JP3310301B2 - ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法 - Google Patents
ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法Info
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- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
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Description
【発明の詳細な説明】 本出願を通じて、各種刊行物が引用される。これらの
刊行物の開示はその全てが、本発明が属する技術の水準
を十分に記載するために本出願中に引用により取り込ま
れる。
刊行物の開示はその全てが、本発明が属する技術の水準
を十分に記載するために本出願中に引用により取り込ま
れる。
発明の背景 ビタミンＤおよびその誘導体は、重要な生理学的機能
を有する。例えば、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3
は、カルシウム代謝調節活性、増殖阻害活性、腫瘍細胞
等の細胞に対する分化誘導活性、および免疫調節活性な
どの広範な生理学的機能を示す。しかし、ビタミンD3誘
導体は高カルシウム血症などの望ましくない副作用を示
す。
を有する。例えば、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3
は、カルシウム代謝調節活性、増殖阻害活性、腫瘍細胞
等の細胞に対する分化誘導活性、および免疫調節活性な
どの広範な生理学的機能を示す。しかし、ビタミンD3誘
導体は高カルシウム血症などの望ましくない副作用を示
す。
特定の疾患の治療における効果を保持する一方で付随
する副作用を減少させるために、新規ビタミンＤ誘導体
が開発されている。
する副作用を減少させるために、新規ビタミンＤ誘導体
が開発されている。
例えば、日本特許公開公報昭和61−267550号（1986年
11月27日発行）は、免疫調節活性と腫瘍細胞に対する分
化誘導活性を示す9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナ
トリエン誘導体を開示している。さらに、日本特許公開
公報昭和61−267550号（1986年11月27日発行）は、最終
産物を製造するための２種類の方法も開示しており、一
方は出発物質としてプレグネノロンを使用する方法で、
他方はデヒドロエピアンドロステロンを使用する方法で
ある。
11月27日発行）は、免疫調節活性と腫瘍細胞に対する分
化誘導活性を示す9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナ
トリエン誘導体を開示している。さらに、日本特許公開
公報昭和61−267550号（1986年11月27日発行）は、最終
産物を製造するための２種類の方法も開示しており、一
方は出発物質としてプレグネノロンを使用する方法で、
他方はデヒドロエピアンドロステロンを使用する方法で
ある。
１α,25−ジヒドロキシ−22−オキサビタミンD3（OC
T）、即ち、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3の22−オ
キサアナログ体は、強力なインビトロ分化誘導活性を有
する一方、低いインビボカルシウム上昇作用（calcemic
liability）を有する。OCTは、続発性上皮小体機能亢進
症および幹癬の治療の候補として臨床的に試験されてい
る。
T）、即ち、１α,25−ジヒドロキシビタミンD3の22−オ
キサアナログ体は、強力なインビトロ分化誘導活性を有
する一方、低いインビボカルシウム上昇作用（calcemic
liability）を有する。OCTは、続発性上皮小体機能亢進
症および幹癬の治療の候補として臨床的に試験されてい
る。
日本特許公開公報平成６−072994（1994年３月15日発
行）は、22−オキサコレカルシフェロール誘導体および
その製造方法を開示している。この公報は、20位に水酸
基を有するプレグネン誘導体をジアルキルアクリルアミ
ド化合物と反応させてエーテル化合物を得て、次いで得
られたエーテル化合物を有機金属化合物と反応させて所
望の化合物を得ることを含む、オキサコレカルシフェロ
ール誘導体の製造方法を開示している。
行）は、22−オキサコレカルシフェロール誘導体および
その製造方法を開示している。この公報は、20位に水酸
基を有するプレグネン誘導体をジアルキルアクリルアミ
ド化合物と反応させてエーテル化合物を得て、次いで得
られたエーテル化合物を有機金属化合物と反応させて所
望の化合物を得ることを含む、オキサコレカルシフェロ
ール誘導体の製造方法を開示している。
日本特許公開公報平成６−080626号（1994年３月22日
発行）は、22−オキサビタミンＤ誘導体を開示してい
る。この公報はまた、出発物質としての１α,3β−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグネ−5,
7−ジエン−20（Ｓ又はＲ）−オールを塩基の存在下で
エポキシドと反応させて20位からエーテル結合を有する
化合物を得ることを含む方法を開示している。
発行）は、22−オキサビタミンＤ誘導体を開示してい
る。この公報はまた、出発物質としての１α,3β−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグネ−5,
7−ジエン−20（Ｓ又はＲ）−オールを塩基の存在下で
エポキシドと反応させて20位からエーテル結合を有する
化合物を得ることを含む方法を開示している。
さらに、日本特許公開公報平成６−256300号（1994年
９月13日発行）およびKubodera他（Bioorganic ＆ Medi
cinal Chemistry Letters,4（５）:753−756,1994）
は、１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オールを４
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−メチ
ル−２−ブテン−１−ブロミドと反応させてエーテル化
合物を得て、それを脱保護し、そして脱保護されたエー
テル化合物をシャープレス酸化することを含む、エポキ
シ化合物を立体特異的に製造する方法を開示している。
しかし、上記方法は、ステロイド基の側鎖にエーテル結
合およびエポキシ基を導入するのに１工程より多くの工
程を必要とし、従って所望の化合物の収率が低くなる。
９月13日発行）およびKubodera他（Bioorganic ＆ Medi
cinal Chemistry Letters,4（５）:753−756,1994）
は、１α,3β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−プレグナ−5,7−ジエン−20（Ｓ）−オールを４
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−メチ
ル−２−ブテン−１−ブロミドと反応させてエーテル化
合物を得て、それを脱保護し、そして脱保護されたエー
テル化合物をシャープレス酸化することを含む、エポキ
シ化合物を立体特異的に製造する方法を開示している。
しかし、上記方法は、ステロイド基の側鎖にエーテル結
合およびエポキシ基を導入するのに１工程より多くの工
程を必要とし、従って所望の化合物の収率が低くなる。
さらに、上記文献のいずれにも、アルコール化合物を
末端に脱離基を有するエポキシ炭化水素化合物と反応さ
せて、それによりエーテル結合を形成する合成方法は開
示されていない。また、上記文献には、側鎖にエーテル
結合およびエポキシ基を有するビシクロ［4.3.0］ノナ
ン構造（本明細書中以下においてCD環構造と称する）、
ステロイド構造またはビタミンＤ構造は開示されていな
い。
末端に脱離基を有するエポキシ炭化水素化合物と反応さ
せて、それによりエーテル結合を形成する合成方法は開
示されていない。また、上記文献には、側鎖にエーテル
結合およびエポキシ基を有するビシクロ［4.3.0］ノナ
ン構造（本明細書中以下においてCD環構造と称する）、
ステロイド構造またはビタミンＤ構造は開示されていな
い。
発明の概要 本発明は、以下の式Ｉの構造を有する化合物の製造方
法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）以下の式IV: （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式ＶまたはV': （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式Ｉの化合物を製造
すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法を提供する。
法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）以下の式IV: （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式ＶまたはV': （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式Ｉの化合物を製造
すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉの構造を有する化合物を提供す
る： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する） 本発明はさらに、以下の式VIの構造を有する化合物の
製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）以下の式IV: （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式Ｖまたは式
V': （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式I: の構造を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して式VIの
化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
る： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する） 本発明はさらに、以下の式VIの構造を有する化合物の
製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）以下の式IV: （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式Ｖまたは式
V': （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式I: の構造を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して式VIの
化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
本発明はさらに、以下の構造を有する化合物の製造方
法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてZ'は、１以上の保護
された未保護の置換基および／または１以上の保護基を
所望により有するビタミンＤ構造であり、ここでZ'は好
ましくは： であり、R10、R11、R12およびR13は各々独立に水素、置
換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキ
ル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシ
ル、または保護されたヒドロキシルである）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そし
てZ"は、１以上の保護または未保護の置換基および／ま
たは１以上の保護基を所望により有するステロイド構造
を示し、Z"は最も好ましくは： であり、ここでR4、R5、R8、およびR9は各々独立に水
素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、
アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロ
キシル、または保護されたヒドロキシルであり；そして
R6およびR7は各々独立に水素、置換または未置換の低級
アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カ
ルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキ
シルであるか、または一緒になって二重結合を形成す
る）； を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処
理して還元された化合物VIを製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたステロイド化合物
を、Z"のステロイド構造をZ'のビタミンＤ構造に転換さ
せるような条件下で紫外線照射および熱異性化に付する
こと；および （ｄ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてZ'は、１以上の保護
された未保護の置換基および／または１以上の保護基を
所望により有するビタミンＤ構造であり、ここでZ'は好
ましくは： であり、R10、R11、R12およびR13は各々独立に水素、置
換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキ
ル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシ
ル、または保護されたヒドロキシルである）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そし
てZ"は、１以上の保護または未保護の置換基および／ま
たは１以上の保護基を所望により有するステロイド構造
を示し、Z"は最も好ましくは： であり、ここでR4、R5、R8、およびR9は各々独立に水
素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、
アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロ
キシル、または保護されたヒドロキシルであり；そして
R6およびR7は各々独立に水素、置換または未置換の低級
アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カ
ルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキ
シルであるか、または一緒になって二重結合を形成す
る）； を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処
理して還元された化合物VIを製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたステロイド化合物
を、Z"のステロイド構造をZ'のビタミンＤ構造に転換さ
せるような条件下で紫外線照射および熱異性化に付する
こと；および （ｄ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
本発明はさらに、下記構造を有する化合物の製造方法
であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてZ'は、１以上の保護
または未保護の置換基および／または１以上の保護基を
所望により有するビタミンＤ構造であり、ここでZ'は好
ましくは： であり、R10、R11、R12およびR13は各々独立に水素、置
換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキ
ル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシ
ル、または保護されたヒドロキシルである）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そし
てZ'''は、１以上の保護または未保護の置換基および／
または１以上の保護基を所望により有するCD環構造を示
し、Z'''は最も好ましくは： であり、ここでR14、R15、R16、およびR17は各々独立に
水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、または保護されたヒドロキシルである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処
理して還元された化合物を製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたCD環化合物をビタミ
ンＤの環構造を製造できる構築ブロックとZ'''のCD環構
造をZ'のビタミンＤ構造に転換させるような条件下で反
応させること；および （ｄ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてZ'は、１以上の保護
または未保護の置換基および／または１以上の保護基を
所望により有するビタミンＤ構造であり、ここでZ'は好
ましくは： であり、R10、R11、R12およびR13は各々独立に水素、置
換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキ
ル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシ
ル、または保護されたヒドロキシルである）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そし
てZ'''は、１以上の保護または未保護の置換基および／
または１以上の保護基を所望により有するCD環構造を示
し、Z'''は最も好ましくは： であり、ここでR14、R15、R16、およびR17は各々独立に
水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、または保護されたヒドロキシルである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処
理して還元された化合物を製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたCD環化合物をビタミ
ンＤの環構造を製造できる構築ブロックとZ'''のCD環構
造をZ'のビタミンＤ構造に転換させるような条件下で反
応させること；および （ｄ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
発明の詳細な説明 本発明は、下記構造を有する化合物の製造方法であっ
て： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並
びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法を提供する。
て： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並
びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法を提供する。
本明細書で使用する「脱離基」という用語は、上記定
義した−YH基と反応してHEを脱離して−Ｙ−結合を形成
することができる基を意味する。脱離基の例としては、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、
トシル基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル
基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基、およびイミデート基が挙げられ、ハロゲン
原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。
義した−YH基と反応してHEを脱離して−Ｙ−結合を形成
することができる基を意味する。脱離基の例としては、
フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、
トシル基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル
基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基、およびイミデート基が挙げられ、ハロゲン
原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。
下記構造： を有する化合物の製造方法は新規であり、細胞に対する
分化誘導活性および増殖阻害活性などの多様な生理学的
活性を有することができるビタミンＤ誘導体の合成に有
用である。
分化誘導活性および増殖阻害活性などの多様な生理学的
活性を有することができるビタミンＤ誘導体の合成に有
用である。
本発明はまた、下記構造： （式中、ＺはCD環構造、ステロイド構造またはビタミン
Ｄ構造を示し、これらは各々、１以上の保護または未保
護の置換基および／または１以上の保護基を所望により
有していてもよい） を有する化合物を提供する。本発明に関するCD環構造、
ステロイド構造およびビタミンＤ構造は各々、特には下
記する構造を意味し、これらの環は何れも１以上の不飽
和結合を所望により有していてもよい。ステロイド構造
においては、１個または２個の不飽和結合を有するもの
が好ましく、５−エンステロイド化合物、5,7−ジエン
ステロイド化合物、またはそれらの保護された化合物が
特に好ましい。
Ｄ構造を示し、これらは各々、１以上の保護または未保
護の置換基および／または１以上の保護基を所望により
有していてもよい） を有する化合物を提供する。本発明に関するCD環構造、
ステロイド構造およびビタミンＤ構造は各々、特には下
記する構造を意味し、これらの環は何れも１以上の不飽
和結合を所望により有していてもよい。ステロイド構造
においては、１個または２個の不飽和結合を有するもの
が好ましく、５−エンステロイド化合物、5,7−ジエン
ステロイド化合物、またはそれらの保護された化合物が
特に好ましい。
CD構造、ステロイド構造、またはビタミンＤ構造であ
るＺ上の置換基は特に限定されず、水酸基、置換または
未置換の低級アルキルオキシ基、置換または未置換のア
ミノ基、置換または未置換のアルキル基、置換または未
置換のアルキリデン基、カルボニル基およびオキソ基
（＝Ｏ）などを例示することができ、水酸基が好まし
い。これらの置換基は保護されていてもよい。有用な保
護基は特に限定されないが、アシル基、置換シリル基お
よび置換または未置換アルキル基を挙げることができ、
アシル基および置換シリル基が好ましい。アシル基の例
としては、アセチル基、ベンゾイル基、置換アセチル基
および置換ベンゾイル基、並びにカーボネート型および
カルバメート型のものが挙げられ、アセチル基が好まし
い。アセチル基およびベンゾイル基上の置換基の例とし
ては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基および
アリール基が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、メチル
基、フェニル基およびエチリデン基が好ましい。置換さ
れたアセチル基の好ましい例としては、クロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基およびクロ
トノイル基が挙げられる。置換ベンゾイル基の好ましい
例としては、ｐ−フェニルベンゾイル基および2,4,6−
トリメチルベンゾイル基が挙げられる。置換シリル基の
例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチル
シリル（TBS）基およびtert−ブチルジフェニルシリル
基が挙げられ、tert−ブチルジメチルシリル（TBS）基
が好ましい。置換または未置換のアルキル基の例として
は、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル
基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキ
シエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、tert−
ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基が挙げら
れる。
るＺ上の置換基は特に限定されず、水酸基、置換または
未置換の低級アルキルオキシ基、置換または未置換のア
ミノ基、置換または未置換のアルキル基、置換または未
置換のアルキリデン基、カルボニル基およびオキソ基
（＝Ｏ）などを例示することができ、水酸基が好まし
い。これらの置換基は保護されていてもよい。有用な保
護基は特に限定されないが、アシル基、置換シリル基お
よび置換または未置換アルキル基を挙げることができ、
アシル基および置換シリル基が好ましい。アシル基の例
としては、アセチル基、ベンゾイル基、置換アセチル基
および置換ベンゾイル基、並びにカーボネート型および
カルバメート型のものが挙げられ、アセチル基が好まし
い。アセチル基およびベンゾイル基上の置換基の例とし
ては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基および
アリール基が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、メチル
基、フェニル基およびエチリデン基が好ましい。置換さ
れたアセチル基の好ましい例としては、クロロアセチル
基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基およびクロ
トノイル基が挙げられる。置換ベンゾイル基の好ましい
例としては、ｐ−フェニルベンゾイル基および2,4,6−
トリメチルベンゾイル基が挙げられる。置換シリル基の
例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチル
シリル（TBS）基およびtert−ブチルジフェニルシリル
基が挙げられ、tert−ブチルジメチルシリル（TBS）基
が好ましい。置換または未置換のアルキル基の例として
は、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル
基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル
基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキ
シエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、tert−
ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジ
ル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基が挙げら
れる。
ステロイド構造における不飽和結合のための保護基の
例としては、４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5
−ジオンおよびマレイン酸ジエチルが挙げられる。その
ような保護基を有する付加物の例は以下のものである： さらに、ビタミンＤ構造はSO2の付加によって保護さ
れていてもよい。そのような保護されたビタミンＤ構造
の例を下記に示す： 本発明による式Ｉ、Ｖ、V'およびVIにおいて、R1およ
びR2は、同一でも異なっていてもよく、各々置換された
未置換の低級アルキル基を示し、未置換の低級アルキル
