JP2501604B2 - コレスタ―1,4,6−トリエン−3−オン類の製造法 - Google Patents
コレスタ―1,4,6−トリエン−3−オン類の製造法Info
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- JP2501604B2 JP2501604B2 JP62271861A JP27186187A JP2501604B2 JP 2501604 B2 JP2501604 B2 JP 2501604B2 JP 62271861 A JP62271861 A JP 62271861A JP 27186187 A JP27186187 A JP 27186187A JP 2501604 B2 JP2501604 B2 JP 2501604B2
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、コレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類
の製造法に関する。更に詳細には、医薬品として重要な
各種の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体
としてきわめて有用なコレスタ−1,4,6−トリエン−3
−オン類の製造法に関する。
の製造法に関する。更に詳細には、医薬品として重要な
各種の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体
としてきわめて有用なコレスタ−1,4,6−トリエン−3
−オン類の製造法に関する。
[従来の技術及び発明が解決しようとする問題点] ビタミンD3代謝物質が生体内のカルシウムおよびリ
ン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働き
をしていることは、今までに特許や一般文献中の多くの
開示を通して十分認識されており、また、腫瘍性の骨髄
細胞の分化誘導能を有するものも見出されているなど、
様々な疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途が期
待され、このようなビタミンD3代謝物質および合成ビ
タミンD3誘導体が広く開発研究されている。
ン酸塩の物質代謝の制御物質として、極めて重要な働き
をしていることは、今までに特許や一般文献中の多くの
開示を通して十分認識されており、また、腫瘍性の骨髄
細胞の分化誘導能を有するものも見出されているなど、
様々な疾患に対する治療用の薬剤として臨床的用途が期
待され、このようなビタミンD3代謝物質および合成ビ
タミンD3誘導体が広く開発研究されている。
また、これらの活性型ビタミンD3化合物は、そのほ
とんどが1α−ヒドロキシ基を有しており、1α−ヒド
ロキシ基は高活性発現のための必須の要素と考えられて
いる。
とんどが1α−ヒドロキシ基を有しており、1α−ヒド
ロキシ基は高活性発現のための必須の要素と考えられて
いる。
そのため、1α−ヒドロキシ化されたビタミンD類の
様々な製造法が活発に研究され、総説等(例えば、金子
ら、有機合成化学協会誌33巻,75頁[1975].,池川ら、
有機合成化学協会誌,37巻,755頁,809頁[1979].)に
まとめられているが、それらの中でも最も実用的価値が
高く、多くの研究者に利用され、かつ実際の工業的製造
法にも応用されている方法として、ステロイド化合物を
出発原料として、1,4,6−トリエン−3−オン類を製造
し(特開昭50-140436号公報参照)、これをエポキシ化
して1α,2α−エポキシ−4,6−ジエン−3−オン類に
導き(特開昭50-160259号公報参照)、次いで液体アン
モニア中金属リチウムで還元して1α,3β−ジヒドロキ
シ−5−エン類とした後、ステロイド骨格を既存の方法
でビタミンD骨格へ変換して1α−ヒドロキシ−ビタミ
ンD3類を製造する方法が挙げられる。従って、現在最
も有用であると考えられるこの製造法に関して、どの工
程についてでもより効率的な改良法を提供することはビ
タミンDの分野において重要な貢献を与えることにな
る。なかでも重要な中間体である1,4,6−トリエン−3
−オン類は、多くの報告では5−エン−3−オール類を
出発物質として3倍モル以上の2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノンを、例えば、約100℃で数十
時間という条件で加熱還流する方法(特開昭50-140436
号公報参照)等、高温で長時間作用せしめて製造されて
いる。しかしながら、どの報告においても、高温で長時
間加熱還流しなければならない、あるいは高い収率は実
現されない等の問題があった。
様々な製造法が活発に研究され、総説等(例えば、金子
ら、有機合成化学協会誌33巻,75頁[1975].,池川ら、
有機合成化学協会誌,37巻,755頁,809頁[1979].)に
まとめられているが、それらの中でも最も実用的価値が
高く、多くの研究者に利用され、かつ実際の工業的製造
法にも応用されている方法として、ステロイド化合物を
出発原料として、1,4,6−トリエン−3−オン類を製造
し(特開昭50-140436号公報参照)、これをエポキシ化
して1α,2α−エポキシ−4,6−ジエン−3−オン類に
導き(特開昭50-160259号公報参照)、次いで液体アン
モニア中金属リチウムで還元して1α,3β−ジヒドロキ
シ−5−エン類とした後、ステロイド骨格を既存の方法
