ル４２３ｍｇ、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオ
リド（１ｍｏｌ／ｌ ＴＨＦ溶液）６ｍｌ（６．０ｍｍ
ｏｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ ７６５ｍｇ、およ
びＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン３ｍｌの混合物
を１００℃で３．５時間攪拌。反応混合物を濾過後、酢
酸エチル希釈し、２回水洗。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝３：１）で精製し、無色油状の標記
化合物１０８ｍｇ（収率２９％，２ステップで）を得
た。 ＮＭＲ δ：０．６１（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，
ｓ），１．０８−１．２０（９Ｈ，ｍ），３．０８−
３．４０（３Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．７
５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７７−３．９１（１Ｈ，
ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ）５．２７−５．３３（１
Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４６０（ｂｒ），２９２５，２
８７０，１３７０，１１４５，１１００，１０３０ｃｍ
^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：４７８（Ｍ^＋），５９（１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２９３，２８１，２７１．

【００２８】

【実施例７】２０（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシ，３
−メチルブチルオキシ）−１α−ヒドロキシ−３０−メ
トキシメチルオキシプレグナ−５，７−ジエンのＰＴＡ
Ｄ付加体の合成 実施例６で得られた化合物４０ｍｇ（８４μｍｏｌ）の
ジクロロメタン５ｍｌ溶液に、ＰＴＡＤ６０ｍｇ（０．
３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下
し、室温で１３．５時間攪拌。溶媒を減圧留去して得ら
れる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ−（シリ
カゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１５：１）で精製
し、白色泡状の標記化合物３７ｍｇ（収率６８％）を得
た。 ＮＭＲ δ：０．８１（３Ｈ，ｓ），０．９３（３Ｈ，
ｓ），１．１５−１．２７（９Ｈ，ｍ），３．２１−
３．４９（３Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６
６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．６２−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２
３−７．４６（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４５５（ｂｒ），２９６０，１
６８０，１４１０，１０３５ｃｍ^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：６５３（Ｍ^＋），４５（１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２０５．

【００２９】

【実施例８】２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチ
ル−２−オキソブチルオキシ）−１α−ヒドロキシ−３
β−メトキシメチルオキシプレグナ−５，７−ジエンの
ＰＴＡＤ付加体の合成 −６５℃、アルゴン雰囲気下、トリホスゲン７９ｍｇ
（０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．３ｍｌ）
溶液に、ジメチルスルホキシド１０９μｌ（１．５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、同温度で１０分間攪拌後、実施例７で
得られた化合物９５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（０．５ｍｌ）溶液を加え、１５分間攪拌。ト
リエチルアミン２６０μｌ（１．９ｍｍｏｌ）を加え、
同温度で１０分間攪拌後、室温で２０分間攪拌。反応混
合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られ
る残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチルのみ）で精製し、白色粉末状の標記化合物４
２ｍｇ（収率４４％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．８３（３Ｈ，ｓ），０．９５（３Ｈ，
ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３
８（６Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．９０（１
Ｈ，ｂｒｓ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈ
ｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．
６５−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７、７．４１
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４６０（ｂｒ），２９２５，１
７２５，１６８０，１４１０，１０４０ｃｍ^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：４７６（Ｍ^＋−ＰＴＡＤ），４５（１０
０％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２０７．

【００３０】

【実施例９】１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチルオキ
シ）プレグナ−５，７−ジエンのＰＴＡＤ付加体の合成 実施例８で得られた化合物３８ｍｇ（５８μｍｏｌ）、
６Ｎ塩酸５００μｌ、およびメタノール１４ｍｌの混合
物を室温で１７．５時間攪拌。反応混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽
出。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去して得られる残渣を分取用薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル、酢酸エチルのみ）で精製し、白色粉末状
の標記化合物２４ｍｇ（収率６８％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．８３（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，
ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３
９（６Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．７９−４．９５（１Ｈ，
ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．４５
（５Ｈ，ｍ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４３０（ｂｒ），２９６０，２
９２５，１７３５，１６７５，１４０５ｃｍ^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ^＋−ＰＴＡＤ），５９（１０
０％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２０６．

【００３１】

【実施例１０】１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）
−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチルオ
キシ）プレグナ−５，７−ジエンの合成 アルゴン雰囲気下、実施例９で得られた化合物２４ｍｇ
（４０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノ
ン２．５ｍｌ溶液を１４０℃で２．５時間攪拌。反応混
合物を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で３回洗浄。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
得られる残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチルのみ）で精製し、白色粉末状の標記化
合物１１ｍｇ（収率６５％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．６２（３Ｈ，ｓ），０．９４（３Ｈ，
ｓ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３
９（６Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０２
−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈ
ｚ），５．３７−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．７２（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）． ＩＲ （ｎｅａｔ）：３４１０（ｂｒ），２９２０，１
７２５，１４５５，１３７０，１０４５ｃｍ^−１． ＭＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ^＋），５９（１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２９３，２８２，２７１．