基が好ましい。R1およびR2の定義において、低級アルキ
ル基とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙
げられ、メチル基およびエチル基が特に好ましい。R1お
よびR2の定義において、置換されたアルキル基上の置換
基の例としては水酸基およびアミノ基を例示することが
でき、水酸基が好ましい。
例としては、４−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5
−ジオンおよびマレイン酸ジエチルが挙げられる。その
ような保護基を有する付加物の例は以下のものである： さらに、ビタミンＤ構造はSO2の付加によって保護さ
れていてもよい。そのような保護されたビタミンＤ構造
の例を下記に示す： 本発明による式Ｉ、Ｖ、V'およびVIにおいて、R1およ
びR2は、同一でも異なっていてもよく、各々置換された
未置換の低級アルキル基を示し、未置換の低級アルキル
基が好ましい。R1およびR2の定義において、低級アルキ
ル基とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙
げられ、メチル基およびエチル基が特に好ましい。R1お
よびR2の定義において、置換されたアルキル基上の置換
基の例としては水酸基およびアミノ基を例示することが
でき、水酸基が好ましい。
本発明による式Ｉ、IVおよびVIにおいて、ＷおよびＸ
は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子または
直鎖または分枝の低級アルキル基を示す。好ましくは、
ＷおよびＸの一方はアルキル基、最も好ましくはメチル
基であり、他方は水素原子である。特に好ましくは、Ｗ
はメチル基であり、Ｘは水素原子である。
は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子または
直鎖または分枝の低級アルキル基を示す。好ましくは、
ＷおよびＸの一方はアルキル基、最も好ましくはメチル
基であり、他方は水素原子である。特に好ましくは、Ｗ
はメチル基であり、Ｘは水素原子である。
本発明による式Ｉ、IVおよびVIにおいて、ＹはＯ、Ｓ
またはNR3を示し、ここでR3は水素原子または保護基を
示す。R3における保護基の例としては、置換または未置
換のカルバメート基、置換または未置換のアミド基およ
び置換または未置換のアルキル基が挙げられ、アルキル
は好ましくはC1−C6アルキルであり、メチルカルバメー
ト基、エチルカルバメート基、トリクロロエチルカルバ
メート基、ｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバ
メート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド
基、メチル基およびベンジル基が好ましい。Ｙは好まし
くはＯまたはＳであり、Ｏが特に好ましい。
またはNR3を示し、ここでR3は水素原子または保護基を
示す。R3における保護基の例としては、置換または未置
換のカルバメート基、置換または未置換のアミド基およ
び置換または未置換のアルキル基が挙げられ、アルキル
は好ましくはC1−C6アルキルであり、メチルカルバメー
ト基、エチルカルバメート基、トリクロロエチルカルバ
メート基、ｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバ
メート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド
基、メチル基およびベンジル基が好ましい。Ｙは好まし
くはＯまたはＳであり、Ｏが特に好ましい。
本発明による式Ｉ、Ｖ、V'およびVIにおいて、ｎは
１、２、３または４であり、好ましくは１または２であ
り、特に好ましくは１である。好ましくは、ｎが１であ
り、R1およびR2の一方がメチル基である場合、他方はヒ
ドロキシメチル基ではない。
１、２、３または４であり、好ましくは１または２であ
り、特に好ましくは１である。好ましくは、ｎが１であ
り、R1およびR2の一方がメチル基である場合、他方はヒ
ドロキシメチル基ではない。
本発明による式Ｉで表される化合物の特に好ましい態
様は、式Ｉにおいて、R1およびR2は同一であり、各々メ
チル基またはエチル基を示し、ＷおよびＸは異なり、各
々水素原子またはメチル基を示し、ＹはＯを示し、そし
てｎは１または２を示すものである。
様は、式Ｉにおいて、R1およびR2は同一であり、各々メ
チル基またはエチル基を示し、ＷおよびＸは異なり、各
々水素原子またはメチル基を示し、ＹはＯを示し、そし
てｎは１または２を示すものである。
本発明による式Ｉで表される化合物のより好ましい例
は、以下の式II AおよびII B: （式中、R18およびR19は、同一でも異なっていてもよ
く、各々水素原子または保護基を示す） または以下の式III AおよびIII B: （式中、R18およびR19は、同一でも異なっていてもよ
く、各々水素原子または保護基を示す） で表される。
は、以下の式II AおよびII B: （式中、R18およびR19は、同一でも異なっていてもよ
く、各々水素原子または保護基を示す） または以下の式III AおよびIII B: （式中、R18およびR19は、同一でも異なっていてもよ
く、各々水素原子または保護基を示す） で表される。
本発明による式Ｉで表される化合物の最も好ましい例
は、上記式II AおよびII Bで表される。
は、上記式II AおよびII Bで表される。
式Ｉの化合物の製造について本明細書に開示した反応
の概略を以下の反応図Ａに示す。
の概略を以下の反応図Ａに示す。
本発明による上記方法で出発化合物として使用される
化合物の幾つかは、公知化合物である。例えば、「Ｙ」
がＯである場合、以下のものを出発化合物として使用す
ることができる：日本特許公開公報昭和61−267550号
（1986年11月27日発行）に記載された１α,3β−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−5,
7−ジエン−20（Ｓ）−オール；日本特許公開公報昭和6
1−267550号（1986年11月27日発行）および国際特許公
開公報WO90−09991（1990年９月７日）およびWO90/0999
2（1990年９月７日）に記載された所望により水酸基が
保護されている9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナト
リエン−１α,3β,20β−トリオール;J.Org.Chem.,57,3
173（1992）に記載されたオクタヒドロ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−７−メチル−1H−インデ
ン−１−オール；並びにJ.Am.Chem.Soc.,104,2945（198
2）に記載されたオクタヒドロ−４−（アセチルオキ
シ）−７−メチル−1H−インデン−１−オール。
化合物の幾つかは、公知化合物である。例えば、「Ｙ」
がＯである場合、以下のものを出発化合物として使用す
ることができる：日本特許公開公報昭和61−267550号
（1986年11月27日発行）に記載された１α,3β−ビス
（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−5,
7−ジエン−20（Ｓ）−オール；日本特許公開公報昭和6
1−267550号（1986年11月27日発行）および国際特許公
開公報WO90−09991（1990年９月７日）およびWO90/0999
2（1990年９月７日）に記載された所望により水酸基が
保護されている9,10−セコ−5,7,10（19）−プレグナト
リエン−１α,3β,20β−トリオール;J.Org.Chem.,57,3
173（1992）に記載されたオクタヒドロ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−７−メチル−1H−インデ
ン−１−オール；並びにJ.Am.Chem.Soc.,104,2945（198
2）に記載されたオクタヒドロ−４−（アセチルオキ
シ）−７−メチル−1H−インデン−１−オール。
「Ｙ」がＳである場合、20位にチオール基（−SH−
基）を有する出発化合物（式IV）を20位に水酸基を有す
る上記化合物の代わりに使用することができる。そのよ
うな化合物は、例えば、先に記載された方法（Journal
of the American Chemical Society,102:10［1980］pp.
3577−3583）に従ってケトン化合物をチオール化合物に
転換することによって得ることができる。より具体的に
は、ケトン化合物を触媒の存在下で１当量の1,2−エタ
ンジチオールと反応させて対応するエチレンチオケター
ル化合物を製造し、次いでかくして得られたエチレンチ
オケタール化合物を３〜４当量のｎ−ブチルリチウムと
反応させて対応するチオール化合物を産生させる。ある
いは、そのようなチオール化合物は、国際特許公開公報
WO94/14766（1994年７月７日）に記載された方法に従っ
て20位にアルデヒド基または保護された水酸基を有する
化合物から合成することができる。
基）を有する出発化合物（式IV）を20位に水酸基を有す
る上記化合物の代わりに使用することができる。そのよ
うな化合物は、例えば、先に記載された方法（Journal
of the American Chemical Society,102:10［1980］pp.
3577−3583）に従ってケトン化合物をチオール化合物に
転換することによって得ることができる。より具体的に
は、ケトン化合物を触媒の存在下で１当量の1,2−エタ
ンジチオールと反応させて対応するエチレンチオケター
ル化合物を製造し、次いでかくして得られたエチレンチ
オケタール化合物を３〜４当量のｎ−ブチルリチウムと
反応させて対応するチオール化合物を産生させる。ある
いは、そのようなチオール化合物は、国際特許公開公報
WO94/14766（1994年７月７日）に記載された方法に従っ
て20位にアルデヒド基または保護された水酸基を有する
化合物から合成することができる。
さらに、「Ｙ」がNR3（ここでR3は水素原子または保
護基を示す）である出発化合物もまた公知であり、開示
されている（Chem.Pharm.Bull.Vol.32,pp.1416−1422
［1984］）。
護基を示す）である出発化合物もまた公知であり、開示
されている（Chem.Pharm.Bull.Vol.32,pp.1416−1422
［1984］）。
本発明による上記方法で反応物質として使用される下
記構造： を有する化合物の幾つかは公知化合物であり、末端に脱
離基を有するアルケニル化合物をｍ−クロロ過安息香酸
（ｍ−CPBA）などの有機過酸と不活性有機溶媒中で反応
させることにより公知の方法に従って製造することがで
きる。「Ｅ」は脱離基を示す。本明細書で使用する「脱
離基」という用語は、式IVの−YH基と反応してHEを脱離
して−Ｙ−結合を形成することができる基を意味する。
脱離基の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
などのハロゲン原子、トシル基、メシル基、トリフルオ
ロメタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基、およびイミデート基が
挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、臭素原子が特に好
ましい。
記構造： を有する化合物の幾つかは公知化合物であり、末端に脱
離基を有するアルケニル化合物をｍ−クロロ過安息香酸
（ｍ−CPBA）などの有機過酸と不活性有機溶媒中で反応
させることにより公知の方法に従って製造することがで
きる。「Ｅ」は脱離基を示す。本明細書で使用する「脱
離基」という用語は、式IVの−YH基と反応してHEを脱離
して−Ｙ−結合を形成することができる基を意味する。
脱離基の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
などのハロゲン原子、トシル基、メシル基、トリフルオ
ロメタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基、およびイミデート基が
挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、臭素原子が特に好
ましい。
本発明による上記反応（図Ａ）は、塩基の存在下で実
施される。使用できる塩基の例としては、アルカリ金属
水素化物、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属ア
ルコキシドが挙げられ、アルカリ金属水素化物が好まし
く、水素化ナトリウムが特に好ましい。
施される。使用できる塩基の例としては、アルカリ金属
水素化物、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属ア
ルコキシドが挙げられ、アルカリ金属水素化物が好まし
く、水素化ナトリウムが特に好ましい。
反応は好ましく不活性溶媒中で実施される。使用でき
る溶媒の例としては、エーテル系溶媒、飽和脂肪族炭化
水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、お
よびそれらの組み合わせを挙げることができ、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、ベ
ンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、およびDMFとジ
エチルエーテルの混合物が好ましく、ジメチルホルムア
ミドおよびテトラヒドロフランがより好ましい。
る溶媒の例としては、エーテル系溶媒、飽和脂肪族炭化
水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、お
よびそれらの組み合わせを挙げることができ、ジメチル
ホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、ベ
ンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、およびDMFとジ
エチルエーテルの混合物が好ましく、ジメチルホルムア
ミドおよびテトラヒドロフランがより好ましい。
反応温度は適切に調節することができ、一般的には25
℃から溶媒の還流温度、好ましくは40℃から65℃の範囲
内である。
℃から溶媒の還流温度、好ましくは40℃から65℃の範囲
内である。
反応時間は適切に調節することができ、一般的には１
時間から30時間、好ましくは２時間から５時間の範囲内
である。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）
で監視することができる。
時間から30時間、好ましくは２時間から５時間の範囲内
である。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（TLC）
で監視することができる。
本発明の一態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；お
よび （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
よび （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
本発明の別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そ
して （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
して （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
本発明のさらに別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そ
して （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
して （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
本発明の別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そ
して （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
して （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
本発明のさらに別の態様では、化合物の回収は濾過ま
たはクロマトグラフィーを含む。
たはクロマトグラフィーを含む。
本発明の別の態様では、脱離基はハロゲン、メシル、
トシル、イミデート、トリフルオロメタンスルホニル、
またはフェニルスルホニルである。
トシル、イミデート、トリフルオロメタンスルホニル、
またはフェニルスルホニルである。
本発明のさらに別の態様では、ハロゲンは臭素であ
る。
る。
本発明の別の態様では、塩基はアルカリ金属水素化
物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属アルコ
キシドである。
物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属アルコ
キシドである。
本発明のさらに別の態様では、アルカリ金属水素化物
は、NaHまたはKHである。
は、NaHまたはKHである。
本発明の別の態様では、塩基はNaOR20、KOR20、R20L
i、NaN（R21）２、KN（R21）２、またはLiN（R21）２で
あり;R20はアルキルであり；そしてR21はイソプロピル
または（CH3）3Siである。
i、NaN（R21）２、KN（R21）２、またはLiN（R21）２で
あり;R20はアルキルであり；そしてR21はイソプロピル
または（CH3）3Siである。
本発明はまた、下記構造を有する化合物を提供する： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する） 下記構造： を有する化合物は新規化合物であり、細胞に対する分化
誘導活性および増殖阻害活性などの多様な生理学的活性
を有することができるビタミンＤ誘導体の合成のための
有用な中間体である。
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する） 下記構造： を有する化合物は新規化合物であり、細胞に対する分化
誘導活性および増殖阻害活性などの多様な生理学的活性
を有することができるビタミンＤ誘導体の合成のための
有用な中間体である。
本発明の一態様では、本化合物は下記構造： を有する。
本発明の別の態様では、本化合物は、下記構造： を有する。
本発明のさらに別の態様では、本化合物は、下記構
造： を有する。
造： を有する。
本発明の別の態様では、本化合物は、下記構造： を有する。
本発明はさらに、下記構造を有する化合物の製造方法
であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 であり、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。
本発明は、本明細書中上記した新規な中間体を経てビ
タミンＤまたはステロイド誘導体を製造する方法に関す
る。この反応の概略を以下の反応図Ｂに示す。
タミンＤまたはステロイド誘導体を製造する方法に関す
る。この反応の概略を以下の反応図Ｂに示す。
本発明による上記２工程の反応の工程（１）の反応
は、本明細書中に既に記載した反応図Ａの方法と同様に
実施できる。
は、本明細書中に既に記載した反応図Ａの方法と同様に
実施できる。
工程（２）の反応は工程（１）で得られたエポキシ化
合物中のエポキシ環を開環する反応であり、これは還元
剤を使用して実施される。工程（２）で使用できる還元
剤は、工程（１）で得られたエポキシ化合物の環を開環
して水酸基を生成できるもの、好ましくは第３アルコー
ルを選択的に形成できるものである。
合物中のエポキシ環を開環する反応であり、これは還元
剤を使用して実施される。工程（２）で使用できる還元
剤は、工程（１）で得られたエポキシ化合物の環を開環
して水酸基を生成できるもの、好ましくは第３アルコー
ルを選択的に形成できるものである。
還元剤の例を下記に列挙する： リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH4］； リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、ス
ーパーハイドライド］； リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド［Li
（ｓ−Bu）3BH、Ｌ−セレクトライド）； カリウムトリ−sec−ブチロボロハイドライド［Ｋ
（ｓ−Bu）3BH、Ｋ−セレクトライド）； リチウムトリシアミルボロハイドライド［LiB［CH（C
H3）CH（CH3）２］3H、LS−セレクトライド）； カリウムトリシアミルボロハイドライド［KB［CH（CH
3）CH（CH3）２］3H、KB［Sia］3H、KS−セレクトライ
ド）； リチウムジメチルボロハイドライド［LiB（CH3）
2H2］； リチウムテキシルボロハイドライド［Li［（CH3）2CH
C（CH3）２］BH3］； リチウムテキシルリモニルボロハイドライド； リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイドライド
［LiAl［OC（CH3）３］3H］； カリウムトリス（3,5−ジメチル−１−ピラゾリル）
ボロハイドライド； KB（C6H5）3H; リチウム９−BBNハイドライド； NaBH4; NaBH3CN: さらに、特に還元剤がカリウムを含む場合には、リチ
ウム塩、好ましくは臭化リチウム（LiBr）およびヨウ化
リチウム（LiI）などのハロゲン化リチウム、特に好ま
しくはLiIなどの添加剤を還元剤に添加してもよい。
ーパーハイドライド］； リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド［Li
（ｓ−Bu）3BH、Ｌ−セレクトライド）； カリウムトリ−sec−ブチロボロハイドライド［Ｋ
（ｓ−Bu）3BH、Ｋ−セレクトライド）； リチウムトリシアミルボロハイドライド［LiB［CH（C
H3）CH（CH3）２］3H、LS−セレクトライド）； カリウムトリシアミルボロハイドライド［KB［CH（CH
3）CH（CH3）２］3H、KB［Sia］3H、KS−セレクトライ
ド）； リチウムジメチルボロハイドライド［LiB（CH3）
2H2］； リチウムテキシルボロハイドライド［Li［（CH3）2CH
C（CH3）２］BH3］； リチウムテキシルリモニルボロハイドライド； リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイドライド
［LiAl［OC（CH3）３］3H］； カリウムトリス（3,5−ジメチル−１−ピラゾリル）
ボロハイドライド； KB（C6H5）3H; リチウム９−BBNハイドライド； NaBH4; NaBH3CN: さらに、特に還元剤がカリウムを含む場合には、リチ
ウム塩、好ましくは臭化リチウム（LiBr）およびヨウ化
リチウム（LiI）などのハロゲン化リチウム、特に好ま
しくはLiIなどの添加剤を還元剤に添加してもよい。
還元剤の好ましい例を下記に列挙する： リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH4］； カリウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド［Ｋ
（ｓ−Bu）3BH、Ｋ−セレクトライド）＋LiI; リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、ス
ーパーハイドライド］； リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド［Li
（ｓ−Bs）3BH、Ｌ−セレクトライド）； リチウム９−BBNハイドライド： 還元剤の特に好ましい例を下記に列挙する： リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、ス
ーパーハイドライド］； リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド［Li
（ｓ−Bu）3BH、Ｌ−セレクトライド）； リチウム９−BBNハイドライド： 例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（DI
BAL−Ｈ）などの好適な還元剤を選択することによって
ビタミンＤ化合物の24位に水酸基を有する化合物を優先
的に得ることもできる。
（ｓ−Bu）3BH、Ｋ−セレクトライド）＋LiI; リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、ス
ーパーハイドライド］； リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド［Li
（ｓ−Bs）3BH、Ｌ−セレクトライド）； リチウム９−BBNハイドライド： 還元剤の特に好ましい例を下記に列挙する： リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、ス
ーパーハイドライド］； リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド［Li
（ｓ−Bu）3BH、Ｌ−セレクトライド）； リチウム９−BBNハイドライド： 例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（DI
BAL−Ｈ）などの好適な還元剤を選択することによって
ビタミンＤ化合物の24位に水酸基を有する化合物を優先
的に得ることもできる。
工程（２）の反応は好ましく不活性溶媒中で実施され
る。使用できる溶媒の例としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（D
MF）、ベンゼンおよびトルエンが挙げられ、ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランが好ましい。
る。使用できる溶媒の例としては、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（D
MF）、ベンゼンおよびトルエンが挙げられ、ジエチルエ
ーテルおよびテトラヒドロフランが好ましい。
工程（２）の反応温度は適切に調節することができ、
一般的には10℃から100℃、好ましくは室温から65℃の
範囲内である。
一般的には10℃から100℃、好ましくは室温から65℃の
範囲内である。
工程（２）の反応時間は適切に調節することができ、
一般的には30分から10時間、好ましくは１時間から５時
間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）で監視することができる。
一般的には30分から10時間、好ましくは１時間から５時
間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマトグラフィ
ー（TLC）で監視することができる。
工程（２）の反応は工程（１）の後に、より具体的に
はシリカゲルクロマトグラフィーなどの適切な方法によ
って工程（１）の反応生成物を精製した後に実施するこ
とができ、あるいはまたそれは、工程（１）の反応生成
物を精製することなくそれを含む混合物に還元剤を直接
添加することによって実施することもできる。工程
（２）を工程（１）の後に生成物を精製することなく実
施する方法は「ワンポット反応」と称され、この方法は
操作上の冗長さが少ないので好ましい。
はシリカゲルクロマトグラフィーなどの適切な方法によ
って工程（１）の反応生成物を精製した後に実施するこ
とができ、あるいはまたそれは、工程（１）の反応生成
物を精製することなくそれを含む混合物に還元剤を直接
添加することによって実施することもできる。工程