でビタミンD骨格へ変換して1α−ヒドロキシ−ビタミ
ンD3類を製造する方法が挙げられる。従って、現在最
も有用であると考えられるこの製造法に関して、どの工
程についてでもより効率的な改良法を提供することはビ
タミンDの分野において重要な貢献を与えることにな
る。なかでも重要な中間体である1,4,6−トリエン−3
−オン類は、多くの報告では5−エン−3−オール類を
出発物質として3倍モル以上の2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノンを、例えば、約100℃で数十
時間という条件で加熱還流する方法(特開昭50-140436
号公報参照)等、高温で長時間作用せしめて製造されて
いる。しかしながら、どの報告においても、高温で長時
間加熱還流しなければならない、あるいは高い収率は実
現されない等の問題があった。
このほかにも、1,4,6−トリエン−3−オン類製造法
は以下に示す如く様々な方法が報告されている。
は以下に示す如く様々な方法が報告されている。
エイチ・エフ・デルーカ(H.F.Deluca)ら,ステロ
イズ(Steroids),30巻671頁(1977年) 越智(K.Ochi)ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティーズ・パーキントランスI(J.C.S.Perkin
I),859頁(1979年) 雑賀ら、特開昭55-98199号公報 エフ・ジェイ・ブラウン(F.J.Brown)ら,ジャー
ナル・オブ・オルガニック・ケミストリー,(J.Org.Ch
em.)46巻,954頁[1981年] ダブリュー・メタヤー(W.Meier)ら,ヘルベティ
カ・ケミカ・アクタ(Helvetica Chemica Acta)64巻,1
870年[1981年] しかしながら上記のうち−(i)を除きほとんど
が、収率が9〜44%と未だ不十分である等の欠点を有し
ており、より効率的な製造法の提供が望まれている。
イズ(Steroids),30巻671頁(1977年) 越智(K.Ochi)ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・
ソサイエティーズ・パーキントランスI(J.C.S.Perkin
I),859頁(1979年) 雑賀ら、特開昭55-98199号公報 エフ・ジェイ・ブラウン(F.J.Brown)ら,ジャー
ナル・オブ・オルガニック・ケミストリー,(J.Org.Ch
em.)46巻,954頁[1981年] ダブリュー・メタヤー(W.Meier)ら,ヘルベティ
カ・ケミカ・アクタ(Helvetica Chemica Acta)64巻,1
870年[1981年] しかしながら上記のうち−(i)を除きほとんど
が、収率が9〜44%と未だ不十分である等の欠点を有し
ており、より効率的な製造法の提供が望まれている。
−(i)の方法は、唯一高収率を達成した例である
が、1,4−ジエン−3−オン類からの収率であり、通常
ステロイド原料として入手し易い5−オン−3−オール
類から1,4,6−トリエン−3−オン類を製造するルート
に応用するためには、更に数工程を要することになり、
総収率も低下するため、実用面からは問題点のある方法
と考えられる。
が、1,4−ジエン−3−オン類からの収率であり、通常
ステロイド原料として入手し易い5−オン−3−オール
類から1,4,6−トリエン−3−オン類を製造するルート
に応用するためには、更に数工程を要することになり、
総収率も低下するため、実用面からは問題点のある方法
と考えられる。
従って、現在最も望まれている1,4,6−トリエン−3
−オン類の製造法は、ステロイド原料として入手し易い
5−エン−3−オ−ル類を出発物質とした場合でも、短
工程・高収率で製造できる方法である。
−オン類の製造法は、ステロイド原料として入手し易い
5−エン−3−オ−ル類を出発物質とした場合でも、短
工程・高収率で製造できる方法である。
[問題点を解決するための手段] 本発明者らは、コレスタ−5−エン−3−オール類か
ら、より効率的にコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オ
ン類を製造する方法について鋭意検討した結果、驚くべ
きことに、コレスタ−5−エン−3−オール類を3位の
水酸基のみを酸化してコレスタ−5−エン−3−オン類
とした後に脱水素酸化剤と反応せしめることにより、高
収率でコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類を製造
しうることを見い出し、本発明に到達したものである。
ら、より効率的にコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オ
ン類を製造する方法について鋭意検討した結果、驚くべ
きことに、コレスタ−5−エン−3−オール類を3位の
水酸基のみを酸化してコレスタ−5−エン−3−オン類
とした後に脱水素酸化剤と反応せしめることにより、高
収率でコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類を製造
しうることを見い出し、本発明に到達したものである。
即ち本発明は、下記式[III] [式中、XはC=O又はCH2を表わす。] で表わされるコレスタ−5−エン−3−オール類を酸化
剤と反応せしめて、下記式[I] [式中、Xは前記式[III]の定義に同じ。] で表わされるコレスタ−5−エン−3−オン類を製造
