JP2000514463A - ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 構造（Ｉ）を有する化合物の製造方法：式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、ＣＤ環構造、ステロイド構造またはビタミンＤ構造であり、これらは各々１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよい。この方法は、構造（ＩＶ）(式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである）を有する化合物を塩基の存在下で構造（Ｖ）または（Ｖ'）(式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、Ｅは脱離基である）を有する化合物と反応させることを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 ビタミンＤおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法 本出願を通じて、各種刊行物が引用される。これらの刊行物の開示はその全て が、本発明が属する技術の水準を十分に記載するために本出願中に引用により取 り込まれる。発明の背景 ビタミンＤおよびその誘導体は、重要な生理学的機能を有する。例えば、１α ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は、カルシウム代謝調節活性、増殖阻害活性 、腫瘍細胞等の細胞に対する分化誘導活性、および免疫調節活性などの広範な生 理学的機能を示す。しかし、ビタミンＤ₃誘導体は高カルシウム血症などの望ま しくない副作用を示す。 特定の疾患の治療における効果を保持する一方で付随する副作用を減少させる ために、新規ビタミンＤ誘導体が開発されている。 例えば、日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７ 日発行）は、免疫調節活性と腫瘍細胞に対する分化誘導活性を示す９，１０−セ コ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体を開示している。さらに、 日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日発行）は 、最終産物を製造するための２種類の方法も開示しており、一方は出発物質とし てプレグネノロンを使用する方法で、他方はデヒドロエピアンドロステロンを使 用する方法である。 １α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ₃(ＯＣＴ)、即ち、１α ，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の２２−オキサアナログ体は、強力なインビ トロ分化誘導活性を有する一方、低いインビボカルシウム上昇作用（calcemicli ability）を有する。ＯＣＴは、続発性上皮小体機能亢進症および乾癬の治療の 候補として臨床的に試験されている。 日本特許公開公報平成６−０７２９９４（１９９４年３月１５日発行）は、２ ２−オキサコレカルシフェロール誘導体およびその製造方法を開示している。こ の公報は、２０位に水酸基を有するプレグネン誘導体をジアルキルアクリルアミ ド化合物と反応させてエーテル化合物を得て、次いで得られたエーテル化合物を 有機金属化合物と反応させて所望の化合物を得ることを含む、オキサコレカルシ フェロール誘導体の製造方法を開示している。 日本特許公開公報平成６−０８０６２６号（１９９４年３月２２日発行）は、 ２２−オキサビタミンＤ誘導体を開示している。この公報はまた、出発物質とし ての１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグネ−５， ７−ジエン−２０（Ｓ又はＲ）−オールを塩基の存在下でエポキシドと反応させ て２０位からエーテル結合を有する化合物を得ることを含む方法を開示している 。 さらに、日本特許公開公報平成６−２５６３００号（１９９４年９月１３日発 行）およびKubodera他（Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters，4(5):75 3-756，1994）は、１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）− プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）−オールを４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシ）−３−メチル−２−ブテン−１−ブロミドと反応させてエーテ ル化合物を得て、それを脱保護し、そして脱保護されたエーテル化合物をシャー プレス酸化することを含む、エポキシ化合物を立体特異的に製造する方法を開示 している。しかし、上記方法は、ステロイド基の側鎖にエーテル結合およびエポ キシ基を導入するのに１工程より多くの工程を必要とし、従って所望の化合物の 収率が低くなる。 さらに、上記文献のいずれにも、アルコール化合物を末端に脱離基を有するエ ポキシ炭化水素化合物と反応させて、それによりエーテル結合を形成する合成方 法は開示されていない。また、上記文献には、側鎖にエーテル結合およびエポキ シ基を有するビシクロ［４．３．０］ノナン構造(本明細書中以下においてＣＤ 環構造と称する)、ステロイド構造またはビタミンＤ構造は開示されていない。発明の概要 本発明は、以下の式Ｉの構造を有する化合物の製造方法であって：（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 または であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結 合を形成する）； （ａ）以下の式ＩＶ： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式ＶまたはＶ’： （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式Ｉの化合物を製造すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法を提供する。 本発明はまた、式Ｉの構造を有する化合物を提供する： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 または であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換また は未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル 、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になっ て二重結合を形成する） 本発明はさらに、以下の式ＶＩの構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 またはであり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結 合を形成する）； （ａ）以下の式ＩＶ： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で以下の式Ｖまたは式Ｖ’： （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） の構造を有する化合物と反応させて式Ｉ：の構造を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して式ＶＩの化合物を製造すること ；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。 