（２）を工程（１）の後に生成物を精製することなく実
施する方法は「ワンポット反応」と称され、この方法は
操作上の冗長さが少ないので好ましい。
比較的少量の式Ｖの反応物質並びに比較的少量の塩基
を使用して、中間体化合物IVを最初に精製することな
く、化合物Ｉから直接化合物VIを高い収率で得ることが
できる、非常に好ましく意外なほど優れたワンポット反
応が見い出された。この改良された方法は、THFを溶媒
として使用することによって得られる。DMFやDMFとジメ
チルエーテルの組み合わせではワンポット転換は生じな
い。還元剤の選択も最高のワンポット収率を達成するた
めには重要である。好ましいワンポット方法のために
は、好ましい還元剤はＬ−セレクトライド；添加剤とし
てLiIを含むＫ−セレクトライド；リチウム９−BBNハイ
ドライドまたはスーパーハイドライドである。LiALH4も
また改良されたワンポット反応の還元剤として使用でき
るが、後者の還元剤を使用した場合、所望の生成物への
転換率はそれほど高くはないであろう。好ましい塩基お
よび溶媒（THF）を使用することによって、反応で使用
する塩基のモル当量を1.5まで低下させることができ、
基質に対する式Ｖの試薬のモル当量をわずか1.3まで低
下させることができ、この場合でも所望の立体特異的生
成物へのほぼ100％の転換が得られる。
を使用して、中間体化合物IVを最初に精製することな
く、化合物Ｉから直接化合物VIを高い収率で得ることが
できる、非常に好ましく意外なほど優れたワンポット反
応が見い出された。この改良された方法は、THFを溶媒
として使用することによって得られる。DMFやDMFとジメ
チルエーテルの組み合わせではワンポット転換は生じな
い。還元剤の選択も最高のワンポット収率を達成するた
めには重要である。好ましいワンポット方法のために
は、好ましい還元剤はＬ−セレクトライド；添加剤とし
てLiIを含むＫ−セレクトライド；リチウム９−BBNハイ
ドライドまたはスーパーハイドライドである。LiALH4も
また改良されたワンポット反応の還元剤として使用でき
るが、後者の還元剤を使用した場合、所望の生成物への
転換率はそれほど高くはないであろう。好ましい塩基お
よび溶媒（THF）を使用することによって、反応で使用
する塩基のモル当量を1.5まで低下させることができ、
基質に対する式Ｖの試薬のモル当量をわずか1.3まで低
下させることができ、この場合でも所望の立体特異的生
成物へのほぼ100％の転換が得られる。
以下の反応図Ｃは、本発明の化合物および方法を使用
する反応経路を示す。対応するステロイド化合物からの
ビタミンＤ化合物の合成方法は、紫外線照射および熱異
性化などの慣用的方法によって実施できる。対応するCD
環化合物からのビタミンＤ化合物の合成方法もまた慣用
的である。そのような方法は、例えば、E.G.Baggiolini
他、J.Am.Chem.Soc,104,2945−2948（1982）およびWovk
ulich他、Tetrahedron,40,2283（1984）に記載されてい
る。反応図Ｃに示した方法の一部または全部は本発明の
範囲内であるものと理解すべきである。
する反応経路を示す。対応するステロイド化合物からの
ビタミンＤ化合物の合成方法は、紫外線照射および熱異
性化などの慣用的方法によって実施できる。対応するCD
環化合物からのビタミンＤ化合物の合成方法もまた慣用
的である。そのような方法は、例えば、E.G.Baggiolini
他、J.Am.Chem.Soc,104,2945−2948（1982）およびWovk
ulich他、Tetrahedron,40,2283（1984）に記載されてい
る。反応図Ｃに示した方法の一部または全部は本発明の
範囲内であるものと理解すべきである。
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｏ、R1およびR2は上記定義と同一
であり、構造の環は何れも１または２個の不飽和結合を
所望により有していてもよい） 本発明を利用して得ることができる最終生成物のビタ
ミンＤ誘導体の特に好ましい例は、以下の式VIIおよびV
IIIで表される： 最も好ましい例は、式VIIで表される。
であり、構造の環は何れも１または２個の不飽和結合を
所望により有していてもよい） 本発明を利用して得ることができる最終生成物のビタ
ミンＤ誘導体の特に好ましい例は、以下の式VIIおよびV
IIIで表される： 最も好ましい例は、式VIIで表される。
本発明の一つの好ましい態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること： を含む。
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること： を含む。
本発明の別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
本発明のさらに別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
本発明のさらに別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。
本発明のさらに別の態様では、化合物の回収は濾過ま
たはクロマトグラフィーを含む。
たはクロマトグラフィーを含む。
本発明のさらに別の態様では、脱離基はハロゲン、メ
シル、トシル、イミデート、トリフルオロメタンスルホ
ニル、またはフェニルスルホニルである。
シル、トシル、イミデート、トリフルオロメタンスルホ
ニル、またはフェニルスルホニルである。
本発明の別の態様では、ハロゲンは臭素である。
本発明のさらに別の態様では、塩基はアルカリ金属水
素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属ア
ルコキシドである。
素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属ア
ルコキシドである。
本発明の別の態様では、アルカリ金属水素化物は、Na
HまたはKHである。
HまたはKHである。
本発明のさらに別の態様では、塩基はNaOR20、KO
R20、R20Li、NaN（R21）２、KN（R21）２、またはLiN
（R21）２であり;R20はアルキルであり；そしてR21はイ
ソプロピルまたは（CH3）3Siである。
R20、R20Li、NaN（R21）２、KN（R21）２、またはLiN
（R21）２であり;R20はアルキルであり；そしてR21はイ
ソプロピルまたは（CH3）3Siである。
本発明の別の態様では、還元剤は、LiAlH4、Li（ｓ−
Bu）3BH、またはLiEt3BHである。
Bu）3BH、またはLiEt3BHである。
本発明は以下の詳細な実験からさらに良く理解される
であろう。しかし、当業者は記載した具体的方法および
結果が実施例の後に続く請求の範囲においてより十分に
記載される本発明の単なる例示にすぎないことを容易に
理解するであろう。
であろう。しかし、当業者は記載した具体的方法および
結果が実施例の後に続く請求の範囲においてより十分に
記載される本発明の単なる例示にすぎないことを容易に
理解するであろう。
実施例1:4−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン
の合成 300mLの塩化メチレン（CH2Cl2）中の市販の（96％）
４−ブロモ−２−メチルブテン（化合物１）（10g、0.0
64モル）の撹拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA）
（80−85％）（20g、0.093−0.099モル）を室温で徐々
に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた固体
を濾過によって除去した。５％Na2S2O4溶液（100mL）を
濾液に添加し、30分間撹拌した。塩化メチレン層を分離
し、飽和NaHCO3（200mL、２回）水溶液、飽和NaCl水溶
液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残
存する液体を蒸留して8.9g（85％）の標題化合物（化合
物２）を純粋な生成物として得た（無色液体、bp55℃/2
9mmHg）。
の合成 300mLの塩化メチレン（CH2Cl2）中の市販の（96％）
４−ブロモ−２−メチルブテン（化合物１）（10g、0.0
64モル）の撹拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（mCPBA）
（80−85％）（20g、0.093−0.099モル）を室温で徐々
に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた固体
を濾過によって除去した。５％Na2S2O4溶液（100mL）を
濾液に添加し、30分間撹拌した。塩化メチレン層を分離
し、飽和NaHCO3（200mL、２回）水溶液、飽和NaCl水溶
液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残
存する液体を蒸留して8.9g（85％）の標題化合物（化合
物２）を純粋な生成物として得た（無色液体、bp55℃/2
9mmHg）。
標題化合物（化合物２）のプロトン核磁気共鳴スペク
トルは以下のシグナルを与えた。
トルは以下のシグナルを与えた。
400MHz1H NMR（CDCl3）： δ 3.52（dd,J＝10.3,6.0Hz,1H）,3.27（dd,J＝10.3,
7.5Hz,1H）,3.09（dd,J＝7.5,6.0Hz,1H）,1.37（3,3
H）,1.33（s,3H）． エポキシドは塩基条件下でジブロモ化合物から製造で
きる（Journal of American Chemical Society,76,p.43
74;1954）。以下の反応図は例示のものである。
7.5Hz,1H）,3.09（dd,J＝7.5,6.0Hz,1H）,1.37（3,3
H）,1.33（s,3H）． エポキシドは塩基条件下でジブロモ化合物から製造で
きる（Journal of American Chemical Society,76,p.43
74;1954）。以下の反応図は例示のものである。
従って、反応が塩基条件下である場合は上記反応図のジ
ブロモ化合物をエポキシド化合物の代わりに使用するこ
とができる。上記定義した他の脱離基を、ブロモヒドリ
ンの一方または両方のBr原子の代わりに使用してもよ
い。
ブロモ化合物をエポキシド化合物の代わりに使用するこ
とができる。上記定義した他の脱離基を、ブロモヒドリ
ンの一方または両方のBr原子の代わりに使用してもよ
い。
実施例2:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｓ）−2,3−エポキシ−３−メチルブチル
オキシ）プレグナ−5,7−ジエンの合成 氷水浴で冷却した20mlのDMF/ジエチルエーテル（1:
1）の溶液中のアルコール化合物３（0.5g、0.89mmol）
の激しく撹拌した溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウ
ム（60％オイル分散物、0.2g、5.0mmol）を添加した。
一定の1:1DMF/ジエチルエーテル混合物を維持するため
に（蒸発のため）30分後に追加のジエチルエーテル（〜
5ml）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を室
温まで暖め、強流のアルゴンを激しく撹拌した反応混合
物上に吹き付け、ジエチルエーテルを除去した。ジエチ
ルエーテルの除去後、アルゴン流を低レベルまで減少さ
せ、実施例１で得た化合物２（1.5g、8.9mmol）を一度
に添加した。反応混合物を50〜55℃の間に加熱した。30
分後、さらに1gの化合物２を添加した。薄層クロマトグ
ラフィー（TLC）は１時間後に反応の終結を示した。反
応混合物を飽和NaCl水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した
後、ヘキサン：酢酸エチル（19:1）を使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより0.58g（90％）の標題化合
物（化合物４）が無色のオイルとして得られた（ジアス
テレオマーの混合物）。
キシ）−20（Ｓ）−2,3−エポキシ−３−メチルブチル
オキシ）プレグナ−5,7−ジエンの合成 氷水浴で冷却した20mlのDMF/ジエチルエーテル（1:
1）の溶液中のアルコール化合物３（0.5g、0.89mmol）
の激しく撹拌した溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウ
ム（60％オイル分散物、0.2g、5.0mmol）を添加した。
一定の1:1DMF/ジエチルエーテル混合物を維持するため
に（蒸発のため）30分後に追加のジエチルエーテル（〜
5ml）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を室
温まで暖め、強流のアルゴンを激しく撹拌した反応混合
物上に吹き付け、ジエチルエーテルを除去した。ジエチ
ルエーテルの除去後、アルゴン流を低レベルまで減少さ
せ、実施例１で得た化合物２（1.5g、8.9mmol）を一度
に添加した。反応混合物を50〜55℃の間に加熱した。30
分後、さらに1gの化合物２を添加した。薄層クロマトグ
ラフィー（TLC）は１時間後に反応の終結を示した。反
応混合物を飽和NaCl水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮した
後、ヘキサン：酢酸エチル（19:1）を使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより0.58g（90％）の標題化合
物（化合物４）が無色のオイルとして得られた（ジアス
テレオマーの混合物）。
標題化合物（化合物４）のプロトン核磁気共鳴スペク
トルは以下のシグナルを与えた。
トルは以下のシグナルを与えた。
400MHz1H NMR（CDCl3）： δ 5.57（1H）,5.31（1H）,4.01（1H）,3.65（2H）,3.