し、次いでこれに脱水素酸化剤を反応せしめることを特
徴とする、下記式[II] [式中、Xは前記式[III]の定義に同じ。] で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類
の製造法である。
剤と反応せしめて、下記式[I] [式中、Xは前記式[III]の定義に同じ。] で表わされるコレスタ−5−エン−3−オン類を製造
し、次いでこれに脱水素酸化剤を反応せしめることを特
徴とする、下記式[II] [式中、Xは前記式[III]の定義に同じ。] で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類
の製造法である。
かかる水酸基の酸化反応に用いられる酸化剤として
は、通常、有機合成の技術分野で二級水酸基をケトンに
酸化するのに用いられるもの(例えば、「新実験化学講
座(15),酸化と還元[I−a,I−b],丸善」記載の
方法等)を好ましいものとして挙げることができる。な
かでも、本発明の目的生成物であるコレスタ−5−エン
−3−オン類が酸性および塩基性条件下で二重結合の異
性化等を生じやすい点を考慮した場合、ピリジニウムジ
クロメート,アルミナ吸着させたピリジニウムクロロク
ロメート等の中性クロム酸塩類;ジシクロヘキシルカル
ボジイミド,無水酢酸,塩素,あるいは塩化オキザリル
等で活性化されたジメチルスルホキシド類等を特に好ま
しいものとして挙げることができる。
は、通常、有機合成の技術分野で二級水酸基をケトンに
酸化するのに用いられるもの(例えば、「新実験化学講
座(15),酸化と還元[I−a,I−b],丸善」記載の
方法等)を好ましいものとして挙げることができる。な
かでも、本発明の目的生成物であるコレスタ−5−エン
−3−オン類が酸性および塩基性条件下で二重結合の異
性化等を生じやすい点を考慮した場合、ピリジニウムジ
クロメート,アルミナ吸着させたピリジニウムクロロク
ロメート等の中性クロム酸塩類;ジシクロヘキシルカル
ボジイミド,無水酢酸,塩素,あるいは塩化オキザリル
等で活性化されたジメチルスルホキシド類等を特に好ま
しいものとして挙げることができる。
酸化反応の反応溶媒、反応温度,反応時間,酸化剤の
使用量等は用いる酸化剤によって異なり、それぞれの酸
化剤を用いた文献例(例えばアルミナ吸着ピリジニウム
クロロクロメートを用いる場合は、[シンセシス(Synt
hesis)233頁,1980年]記載の方法、塩化オキザリルで
活性化されたジメチルスルホキシドを用いる場合は、
[テトラヘドロン(Tetrahedron)34巻,1651頁,1978
年]記載の方法等)に準じて行なうことが好ましい。
使用量等は用いる酸化剤によって異なり、それぞれの酸
化剤を用いた文献例(例えばアルミナ吸着ピリジニウム
クロロクロメートを用いる場合は、[シンセシス(Synt
hesis)233頁,1980年]記載の方法、塩化オキザリルで
活性化されたジメチルスルホキシドを用いる場合は、
[テトラヘドロン(Tetrahedron)34巻,1651頁,1978
年]記載の方法等)に準じて行なうことが好ましい。
かくして得られたコレスタ−5−エン−3−オン類を
引き続き脱水素酸化剤と反応せしめることにより、コレ
スタ−1,4,6−トリエン−3−オン類を製造することが
できる。かかる脱水素酸化剤としては2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン,テトラクロロ−1,
2−ベンゾキノン,テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン等
を好ましいものとして挙げることができる。なかでも、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを
特に好ましいものとして挙げることができる。
引き続き脱水素酸化剤と反応せしめることにより、コレ
スタ−1,4,6−トリエン−3−オン類を製造することが
できる。かかる脱水素酸化剤としては2,3−ジクロロ−
5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン,テトラクロロ−1,
2−ベンゾキノン,テトラクロロ−1,4−ベンゾキノン等
を好ましいものとして挙げることができる。なかでも、
2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンを
特に好ましいものとして挙げることができる。
脱水素酸化剤の使用量は、化学量論的には原料化合物
に対して2倍モルが反応するが、通常は1.5倍〜4倍モ
ル,好ましくは2倍〜2.5倍モルにあたる量を用いて反
応が行なわれる。
に対して2倍モルが反応するが、通常は1.5倍〜4倍モ
ル,好ましくは2倍〜2.5倍モルにあたる量を用いて反
応が行なわれる。
反応は有機媒体の存在下に行なわれ、用いられる媒体
は、反応試剤とは反応しない不活性な非プロトン性有機
媒体が用いられる。かかる媒体としては、ペンタン,ヘ
キサン,ヘプタン,シクロヘキサン,ベンゼン,トルエ
ン,キシレン等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル,
シブチルエーテル,テトラヒドロフラン,ジオキサン等
のエーテル系溶媒等が好ましいものとして挙げられる。
特に好ましいものとしては、ベンゼン,ジオキサンを挙
げることができる。
は、反応試剤とは反応しない不活性な非プロトン性有機
