JP2016534151A - マキサカルシトールの合成中間体及びその調製方法と使用 - Google Patents

マキサカルシトールの合成中間体及びその調製方法と使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2016534151A
JP2016534151A JP2016547216A JP2016547216A JP2016534151A JP 2016534151 A JP2016534151 A JP 2016534151A JP 2016547216 A JP2016547216 A JP 2016547216A JP 2016547216 A JP2016547216 A JP 2016547216A JP 2016534151 A JP2016534151 A JP 2016534151A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
borane
reaction
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2016547216A
Other languages
English (en)
Inventor
グオジュイン ジョユン
グオジュイン ジョユン
ヤーピン ワーン
ヤーピン ワーン
シー フオン
シー フオン
Original Assignee
チェーチャン ヒースゥン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド
チェーチャン ヒースゥン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by チェーチャン ヒースゥン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド, チェーチャン ヒースゥン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド filed Critical チェーチャン ヒースゥン ファーマシューティカル カンパニー，リミティド
Publication of JP2016534151A publication Critical patent/JP2016534151A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C07D303/26—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds having one or more free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

本発明は、マキサカルシトール及び中間体を合成するための新規方法を提供する。本発明の方法は、ビタミンD2を出発物質とし、式IIで表される化合物を得て、酸化させ、不斉還元し、側鎖を追加し、C-1位にヒドロキシル基を導入し、光化学的に反転させる等のステップを経て、マキサカルシトールを創造的に合成する。

Description

本願は、出願日が2013年10月12日である中国特許出願CN201310475989.7の優先権を主張する。本願は前述の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、薬物の合成方法に関し、さらに、本発明はマキサカルシトールの合成方法、新規反応中間体、その中間体の合成方法及び使用に関する。
マキサカルシトールは(Maxacalcitol, CAS No.：103909-75-7)、英語化学式が、22-Oxacalcitriol;(1R,3S,5Z)-4-Methylene-5-[(2E)-2-[(1S,3aS,7aS)-octahydro-1-[(1S)-1-(3-hydroxy-3-Methylbutoxy)ethyl]-7a-Methyl-4H-inden-4-ylidene]ethylidene]-1,3-cyclohexanediolであり、中外製薬株式会社（日本）によって開発された第三世代の活性型ビタミンD3類薬物であり、2000年に日本で市場に出回り、注射液(商品名がOxarolである)が、腎臓透析患者の二次性副甲状腺機能亢進症(SHPT)の治療に使用され、軟膏剤(商品名がOxarolである)が、乾癬などの皮膚疾患の治療に使用される。現在、合成に関する特許は、WO2012/122451、WO2001079166、US5436401、CN102796134、及びJP20111573261が挙げられる。
US5436401Aには、lα-ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンを出発物質として用い、側鎖及びAリングで修飾し、光化学反応を用いてBリングを開環して、最後に加熱下で転位してマキサカルシトールを得る、マキサカルシトールを合成する方法が開示されている。しかし、lα-ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロンは、微生物発酵により調製して得るものなので、出発物質は厳しく制限され、且つ調製方法は、多くの反応ステップを含み、そして反応収率が低いステップもあり、大規模な工業生産には適していない。
WO2012/122451は、マキサカルシトールの合成に大きな改善をし、そしてビタミンD2類化合物を適切に修飾した産物を出発物質として導入することで、反応ステップを減少させる。しかしながら、その改善した方法は、C-20位でケトンを還元する場合、NaBH4を使用し、主な産物が反対の立体配置であるので、その方法の適用を大幅に制限する。
CN102796134は、主にWO2012/122451の合成方法の欠陥に対して、WO2012/122451に開示されたC-20位でのケトンの還元を改善することに重点を置き、不斉還元を用いて単一の立体配置の産物を得る。
JP20111573261は、ビタミンD2を出発物質として利用し、US4866048の方法によって、化合物Xを得る。化合物Xは、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH4）の作用で、比率が35：65である化合物V′（S立体配置）とV″（R立体配置）に変換されるが、化合物V′（S立体配置）が、所望する立体配置であり（収率24%のみ）、合成効率は、非常に低い。
Figure 2016534151
従来技術の欠点に鑑みて、合成のステップが少なく、反応の収率が高く、コストが低い合成方法を見出すことは極めて重要である。
本発明は、新規なマキサカルシトールの重要な中間体(化合物III、IV、VI)及びその調製方法を提供することを目的の一つとする。
また、本発明は上記中間体を用いて、新規なマキサカルシトールの調製方法を提供することを他の目的とする。
本発明の１つの態様では、マキサカルシトールの合成のための、式IIIで表される新規な中間体：
Figure 2016534151
を提供し、ここで、Rは、H又はヒドロキシ保護基であり、ここで、ヒドロキシ保護基は、シリルエーテル系保護基を含み、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリイソプロピルシリルであることが好ましい。
また、本発明の他の態様では、式IIIの化合物の調製方法：
Figure 2016534151
を提供し、前記方法は、式IIの化合物を、触媒の存在下、酸化剤で酸化させて、式IIIの化合物を得ることを含み、ここで、Rは、上で定義された通りである。
本発明の好ましい実施態様では、酸化反応の酸化剤は、酸素が好ましく、触媒は、銅触媒が好ましく、2,2-ビピリジン-銅錯体がより好ましい。
また、本発明の他の態様では、マキサカルシトールの合成のための、式IVで表される新規な中間体：
Figure 2016534151
を提供し、ここで、Rは、H又はヒドロキシ保護基であり、ここで、ヒドロキシ保護基は、シリルエーテル系保護基を含み、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリイソプロピルシリルであることが好ましい。
また、本発明の他の態様では、式IVの化合物の調製方法：
Figure 2016534151
を提供し、前記方法は、式IIIの化合物を、キラル補助剤の存在下、ボランを用いて立体選択的に還元し、単一の立体配置を有する式IVの化合物を得ることを含み、ここで、Rは上で定義された通りである。
本発明の好ましい実施態様では、反応で使用されるキラル補助剤は、（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、（R）-2-エチル-CBS-オキサザボロリジン、又は（R）-2-イソプロピル-CBS-オキサザボロリジンが好ましく、反応で使用されるボランは、BH3、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランエチルエーテル錯体、ボラン硫化ジメチル錯体、又はボラン-N，N-ジエチルアニリン錯体が好ましい。
本発明の好ましい実施態様では、式IIIの化合物と、キラル補助剤と、ボランとのモル比は、1：（0.1‐1）：（1‐2）が好ましく、1：0.6：1がより好ましい。
本発明の好ましい実施態様では、反応温度は、-60℃〜0℃が好ましく、-20℃がより好ましい。
また、本発明の他の態様では、マキサカルシトールの合成のための、式VIで表された新規な中間体：
Figure 2016534151
を提供し、ここで、Rは、H又はヒドロキシ保護基であり、ここで、ヒドロキシ保護基は、シリルエーテル系保護基を含み、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、又はトリイソプロピルシリルであることが好ましい。
また、本発明の他の態様では、式VIの化合物の調製方法を提供し、以下：
ステップ１：
Figure 2016534151
式IVの化合物を、アルカリ条件下、式Vの化合物に変換し（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；そして
ステップ２：
Figure 2016534151
式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得る（式中、Rは、ヒドロキシ保護基）
ことを含む。
前記式VIの化合物の調製方法は、必要に応じて、ステップ2で得た式VI化合物のヒドロキシ保護基Rを脱保護して、式VIの化合物を得るステップを含むことができる（式中、Rは、Hである）。
Figure 2016534151
ここで、ステップ1中の前記アルカリは、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含む。
また、本発明の他の態様では、式I：
Figure 2016534151
で表されるマキサカルシトールの調製方法を提供する。
前記調製方法は、以下の：
ステップ１：
Figure 2016534151
式IVの化合物を、アルカリ性条件下、式Vの化合物に変換し（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ２：
Figure 2016534151
式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得て（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ３：
Figure 2016534151
式VIの化合物を、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドの存在下、式VIIの化合物に変換し（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ４：
Figure 2016534151
式VIIの化合物を、N-メチルモルホリン-N-酸化物と二酸化セレンとの共同作用下で反応させて、式VIIIの化合物を得て（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；
ステップ５：
Figure 2016534151
式VIIIの化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、式IXの化合物を得て（式中、Rは、ヒドロキシ保護基である）；そして
ステップ６：
Figure 2016534151
式IXの化合物を、光化学反応に供して、式Iで表されるマキサカルシトールを得る
ことを含む。
ここで、ステップ1中の前記アルカリは、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムを含む。
本発明の１つの実施態様では、マキサカルシトールを調製する方法を提供する。前記方法は、以下の：
Figure 2016534151
式IXの化合物を、9-アセチルアントラセンの触媒作用下、紫外線照射によって光化学反応を発生させ、共役二重結合を反転することを含み、その反応において、式IXの化合物と9-アセチルアントラセンとの重量比は、1：（0.05‐1）が好ましく、1：0.1がより好ましい。
その反応の反応時間は、0.5-5時間でもよく，2時間が好ましい。
反応温度は、0〜10℃が好ましい。
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、THFを含むが、これらに限定されない。
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式IXの化合物は、以下：
Figure 2016534151
式VIII-1の化合物を、フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、脱保護する方法によって調製して得ることができる。
その反応において、式VIII-1の化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムとのモル比は、1：（1‐3）が好ましく、1：1.5がより好ましい。
その反応の反応時間は、5〜40時間でもよく、10時間が好ましい。
反応温度は、65℃が好ましい。
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、メタノール、エタノール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、THFを含み、THFが好ましいが、これらに限定されない。