本発明はさらに、以下の構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺ’は、１以上の保護または未保護の置 換基および／または１以上の保護基を所望により有するビタミンＤ構造であり、 ここでＺ’は好ましくは： であり、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は各々独立に水素、置換または未置換の低 級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ ドロキシル、または保護されたヒドロキシルである）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そしてＺ”は、１以上の保護 または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有するステロ イド構造を示し、Ｚ”は最も好ましくは： であり、ここでＲ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、およびＲ₉は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は 各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、 アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルで あるか、または一緒になって二重結合を形成する）； を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処理して還元された化合物 ＶＩを製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたステロイド化合物を、Ｚ”のステロイド構造 をＺ’のビタミンＤ構造に転換させるような条件下で紫外線照射および熱異性化 に付すること；および （ｄ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。 本発明はさらに、下記構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺ’は、１以上の保護または未保護の置 換基および／または１以上の保護基を所望により有するビタミンＤ構造であり、 ここでＺ’は好ましくは：であり、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は各々独立に水素、置換または未置換の低 級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒ ドロキシル、または保護されたヒドロキシルである）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そしてＺ'''は、１以上の保 護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有するＣＤ 環構造を示し、Ｚ'''は最も好ましくは： であり、ここでＲ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、およびＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未 置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オ キソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：（式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処理して還元された化合物 を製造すること； （ｃ）かくして得られた還元されたＣＤ環化合物をビタミンＤの環構造を製造で きる構築ブロックとＺ'''のＣＤ環構造をＺ’のビタミンＤ構造に転換させるよ うな条件下で反応させること；および （ｄ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。発明の詳細な説明 本発明は、下記構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、 または であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結 合を形成する）； （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法を提供する。 本明細書で使用する「脱離基」という用語は、上記定義した−ＹＨ基と反応し てＨＹを脱離して−Ｙ−結合を形成することができる基を意味する。脱離基の例 としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、トシル基、メ シル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−ト ルエンスルホニルオキシ基、およびイミデート基が挙げられ、ハロゲン原子が好 ましく、臭素原子が特に好ましい。 下記構造：を有する化合物の製造方法は新規であり、細胞に対する分化誘導活性および増殖 阻害活性などの多様な生理学的活性を有することができるビタミンＤ誘導体の合 成に有用である。 本発明はまた、下記構造： または （式中、ＺはＣＤ環構造、ステロイド構造またはビタミンＤ構造を示し、これら は各々、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所 望により有していてもよい） を有する化合物を提供する。本発明に関するＣＤ環構造、ステロイド構造および ビタミンＤ構造は各々、特には下記する構造を意味し、これらの環は何れも１以 上の不飽和結合を所望により有していてもよい。ステロイド構造においては、１ 個または２個の不飽和結合を有するものが好ましく、５−エンステロイド化合物 、５，７−ジエンステロイド化合物、またはそれらの保護された化合物が特に好 ましい。ＣＤ環 ： ステロイド構造： ビタミンＤ構造： ＣＤ構造、ステロイド構造、またはビタミンＤ構造であるＺ上の置換基は特に 限定されず、水酸基、置換または未置換の低級アルキルオキシ基、置換または未 置換のアミノ基、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアルキリ デン基、カルボニル基およびオキソ基（＝Ｏ）などを例示することができ、水酸 基が好ましい。これらの置換基は保護されていてもよい。有用な保護基は特に限 定されないが、アシル基、置換シリル基および置換または未置換アルキル基を挙 げることができ、アシル基および置換シリル基が好ましい。アシル基の例として は、アセチル基、ベンゾイル基、置換アセチル基および置換ベンゾイル基、並び にカーボネート型およびカルバメート型のものが挙げられ、アセチル基が好まし い。アセチル基およびベンゾイル基上の置換基の例としては、ハロゲン原子、ア ルキル基、アルケニル基およびアリール基が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、 メチル基、フェニル基およびエチリデン基が好ましい。置換されたアセチル基の 好ましい例としては、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル 基およびクロトノイル基が挙げられる。置換ベンゾイル基の好ましい例としては 、ｐ−フェニルベンゾイル基および２，４，６−トリメチルベンゾイル基が挙げ られる。置換シリル基の例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基 、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基および tert−ブチルジフェニルシリル基が挙げられ、tert−ブチルジメチルシリル（Ｔ ＢＳ）基が好ましい。置換または未置換のアルキル基の例としては、メチル基、 メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジル オキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシ メチル基、テトラヒドロピラニル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、 ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基が挙げられる 。 ステロイド構造における不飽和結合のための保護基の例としては、４−フェニ ル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンおよびマレイン酸ジエチルが挙 げられる。そのような保護基を有する付加物の例は以下のものである： さらに、ビタミンＤ構造はＳＯ₂の付加によって保護されていてもよい。その ような保護されたビタミンＤ構造の例を下記に示す： 本発明による式Ｉ、Ｖ、Ｖ’およびＶＩにおいて、Ｒ₁およびＲ₂は、同一でも 異なっていてもよく、各々置換または未置換の低級アルキル基を示し、未置換の 低級アルキル基が好ましい。Ｒ₁およびＲ₂の定義において、低級アルキル基とは 、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を意味する。低級ア ルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基 、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基およびエチ ル基が特に好ましい。