媒体が用いられる。かかる媒体としては、ペンタン,ヘ
キサン,ヘプタン,シクロヘキサン,ベンゼン,トルエ
ン,キシレン等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル,
シブチルエーテル,テトラヒドロフラン,ジオキサン等
のエーテル系溶媒等が好ましいものとして挙げられる。
特に好ましいものとしては、ベンゼン,ジオキサンを挙
げることができる。
反応温度は、50℃〜150℃,特に好ましくは80℃〜100
℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度に
より異なるが、30分〜4時間程度である。
℃程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度に
より異なるが、30分〜4時間程度である。
かくして、前記式[III]で表わされるコレスタ−5
−エン−3−オール類より、前記式[I]で表わされる
コレスタ−5−エン−3−オン類を経て、前記式[II]
で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類
が製造される。
−エン−3−オール類より、前記式[I]で表わされる
コレスタ−5−エン−3−オン類を経て、前記式[II]
で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類
が製造される。
従来、報告例の多い、5−エン−3−オール類を、2,
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反
応せしめて直接コレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン
類を製造する方法では、ほとんどの報告において3倍モ
ル以上の反応剤を用い、ジオキサン中加熱還流を少なく
とも10時間以上〜約30時間、通常20〜25時間という激し
い反応条件で実施されている(特開昭50-140436号公報
参照)のに対し、上記で明らかにしたごとく、コレスタ
−5−エン−3−オン類に変換した後、2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反応せしめ本発
明の方法では、2倍モル程度の反応剤を用い、90℃程度
で30分〜4時間程度という反応条件で目的物を製造する
ことができる。
3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反
応せしめて直接コレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン
類を製造する方法では、ほとんどの報告において3倍モ
ル以上の反応剤を用い、ジオキサン中加熱還流を少なく
とも10時間以上〜約30時間、通常20〜25時間という激し
い反応条件で実施されている(特開昭50-140436号公報
参照)のに対し、上記で明らかにしたごとく、コレスタ
−5−エン−3−オン類に変換した後、2,3−ジクロロ
−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノンと反応せしめ本発
明の方法では、2倍モル程度の反応剤を用い、90℃程度
で30分〜4時間程度という反応条件で目的物を製造する
ことができる。
さらにコレスタ−5−エン−3−オール類からの収率
を較べた場合にも、従来報告されてきた製造法よりも、
本発明で示した製造法の方が二段階を経ているにもかか
わらず、反応時間の大巾な短縮、且つ高収率を達成して
おり、工業的に有利な製造法である。
を較べた場合にも、従来報告されてきた製造法よりも、
本発明で示した製造法の方が二段階を経ているにもかか
わらず、反応時間の大巾な短縮、且つ高収率を達成して
おり、工業的に有利な製造法である。
以上述べてきたように、本発明によって、医薬品とし
て重要な1α−ヒドロキシ−ビタミンD3類の合成中間
体として極めて有用であるコレスタ−1,4,6−トリエン
−3−オン類の効率的な製造法が提供された。
て重要な1α−ヒドロキシ−ビタミンD3類の合成中間
体として極めて有用であるコレスタ−1,4,6−トリエン
−3−オン類の効率的な製造法が提供された。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1 コレスタ−5−エン−3,24−ジオンの合成 窒素気流下、塩化オキザリル(142mg)の無水塩化メ
チレン(3ml)溶液に−60℃でジメチルスルホキシド(1
90mg)の無水塩化メチレン(2ml)溶液を滴下し、−60
℃のまま10分間撹拌した。次いで24−オキソコレステロ
ール(401mg)の無水塩化メチレン(2ml)溶液をゆっく
り滴下し、−60℃のまま20分間撹拌し後、トリエチルア
ミン(0.5g)を加え、1時間かけて徐々に室温まで昇温
した。反応混合物に水(10ml)を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過,濃縮した。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=7:1)に付して、目的のコレスタ−5−エン−
3,24−ジオン(342mg,86%)を得た。生成物スペクトル