42−3.20（2H）,2.90（1H）,2.90（1H）,2.77（1H）,2.
31（2H）,1.31（sx2,3H）,1.28（sx2,3H）,1.19（dx2,3
H）,0.88（3Hx7）,0.59（sx2,3H）,0.10（3H）,0.06（3
H）,0.05（3H）,0.00（3H）． 実施例3:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｒ）−（2,3−エポキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 アルコール化合物５（5.0g、8.88mmol）、４−ブロモ
−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（2.2g、13.32mmo
l）、次いで水素化ナトリウム（乾燥95％、561mg、22.2
mmol）を100mlの丸底ナス型フラスコに加えた。次いでT
HF（20ml）をそれに添加した。反応を還流下で２時間行
った。反応混合物を冷却後、反応を飽和NH4Cl水溶液の
添加により停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（20:1）を使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる単離および精製により、5.5g（95.7％）
の標題化合物（化合物６）を白色粉末として得た。
42−3.20（2H）,2.90（1H）,2.90（1H）,2.77（1H）,2.
31（2H）,1.31（sx2,3H）,1.28（sx2,3H）,1.19（dx2,3
H）,0.88（3Hx7）,0.59（sx2,3H）,0.10（3H）,0.06（3
H）,0.05（3H）,0.00（3H）． 実施例3:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｒ）−（2,3−エポキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 アルコール化合物５（5.0g、8.88mmol）、４−ブロモ
−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（2.2g、13.32mmo
l）、次いで水素化ナトリウム（乾燥95％、561mg、22.2
mmol）を100mlの丸底ナス型フラスコに加えた。次いでT
HF（20ml）をそれに添加した。反応を還流下で２時間行
った。反応混合物を冷却後、反応を飽和NH4Cl水溶液の
添加により停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機層をMgSO4で乾燥して濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル（20:1）を使用するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによる単離および精製により、5.5g（95.7％）
の標題化合物（化合物６）を白色粉末として得た。
標題化合物（化合物６）のプロトン核磁気共鳴スペク
トルは以下のシグナルを与えた。
トルは以下のシグナルを与えた。
270MHz1H NMR（δ:ppm） 5.42−5.44（m,1H）,3.99−3.95（m,1H）,3.75（br,1
H）,3.71−3.61（m,1H）,3.41−3.28（m,2H）,2.96−2.
92（t,1H,J＝5.61）,2.28−2.06（m,3H）,1.32（S,3
H）,1.28−1.27（3H）,1.10−1.06（3H）,0.95（3H,
s）,0.86（18H,s）,0.72−0.63（3H）,0.04,0.03,0.02,
0.01（12H,Si−CH3）： 実施例4:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−5,7−ジエンの合成 20mLの乾燥ジエチルエーテル中のエポキシステロイド
化合物４（実施例２で得たもの、200mg、0.3mmol）の撹
拌溶液に、アルゴン下で室温でリチウムアルミニウム水
素化物（LiAlH4、22mg、3.0mmol）を添加した。薄層ク
ロマトグラフィー（TLC）は数時間後に出発物質（化合
物４）の完全かつ明白な転換を示した。反応混合物を10
0mLの酢酸エチル／飽和NaCl水溶液（1:1）の間で分画し
た。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥した。濃縮およ
びヘキサン／酢酸エチル（9:1）を使用するシリカゲル
クロマトグラフィーにより582mg（90％）の標題化合物
（化合物７）が無色固体として得られた。
H）,3.71−3.61（m,1H）,3.41−3.28（m,2H）,2.96−2.
92（t,1H,J＝5.61）,2.28−2.06（m,3H）,1.32（S,3
H）,1.28−1.27（3H）,1.10−1.06（3H）,0.95（3H,
s）,0.86（18H,s）,0.72−0.63（3H）,0.04,0.03,0.02,
0.01（12H,Si−CH3）： 実施例4:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−5,7−ジエンの合成 20mLの乾燥ジエチルエーテル中のエポキシステロイド
化合物４（実施例２で得たもの、200mg、0.3mmol）の撹
拌溶液に、アルゴン下で室温でリチウムアルミニウム水
素化物（LiAlH4、22mg、3.0mmol）を添加した。薄層ク
ロマトグラフィー（TLC）は数時間後に出発物質（化合
物４）の完全かつ明白な転換を示した。反応混合物を10
0mLの酢酸エチル／飽和NaCl水溶液（1:1）の間で分画し
た。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥した。濃縮およ
びヘキサン／酢酸エチル（9:1）を使用するシリカゲル
クロマトグラフィーにより582mg（90％）の標題化合物
（化合物７）が無色固体として得られた。
標題化合物（化合物７）のプロトン核磁気共鳴スペク
トルは以下のシグナルを与えた。
トルは以下のシグナルを与えた。
400MHz1H NMR（CDCl3）： δ 5.56（1H）,5.30（1H）,4.02（1H）,3.82（1H）,3.
73（1H,OH）,3.67（1H）,3.47（1H）,3.24（1H）,2.75
（1H）,2.33（2H）,1.22（3H）,1.21（3H）,1.18（d,3
H）,0.88（s,3H）,0.86（s,3Hx6）,0.59（3H）,0.08
（s,3H）,0.04（s,3H）,0.03（s,3H）,0.00（s,3H）． 実施例5:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成 容器にアルコール化合物８（0.5g、0.89mmol）、水素
化ナトリウム（60％オイル分散物、71.2mg、1.78mmo
l）、THF（3ml）および４−ブロモ−2,3−エポキシ−２
−メチルブタン（220mg、1.34mmol）を順番に添加し
た。混合物を50〜60℃の反応温度で４時間撹拌した。反
応混合物を室温まで冷却した後、混合物を精製すること
なく、1.8ml（1.8mmol）のLi（ｓ−Bu）3BH（Ｌ−セレ
クトライド、THF中1.0M溶液）を添加し、反応を室温で
２時間行った。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停
止した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、次いで飽和NaCl水
溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。有機層
の濃縮およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（8:1）を使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
より537mg（93％）の標題化合物（化合物９）が得られ
た。
73（1H,OH）,3.67（1H）,3.47（1H）,3.24（1H）,2.75
（1H）,2.33（2H）,1.22（3H）,1.21（3H）,1.18（d,3
H）,0.88（s,3H）,0.86（s,3Hx6）,0.59（3H）,0.08
（s,3H）,0.04（s,3H）,0.03（s,3H）,0.00（s,3H）． 実施例5:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成 容器にアルコール化合物８（0.5g、0.89mmol）、水素
化ナトリウム（60％オイル分散物、71.2mg、1.78mmo
l）、THF（3ml）および４−ブロモ−2,3−エポキシ−２
−メチルブタン（220mg、1.34mmol）を順番に添加し
た。混合物を50〜60℃の反応温度で４時間撹拌した。反
応混合物を室温まで冷却した後、混合物を精製すること
なく、1.8ml（1.8mmol）のLi（ｓ−Bu）3BH（Ｌ−セレ
クトライド、THF中1.0M溶液）を添加し、反応を室温で
２時間行った。反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停
止した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、次いで飽和NaCl水
溶液で洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥した。有機層
の濃縮およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（8:1）を使用
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製に
より537mg（93％）の標題化合物（化合物９）が得られ
た。
270MHz1H（CDCl3）： δ 6.43（1H）,3.97（1H）,3.82（1H）,3.77（1H）,3.
