JPH04211052A - ビタミンＤ２ 化合物及び対応の１α−ヒドロキシル化誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は生物学的に活性なビタ
ミンＤ化合物に関する。より詳しくは、この発明はビタ
ミンＤ２のヒドロキシル化誘導体の調製法に関する。 ［０００２］

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤ類は動物及びヒトのカルシウム及びリンの代謝を規
制するのに非常に重要な薬剤であり、長い間食餌補充剤
として、また骨の正常な成長及び発育を確実にするため
臨床的にも実用されてきた。現在、これらビタミン類、
特にビタミンＤ２及びＤ３の生体内活性はヒドロキシル
化形態への代謝に由来することが知られている。すなわ
ち、ビタミンＤ３は生体内で相次ぐヒドロキシル化反応
を受け、最初に２５−ヒドロキシビタミンＤ３、次いで
１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ３　となるが、その
後者がビタミンＤ３の周知の有益な効果をもたらす化合
物であると考えられている。同様に、食餌補充剤として
用いられるビタミンＤ２　も同様なその活性形態への相
次ぐヒドロキシル化段階によって、最初に２５−ヒドロ
キシビタミンＤ２　　（２５（ＯＨ）　−Ｄ２　）とな
り、次いで１．２５−ジヒドロキシビタミンＤ２　　（
Ｌ　　２５　　　（ＯＨ）２　　　Ｄ２）となる。これ
らの事実はよく確認されており、この技術分野で周知で
ある（例えば、スダら、バイオケミストリー８．３５１
５　（１９６９）　　（Ｓｕｄａｅｔａｌ、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　８．３５１５　（１９６９）及びジ
ョーンズら、バイオケミストリー１４．１２５０　　（
１９７５）（Ｊｏｎｅｓｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　１４．１２５０　（１９７５）参照）。 ［０００３］ビタミンＤ３系の代謝体と同様、上記に示
したビタミンＤ２のヒドロキシル化体はその効能及びそ
の他有用な性能のため、骨及び関連疾病の治療及び予防
用として高度に望ましい食餌補充剤又は薬剤について、
その価値及び可能な用途がこれら化合物類に関連する特
許に認められている（米国特許第３，５８５，２２１号
及び同３，８８０，８９４号）。 ［０００４］従来、多数のビタミンＤ３　の代謝体が化
学的な合成により調製されてきたけれども、ビタミンＤ
２代謝体の調製についての研究は少なかった。公知のビ
タミンＤ３系代謝体の合成法は（特に側鎖ヒドロキシル
化化合物の調製に関する限り）、もちろん、対応するビ
タミンＤ２代謝体の調製には一般的に不適当である。そ
れは後者の特徴がその側鎖構造にあり（すなわち、二重
結合及び余分のメチル基が存在する）、側鎖ヒドロキシ
ル化ビタミンＤ３化合物に適用するのとは異なった合成
方法が必要とされるからである。 ［０００５］ビタミンＤ２代謝体の調製には種々の方法
が公知であり、米国特許第４，４４８，７２１号、同４
．８４７，０１２号及び同第４，７６９，１８１号に記
載されている。その他ステロイド核の縮合を含む２５（
ＯＨ）　　Ｄ２及び１α、　２５　　（ＯＨ）　２　　
Ｄ２化合物の調製はヤマダら″２５−ヒドロキシビタミ
ンＤ２の平易な立体選択性合成″、テトラヘドロン・レ
ターズ、第２５巻、３３号、３３４７−３３５０頁、１
９８４　（Ｙａｍａｄａ　ｅｔ　ａｌ、　、”Ｆａｃｉ
ｌｅ　Ａｎｄ　５ｔｅｒｅｏｓｅｌｅｖｔｉｖｅ　Ｓｙ
ｍｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　２５−ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａ
ｍｉｎ　Ｄ２”、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１ｅｔｔ
ｅｒｓ、　Ｖｏｌ、　２５．　Ｎｏ、３３．ｐｐ、３３
４７−３３５０．１９８４）及びツジら″１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ２及びその２４Ｒエピマーの新
規かつ簡便な合成”′日本化学会誌、第２５巻、１０号
、３１３２−３１３７頁、１９８９（Ｔｓｕｊｉｅｔ　
ａｌ、、”Ａ　Ｎｅｗ　Ａｎｄ　Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　１（１！、２５−Ｄｉｈ
ｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ　Ｄ２　Ａｎｄ　Ｉｔｓ　
２４Ｒ−Ｅｐｉｍｅｒ”、　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、　Ｖｏｌ、　６２．　Ｎｏ、　１０
．　ｐｐ、　３１３２−３１３７．１９８９）に示され
ている。パールマンら（Ｐｅｒｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、
）はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミ
カル・コミニュケーションズ１１１３−１１１５頁、１
９８９（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃ
ｏｍ、　ｐｐ、１１１３−１１１５．１９８９）にビタ
ミンＤ核に適切な側鎖フラグメントを縮合させることに
よって１α−ＯＨＤ２のエピマーを調製することを報告
している。 ［０００６］