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式VIII-1の化合物は、以下：
Figure 2016534151
式VII-1の化合物を、N-メチルモルホリン-N-酸化物と二酸化セレンとの共同作用下で反応させる方法によって調製して得ることができる。
その反応において、式VII-1の化合物と、N-メチルモルホリン-N-酸化物と、二酸化セレンとのモル比は、1：（1‐3）：（0.2‐1）が好ましく、1：2：0.4がより好ましい。
その反応の反応時間は、2〜24時間でもよく、8時間が好ましい。
反応温度は、35℃が好ましい。
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式VII-1の化合物は、以下：
Figure 2016534151
式VI-1の化合物を、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドの作用で反応させる方法によって調製して得ることができる。
その反応において、式VI-1の化合物とリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドとのモル比は、1：（1‐3）が好ましく、1：1.5がより好ましい。
その反応の反応時間は、1〜10時間でもよく、3時間が好ましい。
反応温度は、25℃が好ましく、溶液は、THFが好ましい。
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式VI-1の化合物は、以下：
Figure 2016534151
式V-1の化合物を、水素化ナトリウムと3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとの存在下で反応させる方法によって調製して得ることができる。
その反応において、式V-1の化合物と、水素化ナトリウムと、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとのモル比は、1：（1‐3）：（1‐3）が好ましく、1：1.2：2がより好ましい。
その反応の反応時間は、1〜10時間でもよく、5時間が好ましい。
反応温度は、50℃が好ましい。
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、ジオキサン、アセトニトリル、THF、DMF、DMSO、N、N-ジメチルアセトアミド又はN-メチルピロリドンを含むが、これらに限定されない。
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式V-1の化合物は、以下：
Figure 2016534151
IV-1化合物を、炭酸水素ナトリウムの存在下で、式V-1の化合物に変換する方法によって調製して得ることができる。
その反応において、式IV-1の化合物と炭酸水素ナトリウムとのモル比は、1：（1‐10）が好ましく、1：6がより好ましい。
その反応の反応時間は、1〜24時間でもよく、7時間が好ましい。
反応温度は、80℃が好ましい。
その反応は、適切な有機溶剤中で行うことができる。前記有機溶剤は、任意の適切なものでよく、95%（v/v）エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、又はエタノールを含み、95%（v/v）エタノールが好ましいが、これらに限定されない。
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式IV-1の化合物は、以下：
Figure 2016534151
式III-1の化合物を、キラル補助剤である（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンの作用下、ボランを用いて還元する方法によって調製して得ることができる。
その反応において、式III-1の化合物と、（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンと、ボランとのモル比は、1：（0.1‐1）：（1‐2）が好ましく、1：0.6：1がより好ましい。
その反応の反応温度は、-60℃〜0℃でもよく、-20℃が好ましい。
反応時間は、3時間が好ましい。
また、本発明のさらに好ましい実施態様では、式III-1の化合物は、以下：
Figure 2016534151
式II-1の化合物を、トリエチレンジアミン、2,2’-ビピリジルと、酢酸銅との存在下で、酸素を通気して反応させる方法によって調製して得ることができる。
その反応において、式II-1の化合物と、トリエチレンジアミンと、2,2’-ビピリジルと、酢酸銅とのモルは、1：（1‐2）：（0.1‐1）：（0.1‐1）が好ましく、1：1：0.2：0.2がより好ましい。
その反応の反応時間は、1〜20時間でもよく、5時間がより好ましい。
反応温度は、45℃が好ましい。
ここで、化合物II-1は、US4866048に従って調製される。
本発明の反応経路は、以下：
Figure 2016534151
のように総括できる。
従来の技術と比較して、本発明は、以下の利点を有する。
本発明によって提供される合成方法は、アイデアが独創的であり、ビタミンD2を出発物質として、US4866048中の方法に従って式IIの化合物を得て、式IIの化合物を、銅の触媒作用下、酸素で酸化して、式IIIの化合物を得る。酸化プロセス中の、二重結合に対する二酸化硫黄の保護によって、他の副反応が低減され、酸化産物の収率は、約80%に到達する。しかしながら、従来の技術では、類似化合物の酸化プロセス中の、類似化合物の共役三重結合が不安定性であるので、収率が相対的に低くなり、例えば、JP20111573261に記載した酸化反応の収率は、67%であり、T.L. 1994, 2295-2298に記載された酸化反応の収率は、60%-65%である。本発明において、式IIIの化合物が、キラル補助剤の存在下で、ボランの立体選択性によって還元され、単一のS-立体配置の式IVの化合物を高収率に入手し、収率が100%に近づく。二酸化硫黄が、末端二重結合を保護することにより、還元反応において、ボランと末端二重結合との反応である副反応が、効果的に回避され、反応収率を向上させる。WO2012/122451及びJP20111573261は、水素化ホウ素ナトリウム/水素化アルミニウムリチウムを用いて還元するが、その主な産物はR立体配置であって、S立体配置の産物の収率が非常に低く、且つ、二つの立体配置のRf値の差が小さいので、精製が非常に困難である。本発明において、二酸化硫黄を用いて二重結合を保護することは，酸化と不斉還元のステップに重要な役割を果たし、他の副反応を効果的に回避し、大幅に反応収率を向上させる。同時に、その反応が、単一のS-立体配置の産物をもたらすので、次の精製作業が、非常に容易になる。合成の効率が、大幅に向上し、工程のコストを大幅に低減する。
以下、本発明を実施例によりさらに説明する。理解すべきは、本発明の実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明について何ら限定するものではなく、本発明の精神を基づいて、本発明の調製方法に対する簡単な改良は、本発明の保護範囲に属する。