Ｒ₁およびＲ₂の定義において、置換されたアルキル基上の 置換基の例としては水酸基およびアミノ基を例示することができ、水酸基が好ま しい。 本発明による式Ｉ、ＩＶおよびＶＩにおいて、ＷおよびＸは、同一でも異なっ ていてもよく、各々水素原子または直鎖または分枝の低級アルキル基を示す。好 ましくは、ＷおよびＸの一方はアルキル基、最も好ましくはメチル基であり、他 方は水素原子である。特に好ましくは、Ｗはメチル基であり、Ｘは水素原子であ る。 本発明による式Ｉ、ＩＶおよびＶＩにおいて、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃を示し 、ここでＲ₃は水素原子または保護基を示す。Ｒ₃における保護基の例としては、 置換または未置換のカルバメート基、置換または未置換のアミド基および置換ま たは未置換のアルキル基が挙げられ、アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル であり、メチルカルバメート基、エチルカルバメート基、トリクロロエチルカル バメート基、ｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミ ド基、トリフルオロアセトアミド基、メチル基およびベンジル基が好ましい。Ｙ は好ましくはＯまたはＳであり、Ｏが特に好ましい。 本発明による式Ｉ、Ｖ、Ｖ’およびＶＩにおいて、ｎは１、２、３または４で あり、好ましくは１または２であり、特に好ましくは１である。好ましくは、ｎ が１であり、Ｒ₁およびＲ₂の一方がメチル基である場合、他方はヒドロキシメチ ル基ではない。 本発明による式Ｉで表される化合物の特に好ましい態様は、式Ｉにおいて、Ｒ₁ およびＲ₂は同一であり、各々メチル基またはエチル基を示し、ＷおよびＸは異 なり、各々水素原子またはメチル基を示し、ＹはＯを示し、そしてｎは１または ２を示すものである。 本発明による式Ｉで表される化合物のより好ましい例は、以下の式ＩＩＡおよ びＩＩＢ： （式中、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子または 保護基を示す） または以下の式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ： （式中、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子または 保護基を示す） で表される。 本発明による式Ｉで表される化合物の最も好ましい例は、上記式ＩＩＡおよび ＩＩＢで表される。 式Ｉの化合物の製造について本明細書に開示した反応の概略を以下の反応図Ａ に示す。反応図Ａ ： 本発明による上記方法で出発化合物として使用される化合物の幾つかは、公知 化合物である。例えば、「Ｙ」がＯである場合、以下のものを出発化合物として 使用することができる：日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６ 年１１月２７日発行）に記載された１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシ リルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）−オール；日本特許公開 公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日発行）および国際特許 公開公報ＷＯ９０／０９９９１（１９９０年９月７日）およびＷＯ９０／０９９ ９２（１９９０年９月７日）に記載された所望により水酸基が保護されている９ ，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン−１α，３β，２０β −トリオール;J.Org.Chem.,57,3173(1992)に記載されたオクタヒドロ−４−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インデン−１−オール； 並びにJ.Am.Chem.Soc.,104,2945(1982)に記載されたオクタヒドロ−４−（アセ チルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インデン−１−オール。 「Ｙ」がＳである場合、２０位にチオール基（−ＳＨ−基）を有する出発化合 物（式ＩＶ）を２０位に水酸基を有する上記化合物の代わりに使用することがで きる。そのような化合物は、例えば、先に記載された方法（Journal of the Ame rican Chemical Society,102:10[1980]pp.3577-3583）に従ってケトン化合物を チオール化合物に転換することによって得ることができる。より具体的には、ケ トン化合物を触媒の存在下で１当量の１，２−エタンジチオールと反応させて対 応するエチレンチオケタール化合物を製造し、次いでかくして得られたエチレン チオケタール化合物を３〜４当量のｎ−ブチルリチウムと反応させて対応する チオール化合物を産生させる。あるいは、そのようなチオール化合物は、国際特 許公開公報ＷＯ９４／１４７６６（１９９４年７月７日）に記載された方法に従 って２０位にアルデヒド基または保護された水酸基を有する化合物から合成する ことができる。 さらに、「Ｙ」がＮＲ₃（ここでＲ₃は水素原子または保護基を示す）である出 発化合物もまた公知であり、開示されている(Chem.Pharm.Bull.Vol.32,pp.1416. 1422[1984])。 本発明による上記方法で反応物質として使用される下記構造： を有する化合物の幾つかは公知化合物であり、末端に脱離基を有するアルケニル 化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの有機過酸と不活性有機溶 媒中で反応させることにより公知の方法に従って製造することができる。「Ｅ」 は脱離基を示す。本明細書で使用する「脱離基」という用語は、式ＩＶの−ＹＨ 基と反応してＨＹを脱離して−Ｙ−結合を形成することができる基を意味する。 脱離基の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、ト シル基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ 基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、およびイミデート基が挙げられ、ハロゲ ン原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。 本発明による上記反応（図Ａ）は、塩基の存在下で実施される。使用できる塩 基の例としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ 金属アルコキシドが挙げられ、アルカリ金属水素化物が好ましく、水素化ナトリ ウムが特に好ましい。 反応は好ましく不活性溶媒中で実施される。使用できる溶媒の例としては、エ ーテル系溶媒、飽和脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶 媒、およびそれらの組み合わせを挙げることができ、ジメチルホルムアミド(Ｄ ＭＦ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル 、 およびＤＭＦとジエチルエーテルの混合物が好ましく、ジメチルホルムアミドお よびテトラヒドロフランがより好ましい。 反応温度は適切に調節することができ、一般的には２５℃から溶媒の還流温度 、好ましくは４０℃から６５℃の範囲内である。 反応時間は適切に調節することができ、一般的には１時間から３０時間、好ま しくは２時間から５時間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマトグラフィー （ＴＬＣ）で監視することができる。 本発明の一態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；および （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。 本発明の別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そして （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。 本発明のさらに別の態様では、下記構造：を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そして （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。 