75（1H,OH）,3.46（1H）,3.23（1H）,2.27−2.14（2
H）,1.21（6H）,1.17（d,3H,J＝6.3Hz）,0.94（3H）,0.
86（9H）,0.65（3H）,0.054（3H）,0.036（3H）,0.026
（3H）,0.006（3H）： 実施例6:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成 容器に水素化ナトリウム（アッセイ95％、179.5g、7.
10mol）、THF（8L）、アルコール化合物８（2kg、3.55m
ol）次いで４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブ
タン（762g、4.62mol）を順番に添加した。反応を還流
下で３時間行った。反応混合物を室温まで冷却した後、
Li（ｓ−Bu）3BH（Ｌ−セレクトライド、9.9L、8.88mo
l）をこれに添加し、反応を還流下で３時間行った。次
いで、3NのNaOH水溶液および35％の過酸化水素水溶液を
反応混合物に順番に添加し、反応を室温で２時間行っ
た。この反応混合物をNa2S2O3水溶液に注入し、反応を
１時間行った。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液、次いで
飽和NaCl水溶液で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮し、
メタノールから再結晶して標題化合物（2.16kg、収率9
3.7％）が得られた。
75（1H,OH）,3.46（1H）,3.23（1H）,2.27−2.14（2
H）,1.21（6H）,1.17（d,3H,J＝6.3Hz）,0.94（3H）,0.
86（9H）,0.65（3H）,0.054（3H）,0.036（3H）,0.026
（3H）,0.006（3H）： 実施例6:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成 容器に水素化ナトリウム（アッセイ95％、179.5g、7.
10mol）、THF（8L）、アルコール化合物８（2kg、3.55m
ol）次いで４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブ
タン（762g、4.62mol）を順番に添加した。反応を還流
下で３時間行った。反応混合物を室温まで冷却した後、
Li（ｓ−Bu）3BH（Ｌ−セレクトライド、9.9L、8.88mo
l）をこれに添加し、反応を還流下で３時間行った。次
いで、3NのNaOH水溶液および35％の過酸化水素水溶液を
反応混合物に順番に添加し、反応を室温で２時間行っ
た。この反応混合物をNa2S2O3水溶液に注入し、反応を
１時間行った。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液、次いで
飽和NaCl水溶液で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮し、
メタノールから再結晶して標題化合物（2.16kg、収率9
3.7％）が得られた。
実施例7:1α,3β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−20（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成 アルコール化合物５（25g、44.4mmol）、水素化ナト
リウム（2.24g）、４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メ
チルブタン（9.5g）、次いでTHF（100ml）をナス型フラ
スコに添加し、混合物を2.5時間還流した。混合物を冷
却した後、Ｌ−セレクトライド（THF中1.0M溶液、100m
l）をこれに添加し、反応を還流下で２時間行った。反
応混合物を冷却した後、3NのNaOH水溶液（50ml）をこれ
に徐々に添加し、次いで35％のH2O2溶液（150ml）を徐
々に滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌した。次い
で20％Na2S2O3水溶液（100ml）を添加し、混合物を１時
間撹拌した。
キシ）−20（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成 アルコール化合物５（25g、44.4mmol）、水素化ナト
リウム（2.24g）、４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メ
チルブタン（9.5g）、次いでTHF（100ml）をナス型フラ
スコに添加し、混合物を2.5時間還流した。混合物を冷
却した後、Ｌ−セレクトライド（THF中1.0M溶液、100m
l）をこれに添加し、反応を還流下で２時間行った。反
応混合物を冷却した後、3NのNaOH水溶液（50ml）をこれ
に徐々に添加し、次いで35％のH2O2溶液（150ml）を徐
々に滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌した。次い
で20％Na2S2O3水溶液（100ml）を添加し、混合物を１時
間撹拌した。
混合物の分離後、有機層を飽和NaCl水溶液（100mlで
３回）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。MgSO4を濾去
し、有機層を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（300m
l）をこれに添加した。混合物を還流し、次いで室温ま
で冷却し、結晶化させた。得られた結晶を濾過し、乾燥
して25.0g（86.7％）の標題化合物（化合物10）を白色
結晶として得た。
３回）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。MgSO4を濾去
し、有機層を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（300m
l）をこれに添加した。混合物を還流し、次いで室温ま
で冷却し、結晶化させた。得られた結晶を濾過し、乾燥
して25.0g（86.7％）の標題化合物（化合物10）を白色
結晶として得た。
270MHz1H NMR（δ:ppm） 5.45−5.43（1H,m）,4.02−3.94（1H,m）,3.85−3.76
（1H,m）,3.78−3.76（1H,m）,3.48−3.41（1H,m）,3.2
9−3.23（1H,m）,1.23（3H,s）,1.22（3H,s）,1.12−1.
09（3H,d,J＝5.94Hz）,0.95（3H,s）,0.87（9H,s,t−Bu
−Si）,0.86（9H,s,t−Bu−Si）,0.69（3H,s）,0.05（3
H,s,Si−CH3）,0.04（3H,s,Si−CH3）,0.03（3H,s,Si−
CH3）,0.01（3H,s,Si−CH3） 実施例８−21:エポキシ化合物と各種還元剤との反応の
試験 実施例５と同様に、アルコール化合物８（0.5g、0.89
mmol）、水素化ナトリウム（60％オイル分散物、71.2m
g、1.78mmol）、THF（3ml）および４−ブロモ−2,3−エ
ポキシ−２−メチルブタン（220mg、1.34mmol）を順番
に容器に添加した。混合物を50〜60℃の反応温度で４時
間撹拌した。反応を飽和NaCl水溶液の添加により停止し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Mg
SO4で乾燥した。有機層の濃縮およびｎ−ヘキサン／酢
酸エチル（20:1）を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる精製により化合物8'が得られた。
（1H,m）,3.78−3.76（1H,m）,3.48−3.41（1H,m）,3.2
9−3.23（1H,m）,1.23（3H,s）,1.22（3H,s）,1.12−1.
09（3H,d,J＝5.94Hz）,0.95（3H,s）,0.87（9H,s,t−Bu
−Si）,0.86（9H,s,t−Bu−Si）,0.69（3H,s）,0.05（3
H,s,Si−CH3）,0.04（3H,s,Si−CH3）,0.03（3H,s,Si−
CH3）,0.01（3H,s,Si−CH3） 実施例８−21:エポキシ化合物と各種還元剤との反応の
試験 実施例５と同様に、アルコール化合物８（0.5g、0.89
mmol）、水素化ナトリウム（60％オイル分散物、71.2m
g、1.78mmol）、THF（3ml）および４−ブロモ−2,3−エ
ポキシ−２−メチルブタン（220mg、1.34mmol）を順番
に容器に添加した。混合物を50〜60℃の反応温度で４時
間撹拌した。反応を飽和NaCl水溶液の添加により停止し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水Mg
SO4で乾燥した。有機層の濃縮およびｎ−ヘキサン／酢
酸エチル（20:1）を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによる精製により化合物8'が得られた。
次いで、試験用の各還元剤を、上記で得たエポキシ化
合物（化合物8'）（100mg、0.155mmol）を充填した容器
に添加し、反応を以下の表１に記載した条件下で行っ
た。反応混合物を後処理した後、生成物への転換率
（％）および25−ヒドロキシ化合物（化合物９、最終生
成物）および24−ヒドロキシ化合物（化合物11、副生
物）の生成比を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に
より測定した。
合物（化合物8'）（100mg、0.155mmol）を充填した容器
に添加し、反応を以下の表１に記載した条件下で行っ
た。反応混合物を後処理した後、生成物への転換率
（％）および25−ヒドロキシ化合物（化合物９、最終生
成物）および24−ヒドロキシ化合物（化合物11、副生
物）の生成比を高速液体クロマトグラフィー（HPLC）に
より測定した。
得られた結果を表１に示す。
ａ）所望化合物（化合物９）：副生物（化合物11）の生
成比 ｂ）HPLCにより測定 ｃ）所望化合物９が約５％の収率で産生し、副生化合物
11も僅かに産生した。
成比 ｂ）HPLCにより測定 ｃ）所望化合物９が約５％の収率で産生し、副生化合物
11も僅かに産生した。
ｄ）副生化合物11が28.3％の収率で産生し、所望化合物
９は産生しなかった。２種類の他の未知物質が産生し
た。
９は産生しなかった。２種類の他の未知物質が産生し
た。
ｅ）副生化合物11は42％の収率で産生し、所望化合物９
は産生しなかった。他の未知物質が31.2％の収率で産生
した。
は産生しなかった。他の未知物質が31.2％の収率で産生
した。
ｆ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離お
よび精製後に、得られた化合物が所望化合物９であるこ
とをNMR測定により確認した。
よび精製後に、得られた化合物が所望化合物９であるこ
とをNMR測定により確認した。
注:r.t.は室温を意味する。
上記データから分かるように、本発明の方法により、
反応を完結して、還元の位置に関して高い選択性を有す
る所望化合物を合成することができた。
反応を完結して、還元の位置に関して高い選択性を有す
る所望化合物を合成することができた。
実施例22:（1S,3R,20S）−1,3−ビス（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−（2,3−エポキシ−３−メチル
ブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 DMF:Et2O＝1:1（40ml）中のアルコール（８）（1.0
g、1.78mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（67mg、2.6
6mmol）および４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチル
ブタン（3.5g、21.3mmol）を室温で添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら５時間80℃で加熱し、次いでブ
ラインで停止した。転換率を逆相HPLCで測定した（8';2
0.7％）。
メチルシリルオキシ）−（2,3−エポキシ−３−メチル
ブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 DMF:Et2O＝1:1（40ml）中のアルコール（８）（1.0
g、1.78mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（67mg、2.6
6mmol）および４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチル
ブタン（3.5g、21.3mmol）を室温で添加した。反応混合
物を激しく撹拌しながら５時間80℃で加熱し、次いでブ
ラインで停止した。転換率を逆相HPLCで測定した（8';2
0.7％）。
実施例23:（1S,3R,20S）−1,3−ビス（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−（2,3−エポキシ−３−メチル
ブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 DMF（5ml）中のアルコール（８）（1.0g、1.78mmol）
の溶液に、水素化ナトリウム（67mg、2.66mmol）および
４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（0.38
g、2.31mmol）を室温で添加した。反応混合物を激しく
撹拌しながら５時間80℃で加熱し、次いでブラインで停
止した。転換率を逆相HPLCで測定した（8';15.1％）。
メチルシリルオキシ）−（2,3−エポキシ−３−メチル
ブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 DMF（5ml）中のアルコール（８）（1.0g、1.78mmol）
の溶液に、水素化ナトリウム（67mg、2.66mmol）および
４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（0.38
g、2.31mmol）を室温で添加した。反応混合物を激しく
撹拌しながら５時間80℃で加熱し、次いでブラインで停
止した。転換率を逆相HPLCで測定した（8';15.1％）。
実施例24:（1S,3R,20S）−1,3−ビス（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−（2,3−エポキシ−３−メチル
ブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 DMF（5ml）中のアルコール（８）（1.0g、1.78mmol）