【課題を解決するための手段】ビタミンＤ２の新規かつ
簡便な合成法が開発された。これをここに示す。この合
成法は下記に示す構造式においてＸ２が水素であること
によって特徴ずけられるビタミンＤ２　自体及びビタミ
ンＤ２の２４−エピマー、すなわち２４−エピ−ビタミ
ンＤ２　　（２４−エピＤ２）などのビタミンＤ２化合
物、及び下記に示す構造式においてＸｌ及びＸ２がとも
に水素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がメチル基であるこ
とによって特徴ずけられるビタミンＤ２化合物を提供す
る。またこの合成法は下記に示す構造式においてＸｌが
水素であり、Ｘ２がヒドロキシ基であり、Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３がメチル基であることによって特徴ずけられる、
２５ヒドロキシビタミンＤ２　　（２５０ＨＤ２　）及
び２５ヒドロキシビタミンＤ２　の２４−エピマー、す
なわち２５−ヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ２　
　（２５０Ｈ−エビＤ２などの、２５−ヒドロキシル化
ビタミンＤ２化合物を提供する。 ［０００７］

【化５】 ［０００８］　この合成法はそうしてＸｌが水素であっ
てもヒドロキシ基であってもよい化合物及びＲ１及びＲ
２がアルキル又はアリールである上記の構造式により特
徴ずけられるそれに対応するアルキル又はアリール類似
体、Ｒ３がアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキ
シ（下記にＸｌ及びＸ２　について定義するのと同意で
ある）、水素又はフッ素である対応の側鎖置換誘導体、
Ｘｌがアシル、アルキルシリル、アルコキシアルキルか
らなる群から選ばれ、Ｘ２が０−アシル、Ｏ−アルキル
シリル、Ｏ−アルコキシアルキルからなる群から選ばれ
る上記構造式で特徴ずけられる上記化合物のヒドロキシ
保護された誘導体を提供する。 ［０００９］それに加えて、本方法は上記化合物の５゜
６−トランス−異性体を提供する。さらに、上記化合物
は対応の１α−ヒドロキシビタミンＤ誘導体が生成する
ように公知の方法によって１α−ヒドロキシル化するこ
とができる。それの特に好ましい例は１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ２．１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ２
．１α−２４−エピ−ビタミンＤ２及び１α、２５ジヒ
ドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ２である。 ［００１０１本明細書又は請求の範囲において使用され
る「アシル」とは、炭素数１〜約６の脂肪族アシル基の
すべての可能な異性体形（例えば、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル等
）、又はベンゾイル、異性体メチル−ベンゾイル、異性
体ニトロ−又はハローベンゾイル等の芳香族アシル基（
アロイル基）、あるいは２〜６の原子鎖長のジカルボン
酸アシル基、つまりＲＯＯＣ（ＣＨ２）　　Ｃｏ−又は
ＲＯＣＣＨ２０ＣＨ２Ｃｏ−型（式中ｎはＯ〜４の間の
値でありＲは水素又はオキサリル、マロニル、スクシノ
イル、グルタリル、アジピル、ジグリコリルのようなア
ルキル基である）のアシル基を意味する。　「アルキル
」は炭素数１〜６の低級アルキル基のすべての可能な異
性体形で、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、二級ブチル、ペンチル等を
指し、　「アリール」はフェニル又は置換エニル基で例
えばアルキルフェニル、メトキシフェニル等を意味する
。　「アルキルシリル」はアルキル基が同じであっても
異っていてもよいトリアルキルシリコーングループを指
し、その例としてトリメチルシリル、トリエチルシリル
、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル及び同様なグルー
プがある。　「アルコキシアルキル」はメトキシメチル
、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル及び同様な
アルコキシメチル基類などの保護基とともに関連する環
状構造、テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロフラニ
ルなどを指す。 ［００１１１上記化合物の調製用に開発された方法全体
は一般的な２つの相、すなわち、　（ａ）完全な形に予
め形成された側鎖フラグメントを適切なステロイド前駆
体に添加し、中央中間体としての５，７−ジエンステロ
イドを得ること、及び（ｂ）この５，７−ジエンをビタ
ミンＤ構造に転化（ｃｏｖｅｒｓｉｏｎ）　Ｌ／目的の
ビタミンＤ化合物を得ることに分けることができ、必要
なら（Ｃ）さらにそのビタミンＤ化合物を転化して対応
の１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物を得ることが加わ
る。この方法は米国特許第４，４４８，７２１号の方法
において転化後に必要とされる比較的困難な異性体分離
段階を行う必要がない。本発明の方法はまた目的の最終
製品を得るのに米国特許第４，４４８，７２１号の場合
のような側鎖異性体の混合物でなく完全な形に予め形成
された純粋な側鎖フラグメントを利用するので最終製品
の収率を高くする。 ［００１２］−股肉に言えば、本発明の方法は次の構造
式を有するステロイド２２−アルデヒド