【００３２】

【実施例１１】１α，３β−ジヒドロキシ−２０（Ｓ）
−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチルオ
キシ）−９，１０−セコプレグナ−５，７，１０（１
９）−トリエンの合成 実施例１０で得られた化合物１１ｍｇ（２４μｍｏｌ）
をエタノール２００ｍｌに溶解し、氷冷下、アルゴンガ
スをバブリングしながら、４００Ｗ高圧水銀灯−Ｖｙｃ
ｏｒフィルターを用い、１０５秒間光照射、１３０分間
加熱還流。溶媒を減圧留去して得られる残渣を分取用薄
層クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチルのみ）
で精製し、無色油状の標記化合物１．１ｍｇ（収率１０
％）を得た。 ＮＭＲ δ：０．５３（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｓ），４．１
８−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．３Ｈｚ），４．３９−４．４８（１Ｈ，ｍ），
４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），５．００
（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．０Ｈｚ）． ＭＳ ｍ／ｚ：４３２（Ｍ^＋），５９（１００％）． ＵＶλｍａｘ ｎｍ：２６３， ｍｉｎ ｎｍ： ２２
７．

【００３３】

【試験例１】ＨＬ−６０細胞を用いた分化誘導作用に関
する試験 ＨＬ−６０細胞は、１０％ウシ胎児血清、２０μｇ／ｍ
ｌゲンタミシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地にて５％
ＣＯ_２下、３７℃で継代培養された。分化誘導作用は以
下の方法で評価した。まず２４ウェルプレートに様々な
濃度の被験化合物を含む培養液に１０^５個の細胞を播種
し、上記培養条件にて４日間培養した。次にフォルボー
ルミリステートアセテート（ＰＭＡ）刺激により産生さ
れるスーパーオキサイドの量をチトクロームＣ還元能と
して測定した。すなわち、培養上清を吸引除去後、被験
化合物で処理した細胞を１．５ｍｌの反応混合液（８０
μＭ ｆｅｒｒｉｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｃ，５００ｎ
ｇ／ｍｌ ＰＭＡ）に懸濁し、３７℃で１時間培養した
後、培養上清の吸光度を日立二波長分光光度計を用いて
ＯＤ５５０−５４０にて測定した。還元チトクロームＣ
の濃度は分子吸光計数１９．１×１０^３ｃｍ^−１を用い
て計算した。結果を図１に示した。図１から明らかなよ
うに本発明の化合物は対照化合物である１，２５（Ｏ
Ｈ）_２ビタミンＤ_３と比較して１００倍以上の分化誘導
能を有するといえる。

【００３４】

【発明の効果】本発明の化合物である２２−オキサビタ
ミンＤ_３の２４位にあたる部分がカルボニル基であるビ
タミンＤ_３誘導体は、強い分化誘導作用を有し、医薬品
として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３および実
施例１１の化合物の各濃度におけるヒト白血病細胞（Ｈ
Ｌ−６０）に対する分化誘導作用を示す図である。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ_１は水素原子または水酸基を示し、Ａは置換
   基を有していてもよい炭素数１から４のアルキレン基を
   示し、Ｂは一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有し
   ていてもよい炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ_４
   は水素原子または水酸基を示す）、置換基を有していて
   もよい環状炭化水素基または複素環基を示す）で表され
   る化合物。
2. 【請求項２】 Ａがフッ素原子または水酸基を置換基と
   して有していてもよい炭素数１から４のアルキレン基を
   示し、Ｂが一般式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なってフッ素原子ま
   たは水酸基を置換基として有していてもよい炭素数１か
   ら４のアルキル基を示す）、シクロプロピル基または置
   換基を有していてもよいフェニル基から選ばれる基であ
   ることを特徴とする請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１が水酸基であることを特徴とする請
   求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１が水酸基であることを特徴とする請
   求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、Ａは水酸基を置換基として有していてもよい炭
   素数１から４のアルキレン基を示し、Ｒ_２，Ｒ_３は同一
   または異なって、−ＣＨ_２ＯＨ，−ＣＦ_３，−ＣＨ_２Ｆ
   または炭素数１から３のアルキル基を示す）で表される
   ことを特徴とする請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａが炭素数１から４のアルキレン基であ
   ることを特徴とする請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ａが炭素数１から２のアルキレン基であ
   ることを特徴とする請求項６記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_２，Ｒ_３が同一または異なって、炭素
   数１から３のアルキル基であることを特徴とする請求項
   ７記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_４が水酸基であることを特徴とする請
   求項８記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａが−ＣＨ２−であることを特徴とす
    る請求項９記載の化合物。
11. 【請求項１１】 一般式（ＩＶ） 【化５】 （式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１から４
    のアルキレン基を示し、Ｒ_１は水素原子または水酸基を
    示し、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または異なって置換基を有して
    いてもよい炭素数１から４のアルキル基を示し、Ｒ_４は
    水素原子または水酸基を示す）であらわされることを特
    徴とする請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ａが水酸基またはフッ素原子を置換基
    として有していてもよい炭素数１から４のアルキレン基
    を示し、Ｒ_１は水酸基を示し、Ｒ_２，Ｒ_３は同一または
    異なって、−ＣＨ_２ＯＨ，−ＣＦ_３，−ＣＨ_２Ｆまたは
    炭素数１から３のアルキル基から選ばれる基であること
    を特徴とする請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａが炭素数１から２のアルキレン基を
    示し、Ｒ_２，Ｒ_３が同一または異なって、炭素数１から
    ３のアルキル基を示し、Ｒ_４が水酸基であるこを特徴と
    する請求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】 式（Ｖ） 【化６】 で表されることを特徴とする請求項１３記載の化合物。