実施例1
化合物III-1の調製
Figure 2016534151
化合物II-1（50.7g，100mmol）を、DMF（500mL）に溶解して、室温で、トリエチレンジアミン（11.2g，100mmol）と、2,2’-ビピリジル（3.12g，20mmol）と、酢酸銅（3.64g，20mmol）とをそれぞれ添加した。添加した後、酸素雰囲気で45oCまで加熱して、その温度で5時間攪拌し続けた。反応終了後、酢酸エチルを添加し、吸引濾過によって不溶物を除去した。濾液を、水で三回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、得られた油状物を単離および精製して、化合物III-1を得た（39.9g，收率81%）。その化合物は、二つの立体配置の混合物であり（二酸化硫黄の保護が引き起こす）、次の反応に直接使用できる。少量を単離および精製して、立体配置Ｉの化合物（Rf値が大きい）と立体配置ＩＩの化合物（Rf値が小さい）とを得た。
化合物III-1の二つの異性体の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
Rf値が小さい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3) δ:-0.01 and -0.00 (each, s, 6H), 0.55 (s, 3H), 0.81(s,9H), 1.19-2.19(m,19H), 2.56-2.66(m,2H) 3.59(s,2H), 3.95-3.97 (m,1H), 4.43-4.45 (d,1H,J=9.6), 4.66-4.68 (d,1H,J=9.2); 13C NMR (100 MHz, d-CHCl3) δ: -4.7, -4.7, 13.1, 18.1, 22.2, 22.4, 23.7, 24.2, 25.8, 29.6, 30.7, 31.3, 34.3, 39.4, 47.1, 56.3, 58.1, 63.7, 66.5, 67.5, 111.6 , 126.7, 130.5, 149.3, 208.8; MS: m/z （492），Found: 493（M+H）。
Rf値が大きい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3) δ:-0.01 and -0.00 (each, s,,6H), 0.49 (s, 3H), 0.82 (s,9H), 1.21-2.20 (m,19H), 2.57-2.60 (m,1H) , 2.67-2.71 (m,1H), 3.62-3.64 (d, 2H), 3.91-3.93 (m,1H), 4.55-4.58 (d,1H,J=9.6), 4.62-4.79 (d,1H,J=10.0)；13C NMR (100 MHz, d-CHCl3) δ: -4.8, -4.7, 13.4, 18.1, 22.3, 22.5, 23.3, 24.6, 25.8, 29.1, 29.7, 30.9, 31.5, 34.1, 39.1, 46.3, 56.1, 58.2, 63.4, 66.7, 66.8,111.1, 127.0, 130.2, 148.6, 208.9; MS: m/z （492），Found: 493（M+H）。
実施例2
化合物IV-1の調製
Figure 2016534151
化合物III-1（49.2g，100mmol）を、400ml無水THFに溶解し、-20oCで（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン（1M，100ml）をゆっくり添加して、その温度でBH3・THF溶液（1M，60ml）をゆっくり滴下し、添加後、1時間攪拌し続け、室温までゆっくり昇温させて、50ml飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、乾固するまで減圧下で濃縮し、油状物49.5gを得た。その油状物は、二つの立体配置の混合物である（二酸化硫黄の保護が引き起こし、C-20が単一のS立体配置）。少量を単離および精製して、立体配置Ｉの化合物（Rf値が大きい）と立体配置ＩＩの化合物（Rf値が小さい）とを得た。
化合物IV-1の二つの異性体の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
Rf値が小さい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3) δ: -0.01 and -0.00 (each ,s ,6H), 0.60 (s, 3H), 0.80 (s,9H), 1.17-1.20 (m,6H), 1.48-2.04 (m,16H), 2.48-2.57 (m,1H), 3.59 (s,2H), 3.64-3.68 (m,1H) 3.94-3.96 (m,1H), 4.44-4.47 (d,1H,J=9.2), 4.64-4.66 (d,1H,J=9.2); 13C NMR (100 MHz, d-CHCl3) δ:-4.7,12.4,18.1,22.0，23.6,24.3, 25.0, 25.8, 29.7, 29.7, 30.7, 34.3, 39.3, 45.3, 56.1, 58.1, 58.7, 66.5, 67.6, 70.3, 110.8, 126.5, 130.7, 150.0; MS: m/z =494，Found 495（M+H）。
Rf値が大きい異性体：1H NMR (400 MHz, d-CHCl3)δ: -0.01 and -0.00 (each, s, 6H), 0.52 (s, 3H), 0.82 (s,9H), 1.18-1.23 (m,6H), 1.46-2.17 (m,16H), 2.52-2.55 (m,1H), 3.60-3.66 (m,3H), 3.91-3.92 (m,1H), 4.55-4.58 (d,1H,J=10.4), 4.73-4.75 (d,1H,J=10.4); 13C NMR (100 MHz, d-CHCl3)δ: -4.7, 12.4, 18.1 ,22.0，23.6, 24.3, 25.0, 25.8, 29.7, 29.7, 30.7, 34.3, 39.3, 45.3, 56.1, 58.1, 58.7, 66.5, 67.6, 70.3, 110.8, 126.5, 130.7, 150.0; MS: m/z=494，Found 495（M+H）。
実施例3
化合物V-1の調製
Figure 2016534151
前ステップで得た化合物IV-1の粗生成物を、400ml 95%エタノールに溶解し、攪拌しつつ50g炭酸水素ナトリウムを添加して、加熱還流して、その温度で2〜3時間反応させた。反応が終了した後、減圧下でエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。得られた油状物を、単離及び精製し、36.4gの化合物V-1を得、収率が84%であった。