【化６】 （式中、Ｘｌ　は水素又はヒドロキシ保護基である）と
次の一般式を有するスルホン誘導体 Ａｒ５Ｏ２ＣＨ２Ｒ （式中、Ａｒはフェニル又はトリル基を表わし、Ｒは直
鎖又は分岐の、飽和又は不飽和の、炭素原子数１〜２５
の炭化水素からなる群から選ばれ、置換基はヒドロキシ
、保護されたヒドロキシ及びフッ素からなる群から選ば
れる）との反応を含んでなっている。塩基性媒質中で行
われる上記アルデヒドとスルホン誘導体とのカップリン
グ反応により次の式の縮合生成物が得られる。

【化７】 ［００１３］次にこの化合物を次に示す２２．２３−不
飽和ステロイドが得られるように、金属アマルガム（Ｎ
ａ、ＡＩ、Ｚｎアマルガム）又は関連する溶解金属還元
系を用いて還元処理（２２−ヒドロキシとして、又は対
応の２２−Ｏ−アシル化誘導体）する：

【化８】 （式中、Ｒ及びＸｌ　は上記に定義した仔馬を表わす。 ）このステロイド中間体は次に公知の反応によってさら
に目的のビタミンＤ化合物に転化される。 ［００１４］上記のカップリング法に使用されるアリー
ルスルホン誘導体におけるＲを適切に変更することによ
って種々の範囲のビタミンＤ化合物が生成されることは
容易に明らかである。 ［００１５］ ２５−ヒドロキシル化化合物（Ｘ２：ヒドロキシル）プ
ロセススキーム■によって示される反応順序は方法全体
の特定の態様を表わすものであり、プロセススキームＩ
Ｉはスキーム■に示されるステロイド−２２−アルデヒ
ドへ添加するための適切な側鎖ユニットの調製を示す。 本発明方法の出発物質はステロイドの２２−アルデヒド
類であり、それは、例えば、スキーム■に示されたＰＡ
ＴＤ−ジエン−保護された２２−アルデヒド（４）であ
りにこにＰＡＴＤはフェニルトリアゾジン−３，５−ジ
オン−保護基を意味する）、公知の手段によってエルゴ
ステロールから調製することができる（スキーム■）。 ［００１６］本方法の第一段階は適当な側鎖フラグメン
トの添加を含んでなる。すなわち、スキーム■に示すよ
うにアルデヒド（４）のアニオン型として存在するスル
ホニル側鎖フラグメント（スルホン（２１）、＜わしく
は後述）のエーテル又は炭化水素溶媒による縮合でヒド
ロキシ−スルホン中間体（５）が生成される。スルホン
（２１）側鎖フラグメントのアニオンはエーテル又は炭
化水素溶媒中におけるリチウムジエチルアミド、ｎ−ブ
チルリチウム、又はメチル又はエチルマグネシウムブロ
マイド（又は同様のグリニヤール試薬）などの強塩基に
よるスルホンの処理によって生成され、このスルホンア
ニオンの溶液にエーテル又は炭化水素溶液となったステ
ロイドアルデヒド（化合物４）が添加される。この反応
は不活性雰囲気下で最も良好に行われる。 ［００１７１次の段階は側鎖中のヒドロキシ又はフェニ
ルスルホニル基を２２　（２３）　−トランス二重結合
形成によって除去することを含んでなる。ここでＮａＨ
ＰＯ４飽和メタノール溶液中の化合物（５）を不活性雰
囲気下でナトリウムアマルガムで処理して側鎖に所望の
トランス−２２−二重結合を有することが特徴の化合物
（６）を得る。もし所望ならば、Ｎａ／Ｈｇ−還元段階
の前に化合物（５）の２２−ヒドロキシ基をアシル化又
はスルホニル化（例えば、メシル化）することもできる
が、これは一般には必要でない。 ［００１８］プロセススキーム■に示すように、側鎖フ
ラグメント、スルホン（２１）のアルデヒド（４）への
添加は炭素２０の不斉中心におけるエピマー化を生じさ
せない、すなわち、所望通り、中心における立体化学は
維持されることに留意すべきである。もし必要ならば、
炭素２０における立体化学の維持はこの合成段階でタイ
プ（６）の中間体をもとのアルデヒド出発物質に逆転換
することにより点検することができる。例えば、化合物
（６）を還元仕上げ剤により完全に慣例の標準条件下で
オゾン分解に付すと、対応のＣ−２２−アルデヒド、す
なわち、構造（４）のアルデヒドが得られる。オゾン分
解で得られたアルデヒドを分光光学的及びクロマトグラ
フ的にもとの出発物質と比較すれば、Ｃ−２０における
立体化学の維持が確認される。 ［００１９］プロセスの次の操作はこれら環Ｂ−保護さ
れたステロイドを目的の５，７−ジエン中間体（７）に
転化することが含まれる。ＰＴＡＤ−ジエン−保護され
た化合物（６）の場合、この転化は単一段階、すなわち
、　（６）の強水素化物還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４
）によるエーテル溶媒中での還流温度における処理によ
りジエン（７）が得られる。ジエン（７）は次いでスキ
ーム■に従って公知の操作によりその２５−ヒドロキシ
ル化形（８）に転換される。 ［００２０］　　５．７−ジエン（８）の最終ビタミン
Ｄ生成物（１０）又は（１５）への転化は一連の数段階
からなる。プロセススキーム■に示す順序には第一に５
，７ジエン（８）のエーテル又は炭化水素溶液中での紫
外線光照射が含まれ、これによりプレビタミン類似体（
９）が得られ、これは適当な溶媒（例えば、エタノール
、ヘキサン）中での加温（５０℃〜９０℃）による異性
化反応により２５−ヒドロキシビタミンＤ２化合物（１
０）となる。 ［００２１１その後、化合物（１０）はスキーム■に示
す公知の段階によって１，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ２化合物（１５）に転化することができる。この変換
に関係のある先行技術として米国特許第４．　２６０．
　５４９号及び第４，５５４，１０６号を参照すること
によってここにその内容を完全に説明されたものとして
取り入れられるものである。 ［００２２］側鎖フラグメント、スルホン（２１）はス
キーム■で用いたように特異的に（Ｒ）鏡面異性体であ