データは以下の通り。1 H−NMR(CDCl3,δ(ppm)): 0.71 (3H,S) C−18 0.8 -1.2(9H,m) C−21,26,27 1.05 (3H,S) C−19 3.1 -3.4(2H,m) C−4 5.3 -5.5(1H,m) C−6 IR(KBr disc,cm-1): 2970,2870,1720,1460,1380,1240,1020,790. 実施例2 コレスタ−5−エン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール(400mg)のベンゼン(8m
l)溶液に、0℃でピリジニウムクロロクロメート(PC
C)を中性アルミナに吸着させたPCC-Al2O3complex(2
g,2m mol)を加え、室温で2時間撹拌した後、過し
た。液および不溶物のベンゼン洗液を合わせて濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=7:1)に付して、目的のコレスタ−
5−エン−3,24−ジオン(222mg,56%)を得た。
チレン(3ml)溶液に−60℃でジメチルスルホキシド(1
90mg)の無水塩化メチレン(2ml)溶液を滴下し、−60
℃のまま10分間撹拌した。次いで24−オキソコレステロ
ール(401mg)の無水塩化メチレン(2ml)溶液をゆっく
り滴下し、−60℃のまま20分間撹拌し後、トリエチルア
ミン(0.5g)を加え、1時間かけて徐々に室温まで昇温
した。反応混合物に水(10ml)を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過,濃縮した。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=7:1)に付して、目的のコレスタ−5−エン−
3,24−ジオン(342mg,86%)を得た。生成物スペクトル
データは以下の通り。1 H−NMR(CDCl3,δ(ppm)): 0.71 (3H,S) C−18 0.8 -1.2(9H,m) C−21,26,27 1.05 (3H,S) C−19 3.1 -3.4(2H,m) C−4 5.3 -5.5(1H,m) C−6 IR(KBr disc,cm-1): 2970,2870,1720,1460,1380,1240,1020,790. 実施例2 コレスタ−5−エン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール(400mg)のベンゼン(8m
l)溶液に、0℃でピリジニウムクロロクロメート(PC
C)を中性アルミナに吸着させたPCC-Al2O3complex(2
g,2m mol)を加え、室温で2時間撹拌した後、過し
た。液および不溶物のベンゼン洗液を合わせて濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=7:1)に付して、目的のコレスタ−
5−エン−3,24−ジオン(222mg,56%)を得た。
このもののスペクトルデータは実施例1で得たものと
一致した。
一致した。
実施例3 コレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジオンの合成 実施例1で得たコレスタ−5−エン−3,24−ジオン
(418mg)のジオキサン(15ml)溶液に、窒素気流下、9
0℃で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノン(523mg)を粉のまま一度に加え、90℃のまま2時
間撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物を別し、塩
化メチレンで洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:
酢酸エチル=4:1)に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−3,24−ジオン(294mg,71%)を得た。生成物
のスペクトルデータは以下の通り。1 H−NMR(CDCl3,δ(ppm)): 0.78 (3H,S) C−18 0.9-1.2(12H,m) C−19,21,26,27 5.98-6.30(4H,m) C−2,4,6,7 7.18(1H,d,J=14Hz) C−1 IR(KBr disc,cm-1): 2950,1700,1650,1600,1460,1370,1280,890. 実施例4 コレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール(12.04g)を原料として、
実施例1と同様の操作で反応を行なった。抽出、濃縮し
た反応粗生成物を精製することなくそのままジオキサン
(250ml)に溶かし、90℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン(15g)を加え、90℃で4時間
撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化メチレン
で洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテル(300ml)に溶かし、1規定水酸化ナトリウ
ム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過・濃縮して得られた残渣をアルミナカラム
クロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチル=5:1)に