化合物V-1の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: -0.03 (s, 6H, 2SiCH3), 0.50 (s, 3H, CH3), 0.82 (s, 9H, 3SiCH3), 1.16 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.18-1.23 (m, 2H), 1.35-2.22 (m, 13H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 1H), 3.64-3.67 (m, 1H, CHOH), 3.78-3.81 (m, 1H, CHOH), 4.58 (s, 1H, =CH2), 4.86 (s,1H, =CH2), 5.81 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH), 6.40 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -4.7, -4.6, 12.7, 18.2, 22.2, 23.2, 23.6, 25.0, 25.9(3C), 28.8, 31.2, 35.2, 37.5, 39.5, 44.9, 56.3, 58.7, 69.4, 70.3, 107.5, 116.5, 119.9, 136.6, 142.9, 150.0; Ms: m/z=430, found 431(M+1)。
実施例4
化合物VII-1の調製
Figure 2016534151
化合物V-1(43.1g, 100mmol)を、430ml無水THFに溶解し、室温で60%の水素化ナトリウム（4.8g，120mmol）を添加して、0.5時間攪拌した。3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシラン（31g，200mmol）を添加して、加熱還流して、その温度で5時間反応させた。反応後、室温まで冷却して、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド（150ml，THF中で1M）を添加し、その後、3時間攪拌し続けた。100ml飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、得られた油状物を単離および精製して、40.3gの化合物VII-1を得、収率が78%であった。
化合物VII-1の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:-0.07 (s, 3H, SiCH3), -0.06 (s, 3H, SiCH3), 0.48 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 9H, 3SiCH3), 0.72-0.97 (m, 2H), 1.13 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.17 (s, 3H, CH3), 1.18 (s, 3H, CH3), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.35-2.22 (m, 13H,), 2.39-2.42 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 3.17-3.21 (m, 1H, CHOH), 3.41-3.44 (m, 1H, CHOH), 3.77-3.81 (m, 3H, OH and CHOH), 4.58 (s, 1H, =CH2), 4.86 (s,1H, =CH2), 5.80 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH), 6.39 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -4.7, -4.6, 12.7, 18.2, 18.8, 22.2, 23.2, 25.9(3C), 26.0, 28.8, 29.1, 29.4, 31.2, 35.2, 37.5, 39.6, 41.5, 44.7, 56.2, 57.1, 65.6, 69.4, 70.5, 79.0, 107.6, 116.5, 119.9, 136.5, 142.8, 150.0; Ms: m/z=516, found 517(M+1)。
実施例5
化合物VIII-1の調製
Figure 2016534151
化合物VII-1(41.2g，80mmol)を、500mLジクロロメタンに溶解し、N-メチルモルホリン-N-酸化物（18.7g，160mmol）と二酸化セレン（3.55g，32mmol）とを添加して、反応フラスコ内の空気をアルゴンで置換した。加熱還流して、その温度で還流して、5〜6時間反応させた。反応後、室温まで冷却し、水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、濃縮後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで単離及び精製し、溶出液は、石油エーテル：酢酸エチル=10：1であり、化合物VIII-1 (15.7g)を得、収率が37%であった。
化合物VIII-1の1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:-0.01 (s, 6H, 2SiCH3), 0.46 (s, 3H, CH3), 0.83 (s, 9H, 3SiCH3), 1.12 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1.16 (s, 3H, CH3), 1.17 (s, 3H, CH3), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.42-1.97 (m, 15H,), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H, CHOH), 3.41-3.44 (m, 1H, CHOH), 3.75-3.80 (m, 2H, OH and CHOH), 4.11-4.14 (m, 1H, CHOH), 4.41-4.44 (m, 1H, CHOH), 4.88 (s, 1H, =CH2), 4.99 (s,1H, =CH2), 5.78 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH), 6.42 (d, J=11.6 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: -4.8, -4.7, 12.6, 18.1, 18.8, 22.2, 23.2, 25.9(3C), 26.0, 28.9, 29.1, 29.4, 37.0, 39.6, 41.5, 42.9, 44.8, 56.2, 57.1, 65.6, 66.8, 70.5, 70.6, 79.0, 107.7, 116.6, 122.2, 134.6, 143.3, 153.1; Ms: m/z=532, found 555(M+Na)。
実施例6
化合物IX-1の調製
Figure 2016534151