る。それゆえ、化合物（１０）又は（１５）はＣ−２４
Ｒ−エピマー類、２５−ヒドロキシ−２４−エビ−ビタ
ミンＤ２　　（１０）又は１，２５−ジヒドロキシ−２
４エピ−ビタミンＤ２　　（１５）としてそれぞれ得ら
れる。このように化合物（１０）又は（１５）は光学異
性体的に純粋な形で調製されるから、米国特許第４，４
４８．７２１号に開示された方法で必要とされるＣ−２
４エピマーの分離は必要でない。本発明方法においてス
ルホン（２１）の（Ｓ）−エピマーを使用すると、特異
的に２５　０ＨＤ２が、もちろん、対応の１，２５ジヒ
ドロキシビタミンＤ２　とともに得られる。 ［００２３］　５．７−ジエン（７）は遊離のヒドロキ
シ化合物として又はそのヒドロキシ−保護された形とし
て用いることができ、そのヒドロキシ−保護基（Ｃ−３
及び／又はＣ−２５の保護）は前記で定義したアシル、
アルキルシリル又はアルコキシアルキル基でよい。この
ように、２５　０ＨＤ２生成物は遊離のヒドロキシ化合
物として、又は、必要ならば、Ｃ−３又はＣ−２５−ヒ
ドロキシ−保護された誘導体又は２，２５−ヒドロキシ
保護された誘導体として得られよう。スキーム■による
合成は遊離のヒドロキシ化合物として２５−０Ｈ−Ｄ２
生成物を提供するが、３−又は２５−保護、又は３゜２
５−両保護された誘導体としての５，７−ジエン中間体
（７）を類似転換すれば対応のヒドロキシ−保護された
２５　０ＨＤ２誘導体生成物が得られる。 ［００２４］個々の２５　０ＨＤ２エピマー、すなわち
、２５　０ＨＤ２又は２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ２　
　（１０）は遊離のヒドロキシ形として得られた場合、
この技術分野で公知の常法反応により簡便にＣ−３又は
Ｃ−２５、又は両方の位置でヒドロキシ−保護される。 このように、２５　０ＨＤ２　はアシル化して、例えば
、２５−０ＨＤ２３−アセテート又は対応の３゜２５−
ジアセテートが得られる。３−モノアセテートはさらに
異ったアシル化剤処理によりＣ−２５をアシル化でき、
又はその逆のアシル化ができ、３，２５−ジアセテート
は緩和な塩基（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ）で選択的に加水分解
されて２５−モノアセテートになり、もし必要ならこれ
は異ったアシル基でＣ−３を再アシル化することができ
る。他のヒドロキシ−保護基は公知の類似反応により導
入することができる。 ［００２５］ヒドロキシ−保護された誘導体類に加えて
２５−０Ｈ−２４−エビ−Ｄ２ならびに１，２５−ジヒ
ドロキシ化合物の５，６−トランス−異性体類は、それ
らが相当のビタミンＤ様活性を有するから、薬学的用途
に大きな有用性を有する化合物である。これら５，６ト
ランス一化合物は５，６−シス−異性体（例えば、１０
又は１５）からベールループら、レカイ・トラバーオ・
シミーク・ペイ・バフ８．１００４　（１９６９）（Ｖ
ｅｅｒｌｏｏｐ　ｅｔａｌ、　Ｒｅｃ、　Ｔｒａｖ、　
Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　７８，１００４　（１
９６９））の方法に準じるヨウ素触媒異性化反応により
調製され、対応の３−及び／又は２５−ヒドロキシ−保
護された誘導体は同様に対応の５，６−シス−アシレー
トの類似異性化又は５，６−トランス−２５０ＨＤ２の
ヒドロキシ保護によって得られる。 ［００２６］所要の側鎖フラグメント、スルホン（２１
）はそれ自体プロセススキームＩＩに示すプロセスによ
り調製される。この合成は端的なものであり、第一段階
として無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でのエステ
ル（１６）のメチルマグネシウムブロマイドとの反応で
、ジオール（１７）が得られる。ジオール（１７）を無
水ピリジンに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
との反応でトシレート（１８）が得られる。トシレート
（１８）は無水ジメチルホルムアミド溶液に溶解し、ト
リオフェノール及びｔ−ＢｕＯＫと反応させスルフィド
（１９）を得る。スルフィド（１９）は次にジクロロメ
タンに溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸と反応さ
せヒドロキシスルホン化合物（２０）を得る。次に化合
物（２０）の無水ジクロロメタン溶液中にピリジニウム
ｐ−トルエンスルホン酸を添加し、ジヒドロピランと反
応させヒドロキシ−保護されたテトラヒドロピラニルス
ルホン（２１ａ）を得る。スルホン（２１）の対応の（
Ｓ）−エピマーは出発物質として（１６）に対応するが
炭素−２に（Ｓ）立体配置を有するエステルを用いて同
じ方法で調製される。 ［００２７］ 非２５−ヒドロキシル化化合物（Ｘ２：水素）プロセス
スキームＩＩＩによって示される反応順序は方法全体の
もう一つの特定の態様を表わすものであり、プロセスス
キームＩＶはスキーム■に示されるステロイド−２２−
アルデヒドへ添加するための適切な側鎖ユニットの調製
を示す。本発明方法の出発物質はステロイドの２２アル
デヒド類であり、それは、例えば、スキーム■に示され
たＰＴＡＤ−ジエン−保護された２２−アルデヒド（４
）であり（ここにＰＴＡＤはフェニルトリアゾリン−３
，５−ジオン−保護基を意味する）、公知の手段によっ
てエルゴステロールから調製することができる（スキー
ム■）。 ［００２８］本方法の第一段階は適当な側鎖フラグメン
トの添加を含んでなる。すなわち、スキームＩＩＩに示
すようにアルデヒド（４）のアニオン型として存在する
スルホニル側鎖フラグメント（スルホン（３５）　、＜