付して、目的のコレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジ
オン(8.35g,70%)を得た。生成物のスペクトルデータ
は実施例3で得たものと一致した。
(418mg)のジオキサン(15ml)溶液に、窒素気流下、9
0℃で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキ
ノン(523mg)を粉のまま一度に加え、90℃のまま2時
間撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物を別し、塩
化メチレンで洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン:
酢酸エチル=4:1)に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−3,24−ジオン(294mg,71%)を得た。生成物
のスペクトルデータは以下の通り。1 H−NMR(CDCl3,δ(ppm)): 0.78 (3H,S) C−18 0.9-1.2(12H,m) C−19,21,26,27 5.98-6.30(4H,m) C−2,4,6,7 7.18(1H,d,J=14Hz) C−1 IR(KBr disc,cm-1): 2950,1700,1650,1600,1460,1370,1280,890. 実施例4 コレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジオンの合成 24−オキソコレステロール(12.04g)を原料として、
実施例1と同様の操作で反応を行なった。抽出、濃縮し
た反応粗生成物を精製することなくそのままジオキサン
(250ml)に溶かし、90℃で2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノン(15g)を加え、90℃で4時間
撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化メチレン
で洗浄し、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣をジエチ
ルエーテル(300ml)に溶かし、1規定水酸化ナトリウ
ム水溶液、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過・濃縮して得られた残渣をアルミナカラム
クロマトグラフィー(ベンゼン:酢酸エチル=5:1)に
付して、目的のコレスタ−1,4,6−トリエン−3,24−ジ
オン(8.35g,70%)を得た。生成物のスペクトルデータ
は実施例3で得たものと一致した。
実施例5 コレスタ−1,4,6−トリエン−3−オンの合成 窒素気流下、塩化オキザリル(1.43g)の無水塩化メ
チレン(30ml)溶液に−60℃でジメチルスルホキシド
(1.92g)の無水塩化メチレン(20ml)溶液を滴下し、
−60℃のまま10分間撹拌した。次いでコレステロール
(3.86g)の無水塩化メチレン(30ml)溶液をゆっくり
滴下し、−60℃のまま20分間撹拌した後、トリエチルア
ミン(5g)を加え、1時間かけて除々に室温まで昇温し
た。反応混合物に水(200ml)を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過,濃縮した。
チレン(30ml)溶液に−60℃でジメチルスルホキシド
(1.92g)の無水塩化メチレン(20ml)溶液を滴下し、
−60℃のまま10分間撹拌した。次いでコレステロール
(3.86g)の無水塩化メチレン(30ml)溶液をゆっくり
滴下し、−60℃のまま20分間撹拌した後、トリエチルア
ミン(5g)を加え、1時間かけて除々に室温まで昇温し
た。反応混合物に水(200ml)を加え、目的物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過,濃縮した。
この粗生成物をジオキサン(100ml)を加えて、100℃
に加熱して溶解し、この溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノン(5.2g)を加え、100℃のま
ま2時間撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化
メチレンで洗浄後、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣
を中性アルミナのショートカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)に付して精製した後、
再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=5:1)に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−3−オン(2.67g,収率70%)の結晶を得た。
このもののスペクトルデータは以下の通りであった。1 H−NMR(CDCl3,δ(ppm)): 0.90 (3H,S) C−18 0.78-1.0(9H,m) C−21,26,27 1.19 (3H,S) C−19 5.98-6.30(4H,m) C−2,4,6,7 7.14(1H,d,J=13Hz) C−1 IR(KBr disc,cm-1): 2950,1650,1605,1385,1375,1290,890,770,695.