化合物VIII-1(26.6g，50mmol)を、270mL THFに溶解して、Bu4NF（19.5g， 75mmol）を添加して、加熱還流して、その温度で7〜8時間攪拌し続けた。反応後、加熱を止めて、室温まで冷却し、THFを減圧下で除去して、酢酸エチルで抽出した。減圧下で濃縮して、得られた油状物を単離及び精製して、18gの化合物IXを得、収率が86%であった。
化合物IXの1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.54 (s, 3H, CH3), 1.19 (s, J=5.6 Hz, 3H, CH3), 1.23 (s, 6H, 2CH3), 1.24 -1.37 (m, 2H), 1.48-2.08 (m, 13H,), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.44(s, br, 1H, OH), 2.65 (s, br, 1H, OH), 2.81-2.88 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H, CHOH), 3.82-3.90 (m, 2H, OH and CHOH), 4.19-4.23 (m, 1H, CHOH), 4.47-4.49 (m, 1H, CHOH), 4.96 (s, 1H, =CH2), 5.10 (s,1H, =CH2), 5.89 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH), 6.55 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ:12.8, 18.9, 22.2, 23.2, 25.8, 28.9, 29.1, 29.2, 38.7, 39.5, 41.5, 41.9, 44.8, 56.2, 57.1, 65.5, 65.6, 70.7, 70.8, 78.9, 109.5, 116.5, 122.8, 133.5, 144.0, 151.8; Ms: m/z=418, found 441(M+Na)。
実施例7
化合物Iの調製
Figure 2016534151
化合物IX(21g)を、3000mLアセトンに溶解して、9-アセチルアントラセン（2.1g）を添加した。冷却装置を作動させて、5℃以下まで冷却した。光化学反応装置を作動させて、350nmで紫外線光化学反応を行った。半時間後サンプリングして監視し、且つ監視の結果によって反応終了時間を予測し、約2時間であった。反応終了後、アセトンを濃縮し、得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで溶出し、溶出液は、石油エーテル：酢酸エチル=1：1であり、19.3g化合物Iを得、収率が92%であった。
化合物Iの1H NMRと、13C NMRと、MSとの測定データを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ: 0.49 (s, 3H, CH3), 1.08 (s, 6H, 2CH3), 1.09 (d, J=1.6 Hz, 3H, CH3), 1.22 -1.28 (m, 1H), 1.39-1.65 (m, 10H,), 1.79-1.84 (m, 3H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.15-2.20 (m, 1H), 2.35-2.37 (m, 1H), 2.78-2.81 (m, 1H), 3.18-3.21 (m, 1H), 3.25-3.31 (m, 1H), 3.60(q, J=7.6Hz 1H), 3.99-4.04 (m, 1H, CHOH), 4.12(s, 1H, OH), 4.18-4.21 (m, 1H, CHOH), 4.54 (d, J=4 Hz, 1H, OH), 4.76 (s, 1H, =CH2), 4.86 (d, J=4.4 Hz , 1H, OH), 5.23 (s,1H, =CH2), 5.99 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH), 6.18 (d, J=11.2 Hz, 1H, =CH); 13C NMR (75 MHz, d-DMSO) δ:12.3, 19.1, 21.8, 22.9, 24.7, 28.3, 29.6, 29.7, 38.9, 43.1, 43.2, 44.1, 44.9, 55.5, 56.8, 64.3, 65.1, 68.2, 68.4, 76.7, 109.8, 117.8, 122.4, 135.9, 139.6, 149.5; Ms: m/z=418, found 441(M+Na)。

Claims (19)

  1. 式III：
    Figure 2016534151
     （式中、Rは、H又はヒドロキシ保護基である)
    で表される化合物。
  2. 前記ヒドロキシ保護基が、シリルエーテル系保護基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ヒドロキシ保護基が、t-ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、及びトリイソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式IIIの化合物の調製方法であって、ここで、以下：
    Figure 2016534151
     式IIの化合物を、触媒の存在下、酸化剤で酸化して、式IIIの化合物を得る、方法。
  5. 前記酸化剤が酸素であり、前記触媒が銅触媒から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記触媒が、2,2-ビピリジン-銅錯体である、請求項４又は５に記載の方法。
  7. 式IV：
    Figure 2016534151
     （式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである）
    で表される化合物。
  8. 請求項７に記載の方法であって、以下：
    Figure 2016534151
     式IIIの化合物を、キラル補助剤の存在下、ボランで還元して、式IVの化合物を得る（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである）ことを含む、方法。
  9. 前記キラル補助剤が、（R）-2-メチル-CBS-オキサザボロリジン、（R）-2-エチル-CBS-オキサザボロリジン、及び（R）-2-イソプロピル-CBS-オキサザボロリジンからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ボランが、BH3、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランエチルエーテル錯体、ボラン硫化ジメチル錯体、及びボランN，N-ジエチルアニリン錯体からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  11. 前記式IIIの化合物と、前記キラル補助剤と、前記ボランとのモル比が、1：（0.1〜1）：（1〜2）であり、反応温度が、-60℃〜0である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記式IIIの化合物と、前記キラル補助剤と、前記ボランとのモル比が、1：0.6：1であり、反応温度が、-20℃である、請求項１１に記載の方法。