わしくは後述）のエーテル又は炭化水素溶媒による縮合
でヒドロキシ−スルホン中間体（２２）が生成される。 スルホン（３５）側鎖フラグメントのアニオンはエーテ
ル又は炭化水素溶媒中におけるリチウムジエチルアミド
、ｎブチルリチウム、又はメチル又はエチルマグネシウ
ムブロマイド（又は同様のグリニヤール試薬）などの強
塩基によるスルホンの処理によって生成され、このスル
ホンアニオンの溶液にエーテル又は炭化水素溶液となっ
たステロイドアルデヒド（化合物４）が添加される。こ
の反応は不活性雰囲気下で最も良好に行われる。 ［００２９］次の段階は側鎖中のヒドロキシ又はフェニ
ルスルホニル基を２２（２３）−トランス二重結合形成
によって除去することを含んでなる。ここでＮａＨＰＯ
４飽和メタノール溶液中の化合物（２２）を不活性雰囲
気下でナトリウムアマルガムで処理して側鎖に目的のト
ランス−２２−二重結合を有することが特徴の化合物（
２３）を得る。もし所望ならば、Ｎａ／Ｈｇ−還元段階
の前に化合物（２２）の２２−ヒドロキシ基をアシル化
又はスルホニル化（例えば、メシル化）することもでき
るが、これは一般には必要でない。 ［００３０１プロセススキームＩＩＩに示すように、側
鎖フラグメント、スルホン（３５）のアルデヒド（４）
への添加は炭素２０の不斉中心におけるエピマー化を生
じさせない、すなわち、目的通り、中心における立体化
学は維持されることに留意すべきである。もし必要なら
ば、炭素２０における立体化学の維持はこの合成段階で
タイプ（２３）の中間体をもとのアルデヒド出発物質に
逆転換することにより点検することができる。例えば、
化合物（２３）を還元用ワークアップにより完全に慣例
の標準条件下でオゾン分解に付すと、対応のＣ−２２ア
ルデヒド、すなわち、構造（４）のアルデヒドが得られ
る。オゾン分解で得られたアルデヒドを分光光学的及び
クロマトグラフ的にもとの出発物質と比較すれば、Ｃ２
０における立体化学の維持が確認される。 ［００３１］プロセスの次の操作はこれら環Ｂ−保護さ
れたステロイドを目的の５，７−ジエン中間体（２４）
に転換することが含まれる。ＰＴＡＤ−ジエン−保護さ
れた化合物（２３）の場合、この転換は単一段階、すな
わち、　（２３）の強水素化物還元剤（例えば、ＬｉＡ
ｌＨ４）によるエーテル溶媒中での還流温度における処
理によりジエン（２４）が得られる。 ［００３２］　５．７−ジエン（２４）の最終ビタミン
Ｄ生成物（２６）又は（３１）への転換は一連の数段階
からなる。プロセススキームＩＩＩに示す順序には第一
に５．７−ジエン（２４）のエーテル又は炭化水素溶液
中での紫外線光照射が含まれ、これによりプレビタミン
類似体（２５）が得られ、これは適当な溶媒（例えば、
エタノール、ヘキサン）中での加温（５０℃〜９０℃）
による異性化反応により２５−ヒドロキシビタミンＤ２
化合物（２６）となる。 ［００３３］その後、化合物（２６）はスキームＩＩＩ
に示す公知の段階によって１α−ヒドロキシビタミンＤ
２化合物（３１）に転換することができる。この変換に
関係のある先行技術として米国特許第４，２６０，５４
９号及び第４，５５４，１０６号を参照することによっ
てここにその内容を完全に説明されたものとして取り入
れられるものである。 ［００３４］側鎖フラグメント、スルホン（３５）はス
キームＩＩＩで用いたように特異的に（Ｒ）鏡面異性体
である。それゆえ、化合物（２６）又は（３１）はＣ−
２４−Ｒ−エピマー類、２４−エピ−ビタミンＤ２（２
６）又は１α−ヒドロキシ−２４−エピ−ビタミンＤ２
（３１）としてそれぞれ得られる。このように化合物（
２６）又は（３１）は光学異性体的に純粋な形で調製さ
れるから、米国特許第４，４４８，７２１号に開示され
た方法で必要とされるＣ−２４−エピマーの分離は必要
でない。本発明方法においてスルホン（３５）の（Ｓ）
−エピマーを使用すると、特異的にビタミンＤ２が、も
ちろん、対応の１α−ヒドロキシビタミンＤ２　ととも
に得られる。 ［００３５］　５．７−ジエン（２４）は遊離のヒドロ
キシ化合物として又はそのヒドロキシ−保護された形と
して用いることができ、そのヒドロキシ−保護基（Ｃ−
３の保護）は前記で定義したアシル、アルキルシリル又
はアルコキシアルキル基でよい。このように、ビタミン
Ｄ２生成物は遊離のヒドロキシ化合物として、又は、必
要ならば、Ｃ−３−ヒドロキシ−保護された誘導体とし
て得られよう。スキームＩＩＩによる合成は遊離のヒド
ロキシ化合物としてビタミンＤ２生成物を提供するが、
３保護された誘導体としての５，７−ジエン中間体（２
４）を類似の転化反応に付すと対応のヒドロキシ−保護
された２５　０ＨＤ２誘導体生成物が得られる。 ［００３６］個々のビタミンＤ２エピマー、すなわち、
ビタミンＤ２又は２４−エビ−Ｄ２　　（２６）は遊離
のヒドロキシ形として得られた場合、この技術分野で公
知の常法反応により簡便にＣ−３の位置でヒドロキシ−
保護される。このように、ビタミンＤ２はアシル化して
、例えば、ビタミンＤ２−３−アセテートが得られる。 他のヒドロキシ−保護基は公知の類似反応により導入す
ることができる。 ［００３７］ヒドロキシ−保護された誘導体類に加えて
２４−エビ−Ｄ２の５，６−トランス−異性体類は１α
ヒドロキシ化合物同様に相当のビタミンＤ様活性である
から薬学的用途に大きな有用性を有する化合物である。 これら５．　６−）ランス−化合物は５，６−シス異性
体（例えば、２６又は３１）からベールループら、レカ
イ・トラバーオ・シミーク・ペイ・バフ８．１００４　
（１９６９）　（Ｖｅｅｒｌｏｏｐ　ｅｔ　ａｌ、　Ｒ
ｅｃ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　