の溶液に、水素化ナトリウム（90mg、5.34mmol）および
４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（0.44
g、2.67mmol）を室温で添加した。反応混合物を激しく
撹拌しながら２時間80℃で加熱した。２時間後、追加量
の４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（0.4
4g、2.67mmol）を添加した。さらに１時間後、0.88gの
４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（5.34m
mol）を80℃で添加した。さらに１時間後、1.76gの４−
ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（10.7mmo
l）を80℃で添加した。反応混合物を激しく撹拌しなが
ら２時間80℃に加熱し、次いでブラインで停止した。転
換率を逆相HPLCで測定した（8';44.8％）。
メチルシリルオキシ）−（2,3−エポキシ−３−メチル
ブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 DMF（5ml）中のアルコール（８）（1.0g、1.78mmol）
の溶液に、水素化ナトリウム（90mg、5.34mmol）および
４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（0.44
g、2.67mmol）を室温で添加した。反応混合物を激しく
撹拌しながら２時間80℃で加熱した。２時間後、追加量
の４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（0.4
4g、2.67mmol）を添加した。さらに１時間後、0.88gの
４−ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（5.34m
mol）を80℃で添加した。さらに１時間後、1.76gの４−
ブロモ−2,3−エポキシ−２−メチルブタン（10.7mmo
l）を80℃で添加した。反応混合物を激しく撹拌しなが
ら２時間80℃に加熱し、次いでブラインで停止した。転
換率を逆相HPLCで測定した（8';44.8％）。
具体的態様の上記記載は本発明の一般的性質を十分に
明らかにするので、他者は現在の知識を適用することに
よって、過度の実験なしにかつ一般的概念から離れるこ
となく上記のような具体的態様を多様な応用のために容
易に改良および／または改造できるであろう。従って、
そのような改造および改良は開示した態様の均等の意味
および範囲内のものであるべきであり、またそのように
意図される。各種の開示した機能を実施するための手段
および材料は本発明から離れることなく多様な代替形態
を取ることができる。本明細書で使用した表現または用
語は説明のためのものであり限定のためのものではない
ことを理解すべきである。
明らかにするので、他者は現在の知識を適用することに
よって、過度の実験なしにかつ一般的概念から離れるこ
となく上記のような具体的態様を多様な応用のために容
易に改良および／または改造できるであろう。従って、
そのような改造および改良は開示した態様の均等の意味
および範囲内のものであるべきであり、またそのように
意図される。各種の開示した機能を実施するための手段
および材料は本発明から離れることなく多様な代替形態
を取ることができる。本明細書で使用した表現または用
語は説明のためのものであり限定のためのものではない
ことを理解すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホーン，デービッド・エイ アメリカ合衆国ニューヨーク州10027, ニューヨーク，リバーサイド・ドライブ 560，アパートメント 16―エル (72)発明者 久保寺 登 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外 製薬株式会社内 (72)発明者 鈴木 裕史 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外 製薬株式会社内 (72)発明者 清水 仁 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平６−256300（ＪＰ，Ａ) Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌ ｅｔｔ．，（1994），４（５），ｐ. 753−６ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 3/00 C07C 41/03 C07C 43/184 C07C 401/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (30)
- 【請求項１】下記構造を有する化合物の製造方法であっ
て： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、式 のCD環構造、式 のステロイド環構造、または式 のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の
保護または未保護の置換基および／または１以上の保護
基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいず
れも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよ
い） （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並
びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法。 - 【請求項２】Ｚが （式中、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する） である請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】下記構造を有する化合物を製造するための
方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並
びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】下記構造を有する化合物を製造するための
方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並
びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】下記構造を有する化合物を製造するための
方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並
びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項６】下記構造を有する化合物を製造するための
方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並
びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】化合物の回収が濾過またはクロマトグラフ
ィーを含む、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項８】脱離基がハロゲン、メシル、トシル、イミ
デート、トリフルオロメタンスルホニル、またはフェニ
ルスルホニルである、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項９】ハロゲンが臭素である、請求の範囲第８項
記載の方法。 - 【請求項１０】塩基がアルカリ金属水素化物、アルカリ
金属水酸化物、またはアルカリ金属アルコキシドであ
る、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１１】アルカリ金属水素化物がNaHまたはKHで
ある、請求の範囲第10項記載の方法。 - 【請求項１２】塩基がNaOR20、KOR20、R20Li、NaN
（R21）２、KN（R21）２、またはLiN（R21）２であり;R
20はアルキルであり；そしてR21はイソプロピルまたは
（CH3）3Siである、請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１３】下記構造を有する化合物の製造方法であ
って： （式中、ｎは１〜５の整数であり;R1およびR2は各々独
立に、所望により置換されたC1−C6アルキルであり;Wお
よびＸは各々独立に水素またはC1−C6アルキルであり;Y
はＯ、ＳまたはNR3であり、ここでR3は水素、C1−C6ア
ルキルまたは保護基であり；そしてＺは、式： のCD環構造、式： のステロイド環構造、または式： のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の
保護または未保護の置換基および／または１以上の保護
基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環はいず
れも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよ
い） （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、R1およびR2は上記定義の通りであり、そし
てＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法。 - 【請求項１４】Ｚが （式中、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R
15、R16およびR17は各々独立に水素、置換または未置換
の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデ
ン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護さ
れたヒドロキシルであり；そしてR6およびR7は各々独立
に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ
ドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または
一緒になって二重結合を形成する）； である、請求の範囲第13記載の方法。 - 【請求項１５】下記構造を有する化合物の製造方法であ
って： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項１６】下記構造を有する化合物の製造方法であ
って： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項１７】下記構造を有する化合物の製造方法であ
って： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項１８】下記構造を有する化合物の製造方法であ
って： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物
を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項１９】化合物の回収が濾過またはクロマトグラ
フィーを含む、請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項２０】脱離基がハロゲン、メシル、トシル、イ
ミデート、トリフルオロメタンスルホニル、またはフェ
ニルスルホニルである、請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項２１】ハロゲンが臭素である、請求の範囲第20
項記載の方法。 - 【請求項２２】塩基がアルカリ金属水素化物、アルカリ
金属水酸化物、またはアルカリ金属アルコキシドであ
る、請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項２３】アルカリ金属水素化物がNaHまたはKHで
ある、請求の範囲第22項記載の方法。 - 【請求項２４】塩基がNaOR20、KOR20、R20Li、NaN
（R21）２、KN（R21）２、またはLiN（R21）２であり;R
20はアルキルであり；そしてR21はイソプロピルまたは
（CH3）3Siである、請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項２５】還元剤が、LiAlH4、Li（ｓ−Bu）3BH、
またはLiEt3BHである、請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項２６】上記工程（ｂ）が工程（ａ）の反応生成
物から工程（ａ）で生成したエポキシド化合物を分離す
ることなく行われる、請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項２７】上記工程（ａ）および（ｂ）が溶媒とし
てのテトラヒドロフランの存在中で行われる、請求の範
囲第26項記載の方法。 - 【請求項２８】上記還元剤が、リチウムトリ−sec−ブ
チルボロハイドライド、カリウムトリ−sec−ブチルボ
ロハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライ
ド、およびリチウム９−BBNハイドライドから成る群か
ら選択される、請求の範囲第27項記載の方法。 - 【請求項２９】ｎ＝１である、請求の範囲第１項記載の
方法。 - 【請求項３０】ｎ＝１である、請求の範囲第13項記載の
方法。
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| JP3415877B2 (ja) * | 1993-03-05 | 2003-06-09 | 中外製薬株式会社 | ２２−オキサビタミンｄ誘導体 |
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| DK0718284T3 (da) * | 1994-12-21 | 2000-01-31 | Hoffmann La Roche | Carotenoidketoner og -estere |
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2000
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-
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- 2001-12-26 JP JP2001393683A patent/JP4187437B2/ja not_active Expired - Lifetime
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