本発明の別の態様では、下記構造：を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： またはを有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そして （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。 本発明のさらに別の態様では、化合物の回収は濾過またはクロマトグラフィー を含む。 本発明の別の態様では、脱離基はハロゲン、メシル、トシル、イミデート、ト リフルオロメタンスルホニル、またはフェニルスルホニルである。 本発明のさらに別の態様では、ハロゲンは臭素である。 本発明の別の態様では、塩基はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物 、またはアルカリ金属アルコキシドである。 本発明のさらに別の態様では、アルカリ金属水素化物は、ＮａＨまたはＫＨで ある。 本発明の別の態様では、塩基はＮａＯＲ₂₀、ＫＯＲ₂₀、Ｒ₂₀Ｌｉ、ＮａＮ（Ｒ₂₁ ）₂、ＫＮ（Ｒ₂₁）₂、またはＬｉＮ（Ｒ₂₁）₂であり；Ｒ₂₀はアルキルであり ；そしてＲ₂₁はイソプロピルまたは（ＣＨ₃）₃Ｓｉである。 本発明はまた、下記構造を有する化合物を提供する： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、または であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結 合を形成する） 下記構造：を有する化合物は新規化合物であり、細胞に対する分化誘導活性および増殖阻害 活性などの多様な生理学的活性を有することができるビタミンＤ誘導体の合成の ための有用な中間体である。 本発明の一態様では、本化合物は下記構造： を有する。 本発明の別の態様では、本化合物は、下記構造： を有する。 本発明のさらに別の態様では、本化合物は、下記構造：を有する。 本発明の別の態様では、本化合物は、下記構造： を有する。 本発明はさらに、下記構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｗおよびｘは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、または であり、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結 合を形成する）； （ａ）下記構造：（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法を提供する。 本発明は、本明細書中上記した新規な中間体を経てビタミンＤまたはステロイ ド誘導体を製造する方法に関する。この反応の概略を以下の反応図Ｂに示す。反応図Ｂ ： 本発明による上記２工程の反応の工程（１）の反応は、本明細書中に既に記載 した反応図Ａの方法と同様に実施できる。 工程（２）の反応は工程（１）で得られたエポキシ化合物中のエポキシ環を開 環する反応であり、これは還元剤を使用して実施される。工程（２）で使用でき る還元剤は、工程（１）で得られたエポキシ化合物の環を開環して水酸基を生成 できるもの、好ましくは第３アルコールを選択的に形成できるものである。 還元剤の例を下記に列挙する： リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH₄］; リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt₃BH、スーパーハイドライド］; リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［Li(s-Bu)₃BH、L-セレクトライド ）; カリウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［K(s-Bu)₃BH、K-セレクトライド ）; リチウムトリシアミルボロハイドライド[LiB[CH(CH₃)CH(CH₃)₂]₃Ｈ、LS-セレ クトライド）； カリウムトリシアミルボロハイドライド［KB[CH(CH₃)CH(CH₃)₂]₃H、KB[Sia]₃ Ｈ、KS-セレクトライド）; リチウムジメチルボロハイドライド［LiB(CH₃)₂H₂]; リチウムテキシルボロハイドライド［Li[(CH₃)₂CHC(CH₃)₂]BH₃］; リチウムテキシルリモニルボロハイドライド； リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイドライド[LiAl[OC(CH₃)₃]₃H]； カリウムトリス（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）ボロハイドライド； KB(C₆H₅)₃H； リチウム９−ＢＢＮハイドライド； NaBH₄; NaBH₃CN: さらに、特に還元剤がカリウムを含む場台には、リチウム塩、好ましくは臭化 リチウム（ＬｉＢｒ）およびヨウ化リチウム（ＬｉI）などのハロゲン化リチウ ム、特に好ましくはＬｉＩなどの添加剤を還元剤に添加してもよい。 還元剤の好ましい例を下記に列挙する： リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH₄］; カリウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［K(s-Bu)₃BH、K-セレクトライド ）＋ＬｉＩ； リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt₃BH、スーパーハイドライド］; リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［Li(s-Bu)₃BH，L-セレクトライド ）; リチウム９−ＢＢＮハイドライド： 還元剤の特に好ましい例を下記に列挙する： リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt₃BH、スーパーハイドライド］; リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［Li(s-Bu)₃BH、L-セレクトライド ）; リチウム９−ＢＢＮハイドライド： 例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの好 適な還元剤を選択することによってビタミンＤ化合物の２４位に水酸基を有する 化合物を優先的に得ることもできる。 工程（２）の反応は好ましく不活性溶媒中で実施される。使用できる溶媒の例 としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジメチルホルム アミド(ＤＭＦ)、ベンゼンおよびトルエンが挙げられ、ジエチルエーテルおよび テトラヒドロフランが好ましい。 工程（２）の反応温度は適切に調節することができ、一般的には１０℃から１ ００℃、好ましくは室温から６５℃の範囲内である。 工程（２）の反応時間は適切に調節することができ、一般的には３０分から１ ０時間、好ましくは１時間から５時間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマ トグラフィー（ＴＬＣ）で監視することができる。 工程（２）の反応は工程（１）の後に、より具体的にはシリカゲルクロマトグ ラフィーなどの適切な方法によって工程（１）の反応生成物を精製した後に実施 することができ、あるいはまたそれは、工程（１）の反応生成物を精製すること なくそれを含む混合物に還元剤を直接添加することによって実施することもでき る。工程（２）を工程（１）の後に生成物を精製することなく実施する方法は「 ワンポット反応」と称され、この方法は操作上の冗長さが少ないので好ましい。 比較的少量の式Ｖの反応物質並びに比較的少量の塩基を使用して、中間体化合 物ＩＶを最初に精製することなく、化合物Ｉから直接化合物ＶＩを高い収率で得 ることができる、非常に好ましく意外なほど優れたワンポット反応が見い出され た。この改良された方法は、ＴＨＦを溶媒として使用することによって得られる 。ＤＭＦやＤＭＦとジメチルエーテルの組み合わせではワンポット転換は生じな い。還元剤の選択も最高のワンポット収率を達成するためには重要である。好ま しいワンポット方法のためには、好ましい還元剤はＬ−セレクトライド；添加剤 としてＬｉＩを含むＫ−セレクトライド；リチウム９−ＢＢＮハイドライドまた はスーパーハイドライドである。LiALH₄もまた改良されたワンポット反応の還元 剤として使用できるが、後者の還元剤を使用した場合、所望の生成物への転換率 はそれほど高くはないであろう。好ましい塩基および溶媒（ＴＨＦ）を使用する ことによって、反応で使用する塩基のモル当量を１．