７８．１００４　（１９６９））の方法に準じるヨウ素
触媒異性化反応により調製され、対応の３−ヒドロキシ
−保護された誘導体は同様に対応の５，６−シス−アシ
レートの類似異性化又は５．　６−トランス−Ｄ２のヒ
ドロキシ保護によって得られる。 ［００３８１所要の側鎖フラグメント、スルホン（３５
）はペールマンら（Ｐｅｒｌｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、）　
（上記）の方法により、あるいはプロセススキームＩＶ
に示すプロセスにより調製することができる。この合成
は端的なものであり、第一段階として無水ピリジン中に
アルコール（３２）を溶解し、ｐ−トルエンスルホニル
クロリドと反応させてトシレート（３３）を得る。トシ
レート（３３）は無水ジメチルホルムアミド溶液に溶解
し、トリオフェノール及びｔ−ＢｕＯＫと反応させスル
フィド（３４）を得る。スルフィド（３４）は次にジク
ロロメタンに溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸と
反応させスルホン化合物（３５）を得る。スルホン（３
５）の対応の（Ｓ）−エピマーは、またペールマンら（
上述）またはプロセススキームＩＶによって、出発物質
として（３２）に対応するが炭素−２に（Ｓ）立体配置
を有するエステルを用いて同じ方法で調製される。 ［００３９１類似化合物類 さらに、本発明は下記の一般式（４０）に示すビタミン
Ｄ２類似体（Ｘ２は水素である）ならびに２５−０ＨＤ
２類似体（Ｘ２はヒドロキシである）又は対応の１αヒ
ドロキシ−類似体の簡便な合成法もまた提供する。 ［００４０］ （式中、ｎは１から５までの値をもつ整数であり、Ｘｌ
は水素及びヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｘ２は水素、
ヒドロキシ及び保護されたヒドロキシから選ばれ、Ｒ３
はアルキル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、水素
又はフッ素であり、Ｒ１及びＲ２は、同じでも異ってい
てもよく、アルキル基又はアリール基であり、Ｃ−２４
メチル基が（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体化学配向のいずれ
かを有している。） ［００４１］　これらの化合物は化合物（４）を下記の
一般式で示される適切なアルキル又はアリール側鎖フラ
グメントで縮合することによって調製される。 ［００４２］

【化１０】 （式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記と同義で
ある。）スキーム■及びＩＩＩ中に示した合成プロセス
において側鎖として（４１）及び（４２）の化合物を用
いるとＲ１、Ｒ２及びＲ３が上記のようにアルキル又は
アリール残基又はその他の置換基を表わす一般構造式（
４％式％ Ｄ２−同族体が得られる。−殻構造式（４０）の生成物
は次に対応する１α−ヒドロキシル化ビタミンＤ同族体
が得られるよう公知の方法（米国特許第４．　２６０゜
５４９号及び第４，５５４，１０６号参照）によって１
α−ヒドロキシル化することができる。 ［００４３］　Ｒ１、Ｒ２又はＲ３がメチルの高次同族
体を表わす化合物は一般に強い親油性であるから、上記
構造式（４０）によって表わされるアルキル−又はアリ
ール−類似体又はそれらの５，６−トランス−異性体は
より大きい程度の親油性が必要とされる用途に有用であ
る。 ［００４４］

【実施例】本発明を次に示す例によってさらに説明する
。この説明において特定の生成物を指定する数字、例え
ば、化合物１．２．３等はプロセススキームＩ又はＩＩ
において同じ数字を付した構造に対応する。 ［００４５１例１ エルゴステロール法 無水ピリジン３００ｍ１中の５０ｇ　（０，１３モル）
のエルゴステロール１の溶液に３３．３ｍｌ　　（０，
３５モル）の無水酢酸を添加した。混合物を室温で１晩
中かきまぜ、６００ｍ１の水を添加した。沈殿物を濾別
し、２００ｍ１の水で数回洗浄し、エタノールからの再
結晶により４２．０ｇ　（７６％）の２を得た（黄色の
結晶）。 ［００４６］クロロホルム５００ｍ１中の３３ｇ（０゜
０７５モル）の２の溶液に１３．２ｇ　（０，０７５モ
ル）の４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３゜
５−ジオンを添加した。溶液を室温で３０分間かきまぜ
、５ｍｌのピリジンを添加した。溶液を一７８℃に冷却
し、オゾン−酸素混合物で３０分間処理（ＴＬＣ制御）
し、窒素で十分にパージした。５０ｍ１　　のジメチル
スルフィドを添加し、混合物を３００ｍ１の水、２００
ｍ１の２Ｎ−ＨＣＩ　（２回）及び３００ｍ１の水で順
次洗浄した。有機層を分離し、各洗浄液を４００ｍ１及
び２００ｍ１のクロロホルムで抽出した。統合した抽出
液をＮａ２　Ｓ０４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラム（５，０６ｘ６３ｃｍ、１５０
４２５μｍのシリカゲル５５０　ｇ）上で溶離剤として
酢酸エチルとヘキサンの混合液を用いて精製した。２０
゜５ｇ（５０％）の４をヘキサ２９３０％酢酸エチルに
より溶離した。収率を上げるため、回収した３（ヘキサ
２９１５％酢酸エチルにより溶離）を上記のオゾン−酸
素混合物で処理した。 ［００４７］窒素雰囲気下、−７８℃でかきまぜ中の１
２、　１ｇ　（３７，１ミリモル）のスルホン２１．５
．１０ｍ１　　（３６，４ミリモル）のジイソプロピル
アミン及び１００ｍ１の無水テトラヒドロフラン（指示
薬として１．１０−フェナンスロリンを含有）に２２．