  13. 式VI：
    Figure 2016534151
     （式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りである）
    で表される化合物。
  14. 請求項１３に記載の式VIの化合物の調製方法であって、以下：
    ステップ１：
    Figure 2016534151
     式IVの化合物を、アルカリ条件下、式Vの化合物に変換し；そして
    ステップ２：
    Figure 2016534151
     式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得る（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りであるが、Hではない）
    ことを含む、方法。
  15. 請求項１４に記載の方法であって、ステップ２で得た式VI化合物のヒドロキシ保護基Rを脱保護して、式VI：
    Figure 2016534151
     （式中、Rは、Hである）
    で表される化合物を得るステップをさらに含む、方法。
  16. 式I：
    Figure 2016534151
     で表されるマキサカルシトールの調製方法であって、以下：
    ステップ１：
    Figure 2016534151
     式IVの化合物を、アルカリ条件下、式Vの化合物に変換し；
    ステップ２：
    Figure 2016534151
     式Vの化合物と、3-（ブロモメチル）-2，2-ジメチルオキシランとを反応させて、式VIの化合物を得て；
    ステップ３：
    Figure 2016534151
     式VIの化合物を、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリドの存在下、式VIIの化合物に変換し；
    ステップ４：
    Figure 2016534151
     式VIIの化合物を、N-メチルモルホリン-N-酸化物と二酸化セレンとの共同作用下で反応させて、式VIIIの化合物を得て；
    ステップ５：
    Figure 2016534151
     式VIIIの化合物のヒドロキシ保護基を脱保護して、式IXの化合物を得て；そして
    ステップ６：
    Figure 2016534151
     式IXの化合物を、光化学反応に供して、式Iで表されるマキサカルシトールを得る（式中、Rは、請求項１〜３のいずれか１項で定義された通りであるが、Hではない）
    ことを含む、方法。
  17. 請求項１６に記載の方法であって、以下のステップ：
    Figure 2016534151
     式IIIの化合物を、キラル補助剤の存在下、ボランで還元して、式IVの化合物を得ることをさらに含み、ここで反応条件が、請求項８〜１２のいずれか１項で定義された通りである、方法。
  18. 請求項１７に記載の方法であって、以下のステップ：
    Figure 2016534151
     式IIの化合物を、触媒の存在下、酸化剤で酸化して、式IIIの化合物を得ることをさらに含み、ここで反応条件が、請求項４〜６のいずれか１項で定義された通りである、方法。
  19. マキサカルシトールの調製における、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式IIIで表される化合物の使用。
JP2016547216A 2013-10-12 2014-10-11 マキサカルシトールの合成中間体及びその調製方法と使用 Ceased JP2016534151A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310475989.7A CN103508999B (zh) 2013-10-12 2013-10-12 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
CN201310475989.7 2013-10-12
PCT/CN2014/088336 WO2015051762A1 (zh) 2013-10-12 2014-10-11 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2016534151A true JP2016534151A (ja) 2016-11-04

Family

ID=49892479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016547216A Ceased JP2016534151A (ja) 2013-10-12 2014-10-11 マキサカルシトールの合成中間体及びその調製方法と使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20160237030A1 (ja)
EP (1) EP3056491B1 (ja)
JP (1) JP2016534151A (ja)
CN (1) CN103508999B (ja)
CA (1) CA2926961C (ja)
IL (1) IL245018A (ja)
RU (1) RU2650192C2 (ja)
WO (1) WO2015051762A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103508999B (zh) * 2013-10-12 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途
CN107176918A (zh) * 2016-03-09 2017-09-19 湖南华腾制药有限公司 一种马沙骨化醇的纯化方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000514463A (ja) * 1996-09-03 2000-10-31 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法
JP2011157326A (ja) * 2010-02-03 2011-08-18 Formosa Lab Inc マキサカルシトール中間体およびその製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL67153A (en) * 1981-11-02 1986-12-31 Res Inst Medicine Chem Intermediates in the production of vitamin d analogues and method for their production
JPS6024108A (ja) 1983-07-18 1985-02-06 株式会社クボタ 自動走行作業車