５まで低下させることがで き、基質に対する式Ｖの試薬のモル当量をわずか１．３まで低下させることがで き、この場合でも所望の立体特異的生成物へのほぼ１００％の転換が得られる。 以下の反応図Ｃは、本発明の化合物および方法を使用する反応経路を示す。対 応するステロイド化合物からのビタミンＤ化合物の合成方法は、紫外線照射およ び熱異性化などの慣用的方法によって実施できる。対応するＣＤ環化合物からの ビタミンＤ化合物の合成方法もまた慣用的である。そのような方法は、例えば、 E.G.Baggiolini他、J.Am.Chem.Soc，104，2945-2948(1982)およびWovkulich他、 Tetrahedron，40，2283(1984)に記載されている。反応図Ｃに示した方法の一部 または全部は本発明の範囲内であるものと理解すべきである。反応図Ｃ ：（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｏ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義と同一であり、構造の環は何 れも１または２個の不飽和結合を所望により有していてもよい） 本発明を利用して得ることができる最終生成物のビタミンＤ誘導体の特に好ま しい例は、以下の式ＶＩＩおよびＶＩＩＩで表される：最も好ましい例は、式ＶＩＩで表される。 本発明の一つの好ましい態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること： を含む。 本発明の別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化台物を回収すること； を含む。 本発明のさらに別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて下記構造：を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。 本発明のさらに別の態様では、下記構造： を有する化合物の製造方法は、 （ａ）下記構造：を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む。 本発明のさらに別の態様では、化合物の回収は濾過またはクロマトグラフィー を含む。 本発明のさらに別の態様では、脱離基はハロゲン、メシル、トシル、イミデー ト、トリフルオロメタンスルホニル、またはフェニルスルホニルである。 本発明の別の態様では、ハロゲンは臭素である。 本発明のさらに別の態様では、塩基はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水 酸化物、またはアルカリ金属アルコキシドである。 本発明の別の態様では、アルカリ金属水素化物は、ＮａＨまたはＫＨである。 本発明のさらに別の態様では、塩基はＮａＯＲ₂₀、ＫＯＲ₂₀，Ｒ₂₀Ｌｉ、Ｎａ Ｎ（Ｒ₂₁）₂、ＫＮ（Ｒ₂₁）₂、またはＬｉＮ（Ｒ₂₁）₂であり；Ｒ₂₀はアルキル であり；そしてＲ₂₁はイソプロピルまたは（ＣＨ₃）₃Ｓｉである。 本発明の別の態様では、還元剤は、LiAlH₄、Ll(s-Bu)₃BH、またはLiEt₃BHであ る。 本発明は以下の詳細な実験からさらに良く理解されるであろう。しかし、当業 者は記載した具体的方法および結果が実施例の後に続く請求の範囲においてより 十分に記載される本発明の単なる例示にすぎないことを容易に理解するであろう 。実施例１：４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタンの合成 ３００ｍＬの塩化メチレン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）中の市販の（９６％）４−ブロモ− ２−メチルブテン（化合物１）(１０ｇ、０．０６４モル)の撹拌溶液にｍ−クロ ロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）(８０−８５％)（２０ｇ、０．０９３−０．０９９ モル）を室温で徐々に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた固体を濾 過によって除去した。５％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄溶液（１００ｍＬ）を濾液に添加し、３ ０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００ｍＬ、２ 回）水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒の 蒸発後、残存する液体を蒸留して８．９ｇ（８５％）の標題化合物（化合物２） を純粋な生成物として得た(無色液体、ｂｐ５５℃／２９ｍｍＨｇ)。 標題化合物（化合物２）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを 与えた。 エポキシドは塩基条件下でジブロモ化合物から製造できる(Journal of Americ an Chemical Society,76,p.4374; 1954)。以下の反応図は例示のものである。 従って、反応が塩基条件下である場合は上記反応図のジブロモ化合物をエポキシ ド化合物の代わりに使用することができる。上記定義した他の脱離基を、ブロモ ヒドリンの一方または両方のＢｒ原子の代わりに使用してもよい。実施例２：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ） −２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエンの合 成 氷水浴で冷却した２０ｍｌのＤＭＦ／ジエチルエーテル（１：１）溶液中のア ルコール化合物３（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、ア ルゴン下で水素化ナトリウム（６０％オイル分散物、０．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ ）を添加した。一定の１：１ＤＭＦ／ジエチルエーテル混合物を維持するために （蒸発のため）３０分後に追加のジエチルエーテル（〜５ｍｌ）を添加した。１ 時間撹拌した後、反応混合物を室温まで暖め、強流のアルゴンを激しく撹拌した 反応混合物上に吹き付け、ジエチルエーテルを除去した。ジエチルエーテルの除 去後、アルゴン流を低レベルまで減少させ、実施例１で得た化合物２（１．５ｇ 、８．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０〜５５℃の間に加熱し た。３０分後、さらに１ｇの化合物２を添加した。薄層クロマトグラフィー（Ｔ ＬＣ）は１時間後に反応の終結を示した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注 入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を濃縮し た後、ヘキサン：酢酸エチル（１９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフ ィーにより０．５８ｇ（９０％）の標題化合物（化合物４）が無色のオイルとし て得られた(ジアステレオマーの混合物)。 標題化合物（化合物４）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを 与えた。 実施例３：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ） −（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成 アルコール化合物５（５．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，３− エポキシ−２−メチルブタン(２．２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ)、次いで水素化ナ トリウム（乾燥９５％、５６１ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底ナ ス型フラスコに加えた。次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）をそれに添加した。反応を還 流下で２時間行った。反応混合物を冷却後、反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液の添加 により停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥して 濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を使用するシリカゲルカラム クロマトグラフィーによる単離および精製により、５．