に加熱して溶解し、この溶液に2,3−ジクロロ−5,6−ジ
シアノ−1,4−ベンゾキノン(5.2g)を加え、100℃のま
ま2時間撹拌を続けた。放冷後、不溶物を別し、塩化
メチレンで洗浄後、液と洗液を合わせて濃縮し、残渣
を中性アルミナのショートカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)に付して精製した後、
再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=5:1)に付して、目的のコレスタ−1,4,6−
トリエン−3−オン(2.67g,収率70%)の結晶を得た。
このもののスペクトルデータは以下の通りであった。1 H−NMR(CDCl3,δ(ppm)): 0.90 (3H,S) C−18 0.78-1.0(9H,m) C−21,26,27 1.19 (3H,S) C−19 5.98-6.30(4H,m) C−2,4,6,7 7.14(1H,d,J=13Hz) C−1 IR(KBr disc,cm-1): 2950,1650,1605,1385,1375,1290,890,770,695.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭50−140436(JP,A) 特開 昭55−98199(JP,A) 米国特許4220588(US,A) Chem.Pharm.Bull. 第10号 P.2933−2940(1978)
Claims (4)
- 【請求項1】下記式[I] [式中、XはC=O又はCH2を表わす。] で表わされるコレスタ−5−エン−3−オン類に脱水素
酸化剤を反応せしめることを特徴とする、 下記式[II] [式中、Xは前記式[I]の定義に同じ。] で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類
の製造法。 - 【請求項2】脱水素酸化剤が2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノンである特許請求の範囲第1項
記載のコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類の製造
法。 - 【請求項3】下記式[III] [式中、XはC=O又はCH2を表わす。] で表わされるコレスタ−5−エン−3−オール類を酸化
剤と反応せしめ、 下記式[I] [式中、Xは前記式[III]の定義に同じ。] で表わされるコレスタ−5−エン−3−オン類を製造
し、次いでこれに脱水素酸化剤を反応せしめることを特
徴とする、下記式[II] [式中、Xは前記式[III]の定義に同じ。] で表わされるコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類
の製造法。 - 【請求項4】脱水素酸化剤が2,3−ジクロロ−5,6−ジシ
アノ−1,4−ベンゾキノンである特許請求の範囲第3項
記載のコレスタ−1,4,6−トリエン−3−オン類の製造
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62271861A JP2501604B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | コレスタ―1,4,6−トリエン−3−オン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62271861A JP2501604B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | コレスタ―1,4,6−トリエン−3−オン類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01117895A JPH01117895A (ja) | 1989-05-10 |
JP2501604B2 true JP2501604B2 (ja) | 1996-05-29 |
Family
ID=17505913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62271861A Expired - Lifetime JP2501604B2 (ja) | 1987-10-29 | 1987-10-29 | コレスタ―1,4,6−トリエン−3−オン類の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2501604B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4220588A (en) | 1978-05-31 | 1980-09-02 | Barton Derek H R | Chemical processes |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5324072B2 (ja) * | 1974-04-30 | 1978-07-18 | ||
JPS5598199A (en) * | 1979-01-17 | 1980-07-25 | Eisai Co Ltd | Preparation of 25-hydroxy cholesta-1,4,6-trien-3-one |
-
1987
- 1987-10-29 JP JP62271861A patent/JP2501604B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4220588A (en) | 1978-05-31 | 1980-09-02 | Barton Derek H R | Chemical processes |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chem.Pharm.Bull.第10号P.2933−2940(1978) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH01117895A (ja) | 1989-05-10 |
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