AU603340B2 (en) * 1985-08-02 1990-11-15 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues
JP3493037B2 (ja) 1991-12-18 2004-02-03 中外製薬株式会社 ２２−オキサコレカルシフェロール誘導体とその製造方法
GB9314400D0 (en) * 1993-07-12 1993-08-25 Leo Pharm Prod Ltd Produktionsaktieselskab) chemical compounds
IT1311923B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
JP4803939B2 (ja) 2000-04-19 2011-10-26 中外製薬株式会社 ビタミンｄ誘導体
KR20050055784A (ko) * 2002-10-23 2005-06-13 레오 파마 에이/에스 비타민 디 유사체, 이 유사체를 포함하는 조성물 및 이들의용도
US20110157322A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Broadcom Corporation Controlling a pixel array to support an adaptable light manipulator
WO2012122451A2 (en) * 2011-03-09 2012-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of maxacalcitol and process for the preparation of maxacalcitol
CN102796134B (zh) * 2012-08-31 2015-07-01 甘肃皓天化学科技有限公司 一种马沙骨化醇中间体的制备方法
CN103508999B (zh) * 2013-10-12 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000514463A (ja) * 1996-09-03 2000-10-31 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク ビタミンｄおよびステロイド誘導体の合成用中間体およびその製造方法
JP2011157326A (ja) * 2010-02-03 2011-08-18 Formosa Lab Inc マキサカルシトール中間体およびその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FENG, SHI ET AL.: "Improved and efficient synthesis of Maxacalcitol", CHINESE CHEMICAL LETTERS, vol. 25(5), JPN6018045432, 2014, pages 771-774 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015051762A1 (zh) 2015-04-16
RU2016115929A3 (ja) 2018-03-22
CN103508999B (zh) 2015-05-13
RU2016115929A (ru) 2017-11-17
CN103508999A (zh) 2014-01-15
IL245018A0 (en) 2016-05-31
US20160237030A1 (en) 2016-08-18
CA2926961C (en) 2018-12-18
EP3056491A1 (en) 2016-08-17
CA2926961A1 (en) 2015-04-16
RU2650192C2 (ru) 2018-04-11
EP3056491A4 (en) 2017-04-26
IL245018A (en) 2017-10-31
EP3056491B1 (en) 2018-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5490155B2 (ja) プロスタグランジン誘導体の製造方法
KR101868166B1 (ko) 트레프로스티닐의 제조
JP2015533852A5 (ja)
JP2016534151A (ja) マキサカルシトールの合成中間体及びその調製方法と使用
EP1506958B1 (en) Process for producing shogaol and intermediates for the synthesis thereof
US20090318722A1 (en) Process for preparation of paricalcitol intermediates
JP7553928B2 (ja) ビリベルジン系化合物及びその製造方法並びに用途
RU2448957C2 (ru) Фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca
WO2018214327A1 (zh) 一种抗癌药物羊毛甾醇衍生物的制备方法
CN115232047B (zh) 一种3-苯硒基-1-丙酮类衍生物的制备方法
CN110878025A (zh) 一种芳香类硝基化合物还原成芳香胺类化合物的方法
JP3981588B2 (ja) アダマンタンポリオール類の製造方法
KR101019787B1 (ko) 칸타잔틴의 제조방법
CN108299491B (zh) 3-双烷基化-2-吲哚酮衍生物及其制备方法
JP3228486B2 (ja) ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法
CN118772026A (zh) 一种合成（e）-1-苯基-3-（对甲苯硫基）丁-2-烯-1-酮的方法
WO2007063930A1 (ja) 光反応を用いるビタミンｄ誘導体の製法
JPWO2003035605A1 (ja) 新規化合物及びその製造方法
JPS61155354A (ja) β−ケトエステル類の不斉還元方法
JPH03215463A (ja) アミド化合物の製造方法
JP2001064217A (ja) ポリハロゲン化モノテルペン並びにハロモンの製造方法
KR20040099535A (ko) 벤조페논 유도체 제조방법
JPH11255687A (ja) １，１′，５′，１″−テルナフタレン−２，２′，６′，２″−テトラオール
JPH07126285A (ja) ステロイド誘導体の製造方法
JPH10310580A (ja) クラウンｃ６０錯体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170329

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180320

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180620

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181120

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20190326