５ｇ（９５．７％）の標 題化合物（化合物６）を白色粉末として得た。 標題化合物（化合物６）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを 与えた。 実施例４：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ） −（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエンの合 成 ２０ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中のエポキシステロイド化合物４（実施例２ で得たもの、２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温で リチウムアルミニウム水素化物（ＬｉＡｌＨ₄、２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を 添加した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は数時間後に出発物質（化合物４ ）の完全かつ明白な転換を示した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチル／飽和 ＮａＣｌ水溶液（１：１）の間で分画した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ₄で 乾燥した。濃縮およびヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用するシリカゲルク ロマトグラフィーにより５８２ｍｇ（９０％）の標題化合物（化合物７）が無色 固体として得られた。 標題化合物（化合物７）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを 与えた。 実施例５：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ） −（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポッ ト合成 容器にアルコール化合物８(０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ)、水素化ナトリウム (６０％オイル分散物、７１．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ（３ｍｌ）お よび４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（２２０ｍｇ、１．３４ ｍｍｏｌ）を順番に添加した。混合物を５０〜６０℃の反応温度で４時間撹拌し た。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を精製することなく、１．８ｍｌ （１．８ｍｍｏｌ）のＬｉ（ｓ−Ｂｕ）₃ＢＨ（Ｌ−セレクトライド、ＴＨＦ中 １．０Ｍ溶液）を添加し、反応を室温で２時間行った。反応を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水 溶液の添加により停止した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、次いで飽和Ｎａ Ｃｌ水溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機層の濃縮および ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ フィーによる精製により５３７ｍｇ（９３％）の標題化合物（化合物９）が得ら れた。 実施例６：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ） −（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポッ ト合成 容器に水素化ナトリウム(アッセイ９５％、１７９．５ｇ、７．１０ｍｏｌ)、 ＴＨＦ(８Ｌ)、アルコール化合物８（２ｋｇ、３．５５ｍｏｌ）次いで４−ブロ モ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（７６２ｇ、４．６２ｍｏｌ）を順番 に添加した。反応を還流下で３時間行った。反応混合物を室温まで冷却した後、 Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）₃ＢＨ（Ｌ−セレクトライド、９．９Ｌ、８．８８ｍｏｌ）を これに添加し、反応を還流下で３時間行った。次いで、３ＮのＮａＯＨ水溶液お よび３５％の過酸化水素水溶液を反応混合物に順番に添加し、反応を室温で２時 間行った。この反応混合物をＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液に注入し、反応を１時間行った 。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した 。洗浄後、有機層を濃縮し、メタノールから再結晶して標題化合物（２．１６ｋ ｇ、収率９３．７％）が得られた。実施例７：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ） −（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポッ ト合成 アルコール化合物５(２５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ)、水素化ナトリウム(２．２ ４ｇ)、４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン(９．５ｇ)、次いで ＴＨＦ（１００ｍｌ）をナス型フラスコに添加し、混合物を２．５時間還流した 。混合物を冷却した後、Ｌ−セレクトライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１００ｍ ｌ）をこれに添加し、反応を還流下で２時間行った。反応混合物を冷却した後、 ３ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）をこれに徐々に添加し、次いで３５％のＨ₂ Ｏ₂溶液（１５０ｍｌ）を徐々に滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌した。 次いで２０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌 した。 混合物の分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌで３回）で洗浄し 、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＭｇＳＯ₄を濾去し、有機層を減圧下で濃縮した。 アセトニトリル（３００ｍｌ）をこれに添加した。混合物を還流し、次いで室温 まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶を濾過し、乾燥して２５．０ｇ（８６ ．７％）の標題化合物（化合物１０）を白色結晶として得た。 実施例８−２１：エポキシ化合物と各種還元剤との反応の試験 実施例５と同様に、アルコール化合物８(０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ)、水素 化ナトリウム(６０％オイル分散物、７１．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ （３ｍｌ）および４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（２２０ｍ ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を順番に容器に添加した。混合物を５０〜６０℃の反応 温度で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＣｌ水溶液の添加により停止した。反応 混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。有機層の濃 縮およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を使用するシリカゲルカラムク ロマトグラフィーによる精製により化合物８’が得られた。 次いで、試験用の各還元剤を、上記で得たエポキシ化合物（化合物８'）(１０ ０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ)を充填した容器に添加し、反応を以下の表１に記 載した条件下で行った。反応混合物を後処理した後、生成物への転換率（％）お よび２５−ヒドロキシ化合物（化合物９、最終生成物）および２４−ヒドロキシ 化合物（化合物１１、副生物）の生成比を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ Ｃ）により測定した。 得られた結果を表１に示す。ａ）所望化合物（化合物９）:副生物（化合物１１）の生成比 ｂ）ＨＰＬＣにより測定 ｃ）所望化合物９が約５％の収率で産生し、副生化合物１１も僅かに産生した。 ｄ）副生化合物１１が２８．３％の収率で産生し、所望化合物９は産生しなかっ た。２種類の他の未知物質が産生した。 ｅ）副生化合物１１は４２％の収率で産生し、所望化合物９は産生しなかった。 他の未知物質が３１．２％の収率で産生した。 ｆ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離および精製後に、得られた 化合物が所望化合物９であることをＮＭＲ測定により確認した。 注：ｒ．ｔ．は室温を意味する。 上記データから分かるように、本発明の方法により、反応を完結して、還元の 位置に関して高い選択性を有する所望化合物を合成することができた。実施例２２：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシ リルオキシ）−（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５− エンの合成 ＤＭＦ：Ｅｔ₂Ｏ＝１：１（４０ｍｌ）中のアルコール（８）(１．０ｇ、１． ７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）お よび４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（３．５ｇ、２１．３ｍ ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら５時間８０℃で加 熱し、次いでブラインで停止した。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定した(８'；２０ ．７％)。実施例２３：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシ リルオキシ）−（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５− エンの合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアルコール（８）(１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ)の溶液 に、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２， ３−エポキシ−２−メチルブタン（０．３８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温で添 加した。反応混合物を激しく撹拌しながら５時間８０℃で加熱し、次いでブライ ンで停止した。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定した(８'；１５．１％)。実施例２４：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシ リルオキシ）−（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５− エンの合成 ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアルコール（８）(１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ)の溶液 に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２， ３−エポキシ−２−メチルブタン（０．４４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温で添 加した。反応混合物を激しく撹拌しながら２時間８０℃で加熱した。２時間後、 追加量の４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（０．４４ｇ、２． ６７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、０．８８ｇの４−ブロモ−２，３ −エポキシ−２−メチルブタン（５．３４ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。さら に１時間後、１．７６ｇの４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（ １０．７ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら２時 間８０℃に加熱し、次いでブラインで停止した。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定し た(８'；４４．８％)。 具体的態様の上記記載は本発明の一般的性質を十分に明らかにするので、他者 は現在の知識を適用することによって、過度の実験なしにかつ一般的概念から離 れることなく上記のような具体的態様を多様な応用のために容易に改良および／ または改造できるであろう。従って、そのような改造および改良は開示した態様 の均等の意味および範囲内のものであるべきであり、またそのように意図される 。各種の開示した機能を実施するための手段および材料は本発明から離れること なく多様な代替形態を取ることができる。本明細書で使用した表現または用語は 説明のためのものであり限定のためのものではないことを理解すべきである。

【手続補正書】 【提出日】平成１２年３月８日（２０００．３．８） 【補正内容】 明細書第１４頁３番目の式Ｖ’から６行目の「ＨＹ」を『ＨＥ』に補正し ます。 明細書第２１頁下から１３行目の「ＨＹ」を『ＨＥ』に補正します。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ホーン，デービッド・エイ アメリカ合衆国ニューヨーク州10027，ニ ューヨーク，リバーサイド・ドライブ 560，アパートメント 16―エル (72)発明者 久保寺 登 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外製 薬株式会社内 (72)発明者 鈴木 裕史 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外製 薬株式会社内 (72)発明者 清水 仁 東京都中央区京橋２丁目１番９号 中外製 薬株式会社内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 下記構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、式 のＣＤ環構造、式 のステロイド環構造、または式 のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換 基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環 はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい） （ａ）下記構造： （式中、ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む方法。 ２． Ｚが または （式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結 合を形成する） である請求の範囲第１項記載の方法。 ３． 下記構造を有する化合物を製造するための方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 ４． 下記構造を有する化合物を製造するための方法であって：（ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 ５． 下記構造を有する化合物を製造するための方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 ６． 下記構造を有する化合物を製造するための方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並びに （ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。 ７． 化合物の回収が濾過またはクロマトグラフィーを含む、請求の範囲第１項 記載の方法。 ８． 脱離基がハロゲン、メシル、トシル、イミデート、トリフルオロメタンス ルホニル、またはフェニルスルホニルである、請求の範囲第１項記載の方法。 ９． ハロゲンが臭素である、請求の範囲第８項記載の方法。 １０． 塩基がアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ 金属アルコキシドである、請求の範囲第１項記載の方法。 １１． アルカリ金属水素化物がＮａＨまたはＫＨである、請求の範囲第１０項 記載の方法。 １２． 塩基がＮａＯＲ₂₀、ＫＯＲ₂₀、Ｒ₂₀Ｌｉ、ＮａＮ（Ｒ₂₁）₂、ＫＮ（Ｒ_{2 1} ）₂、またはＬｉＮ（Ｒ₂₁）₂であり；Ｒ₂₀はアルキルであり；そしてＲ₂₁はイ ソプロピルまたは（ＣＨ₃）₃Ｓｉである、請求の範囲第１項記載の方法。 １３． 下記構造を有する化合物： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置換 されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１−Ｃ ６アルキルまたは保護基であり：そしてＺは、式： のＣＤ環構造、式： のステロイド環構造または式： のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換 基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環 はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい） １４． Ｚがまたは （式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、未置換アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護 されたヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または 未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、 オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって 二重結合を形成する） である、請求の範囲第１３項記載の化合物。 １５． 下記構造： を有する請求の範囲第１３項記載の化合物。 １６． 下記構造： を有する請求の範囲第１３項記載の化合物。 １７． 下記構造：を有する請求の範囲第１３項記載の化合物。 １８． 下記構造を有する化合物の製造方法であって： （式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に、所望により置 換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１− Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ₃であり、ここでＲ₃は水素、Ｃ１− Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、式： のＣＤ環構造、式： のステロイド環構造、または式： のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の各々は、１以上の保護または未保護の置換 基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよく、Ｚの構造の環 はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい） （ａ）下記構造： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである） を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または （式中、ｎ、Ｒ₁およびＲ₂は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である） を有する化合物と反応させて、下記構造：を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む方法。 １９． Ｚが または （式中、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およ びＲ₁₇は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、ア ルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護された ヒドロキシルであり；そしてＲ₆およびＲ₇は各々独立に水素、置換または未置換 の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ 、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結 合を形成する）； である、請求の範囲第１８記載の方法。 ２０． 下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： またはを有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第１８項記載の方法。 ２１． 下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造：を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第１８項記載の方法。 ２２． 下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造： または を有する化合物と反応させて、下記構造：を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第１８項記載の方法。 ２３． 下記構造を有する化合物の製造方法であって： （ａ）下記構造： を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：または を有する化合物と反応させて、下記構造： を有するエポキシド化合物を製造すること； （ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および （ｃ）かくして製造された化合物を回収すること； を含む請求の範囲第１８項記載の方法。 ２４． 化合物の回収が濾過またはクロマトグラフィーを含む、請求の範囲第１ ８項記載の方法。 ２５． 脱離基がハロゲン、メシル、トシル、イミデート、トリフルオロメタン スルホニル、またはフェニルスルホニルである、請求の範囲第１８項記載の方法 。 ２６． ハロゲンが臭素である、請求の範囲第２５項記載の方法。 ２７． 塩基がアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ 金属アルコキシドである、請求の範囲第１８項記載の方法。 ２８． アルカリ金属水素化物がＮａＨまたはＫＨである、請求の範囲第２７項 記載の方法。 ２９． 塩基がＮａＯＲ₂₀、ＫＯＲ₂₀、Ｒ₂₀Ｌｉ、ＮａＮ（Ｒ₂₁）₂、ＫＮ（Ｒ_{2 1} ）₂、またはＬｉＮ（Ｒ₂₁）₂であり；Ｒ₂₀はアルキルであり；そしてＲ₂₁はイ ソプロピルまたは（ＣＨ₃）₃Ｓｉである、請求の範囲第１８項記載の方法。 ３０． 還元剤が、LiAlH₄、Li(s-Bu)₃BH、またはLiEt₃BHである、請求の範囲第 １８項記載の方法。 ３１． 上記工程（ｂ）が工程（ａ）の反応生成物から工程（ａ）で生成したエ ポキシド化合物を分離することなく行われる、請求の範囲第１８項記載の方法。 ３２． 上記工程（ａ）および（ｂ）が溶媒としてのテトラヒドロフランの存在 中で行われる、請求の範囲第３１項記載の方法。 ３３． 上記還元剤が、リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド、カリウ ムトリ−sec−ブチルボロハイドライド、リチウムトリエチルボロハイドライド 、およびリチウム９−ＢＢＮハイドライドから成る群から選択される、請求の範 囲第３２項記載の方法。 ３４．（式中、Ｒ₁₈およびＲ₁₉は同一でも異なってもよく、各々水素原子または保護基 を示す） から成る群から選択される構造を有する請求の範囲第１３項記載の化合物。 ３５． ｎ＝１である、請求の範囲第１３項記載の化合物。 ３６． ｎ＝１である、請求の範囲第１項記載の方法。 ３７． ｎ＝１である、請求の範囲第１８項記載の方法。