７ｍ１（３６，３ミリモル）のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン
中１゜６モル）を添加した。溶液を窒素下、−７８℃で
３０分間かきまぜた後、無水テトラヒドロフラン４０ｍ
１中の１０．０ｇ　（１８，３ミリモル）の４を添加し
た。混合物を一７８℃で１時間かきまぜ、１００ｍ１の
飽和ＮＨ４Ｃｌの添加で分解させ、０℃に加温し、１０
０ｍ１の酢酸エチルで３回洗浄した。各抽出液を１００
ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（
３，２ｘ６０ｃｍ１７５−１５０μｍのシリカゲル１５
０ｇ）上で精製した。未反応のスルホン２１をベンゼン
を用いて溶離し、１４．７ｇ　（９２％）の５を酢酸エ
チルにより溶離した。 ［００４８］　　１４．７ｇ　（１６，９ミリモル）の
ヒドロキシスルホン５．１１０ｇの５％ナトリウムアマ
ルガム及びＮａ２ＨＰＯ４で飽和した４００ｍ１のメタ
ノールの混合物を窒素雰囲気下、５℃で２０時間かきま
ぜた。 反応溶液をデカンテーションし、真空下で濃縮した。残
留物を２００ｍ１の酢酸エチルに溶解し、４００ｍ１及
び２００ｍ１の水で洗浄した。酢酸エチル抽出液を分離
し、各洗浄液を２００ｍ１の酢酸エチルで２回抽出した
。統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で
濃縮した。１０．５ｇ　（９１％）の６が得られた。 ［００４９］　４００ｍ１のテトラヒドロフラン中の１
０．５ｇ（１５，４ミリモル）の６に１１．　５ｇ　（
３０３，０ミリモル）のＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４を添加し
た。混合物を還流、窒素雰囲気下で３時間加熱し、氷水
で冷却し、４０ｍ１の酢酸エチル及び６０ｍ１の水を滴
下で添加することによって分解させた。次いで混合物を
濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を２００ｍ１
の酢酸エチルに溶解し、２００ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液
で２回洗浄した。酢酸エチル抽出液を分離し、各洗浄液
を２００ｍ１の酢酸エチルで抽出した。統合した抽出液
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。その後
、残留物をシリカゲルカラム（３，２ｘ２５ｃｍ、７５
−１５０μｍのシリカゲル８０ｇ）上で精製し、１．８
ｇ　（６３％）の７を溶離剤としてベンゼン９５％エー
テルを用いて溶離した。 （００５０１メタノ一ル２００ｍ１中の４．４ｇ　（８
゜９ミリモル）の７及び１３０ｍ１のジクロロメタンに
２、　０ｇ　（７，９ミリモル）のピリジニウムｐ−ト
ルエンスルホン酸を添加した。混合物を室温で１晩中か
きまぜ、３００ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液に溶解し、４０
０ｍ１のジクロロメタンで３回抽出した。各抽出液は４
００ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、統合し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をエタノ
ールから再結晶させ、２．５ｇ　（６８％）の８（白色
結晶）を得た。収率を上げるため、母液を真空下で濃縮
し、クロマトグラフィーで精製し、エタノールから再結
晶させた。 ［００５１］　１．５０ｇ　（３，６ミリモル）の８を
５００ｍ１のエーテルとベンゼン（４：１）混合液中に
分散させ、オゾンを含まないフィルターを設置した水冷
式石英浸液ウェル中、窒素下でかきまぜながらエイコラ
シャの高圧ＵＶランプを用い２５分間光照射した。反応
はりクロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｖ）　Ｓｉ　　６
０　（５μｍ）カラム及びヘキサ２９３％２−プロパツ
ールを用いる２６５ｎｍでのＨＰＬＣで監視した。 ［００５２］溶液を真空下で濃縮し、１００ｍ１のエタ
ノール中に再溶解し、還流下、窒素下で３時間加熱した
。その後、溶液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル
カラム（３，２ｘ５０ｃｍ、７５−１５０μｍのシリカ
ゲル１７０　ｇ）上でヘキサン中酢酸エチル混合物で精
製した。０．７４ｇ　（５０％）の１０をヘキサン中２
０％酢酸エチルを用いて溶離した。　（白色泡）１５ｍ
ｌの無水ピリジン中の１．　５０ｇ　（３，６ミリモル
）の１０に１．　５０ｇ　（７，９ミリモル）のトシル
クロリドを添加した。混合物は窒素下、５℃で２０時間
かきまぜた。 その後、溶液を２００ｍ１の冷却した飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏ３溶液中へ注いだ。混合物を３０分間放置し、１５０
ｍ１のエーテルとジクロロメタンの（４：１）混合液で
３回抽出した。各抽出液を１５０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶
液、１５０ｍ１の冷却した希ＨＣＩ溶液で２回、１５０
ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液、１５０ｍ１の飽和Ｎ　ａ　Ｈ
Ｃ０３溶液及び１５０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で順次洗
浄した。 統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃
縮した。１．９０ｇの１１を得て、これをさらに精製す
ることなく１２に転化させた。　（白色泡）［００５３
］　４．４０ｇの無水ＫＨＣＯ３を２００ｍ１の無水メ
タノール中に窒素下、５０℃で溶解した。この溶液へ１
．　９０ｇ　（３，４ミリモル）の１１の３０ｍ１の無
水ジクロロメタン溶液を滴下しながら添加した。混合物
は窒素下、５０℃で２１時間かきまぜた。その後、溶液
を真空下で濃縮し、残留物を２００ｍ１のエーテルとジ
クロロメタンの（４：１）混合液に溶解し、１００ｍ１
の水で２回洗浄した。有機抽出液を分離し、各洗浄液を
１００ｍ１の同じエーテルとジクロロメタンの混合液で
２回抽出した。統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
し、真空下で濃縮して１．５０ｇ　（１０５％）の１２
を得、これをさらに精製することなくヒドロキシル化し
た。　（黄色油） ［００５４］　２．７ｍｌ　　（８，１ミリモル）のｔ
ｅｒｔブチルヒドロペルオキシド（２，２−４−トリメ
チルペンタ２９３．０モル）を７５ｍ１の無水ジクロロ
メタン中の２２０ｍｇ　（２，０ミリモル）の二酸化セ
レン懸濁液に添加した。混合液を窒素下室温で３０分間
かきまぜた。０．３ｍｌの無水ピリジンを添加し、続い
て無水ジクロロメタン３０ｍ１中の１．　５０ｇ　（３
，５ミリモル）の１２の溶液を添加した。混合物を窒素
下室温で３０分間かきまぜ、還流下で１０分間加熱した
。その後、５０ｍ１の１０％ＮａＯＨ溶液を添加し、混
合物を２００ｍ１．１００ｍｌ、　　１００ｍｌのエー
テルで抽出した。各抽出液を５０ｍ１の１０％ＮａＯＨ
溶液及び５０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した。統合
した抽出液をＮａ２　ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮
した。残留物をシリカゲルカラム（３，２ｃｍｘ１５ｃ
ｍ、７５−１５０μｍのシリカゲル５０ｇ）上で溶離剤
としてヘキサンと酢酸エチルとの混合液を用いて精製し
た。５８１ｍｇ（３７％）の±１をヘキサ２９３０％酢
酸エチルにより溶離した。　（黄色油） （００５５１５８１ｍｇ　（１，３ミリモル）の１菱を
５ｍｌの酢酸に溶解し、窒素下で５０℃に１時間加熱し
た。その後、溶液を氷上に注ぎ、１００ｍ１の飽和Ｎａ
ＨＣＯ３溶液で中和した。混合液を１５０ｍ１のエーテ
ルとジクロロメタン（４：１）混合液で３回抽出した。 各抽出液を１００ｍ１の飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び１０
０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した。統合した抽出液
をＮａ２　Ｓ０４上で乾燥し、真空下で濃縮した。その
後、残留物の酢酸エチル１０ｍ１溶液中へ１２０ｍ１の
無水マレイン酸を添加し、混合物を窒素下、室温で２時
間放置した。その後溶液を真空下で濃縮し、残留物を５
０ｍ１のエーテル中に溶解した。５０ｍ１のメタノール
中０．　　ＩＮ−ＫＯＨを添加し、溶液を室温で１．５
時間かきまぜ、真空下で濃縮した。残留物を１００ｍ１
のエーテルとジクロロメタン（４：１）混合液に溶解し
、５０ｍ１の１０％ＮａＯＨ溶液（２回）、飽和ＮａＣ
１溶液で順次洗浄した。有機抽出物を分離し、各洗浄液
を１００ｍ１の同じエーテルとジクロロメタンの混合液
で抽出した。統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し
、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（２，
３ｘ８、　　Ｏｃｍ、４５−７５μｍのシリカゲル１０
ｇ）上で溶離剤としてヘキサン中の酢酸エチル混合液を
用いて精製した。３１０ｍｇの１河をヘキサ２９３０％
酢酸エチルにより溶離し、他の３３７ｍｇの１】と統合
し、ギ酸メチルから再結晶させた。 ［００５６］例２ 側鎖用中間体 ２０ｇ　（０，１６９モル）のメチル（Ｒ）　−（−）
　−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸十旦を６
０ｍ１の無水ヒドロフランに溶解し、窒素雰囲気下で水
冷しかきまぜ中の２４５ｍ１　　（０，７３５モル）の
３．０モル／１メチルマグネシウム臭化物のエーテル溶
液に添加した。添加の終了時にかきまぜを促進させるた
め１００ｍ１の無水テトラヒドロフランを添加した。混
合物を室温で２時間かきまぜ、水冷しながら注意深＜１
５０ｍ１の５Ｎ−ＨＣＩを添加することによって分解さ
せ、２００ｍ１のエーテルで３回抽出した。各抽出液を
１５０ｍ１の飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、統合してＮａ
２ＳＯ４上で乾燥した。蒸発によって１６．４ｇ　（８
２％）の工ヱが黄色油として得られた。 ［００５７］　　１６．４ｇ（０，１３９モル）の工で
、２６．５ｇ　（０，１３９モル）のトシルクロリド及
び３０ｍ１のピリジンの混合物を４℃で１晩中かきまぜ
た。その後、反応混合液を３００ｍ１のエーテルに溶解
し、２００ｍ１の水、２００ｍ１の希ＨＣＩ溶液及び２
００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で順次洗浄した。 エーテル抽出液を分離し、各洗浄液を２００ｍ１のエー
テルで２回抽出した。統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ム（５，５ｘ２０ｃｍ、１５０−４２５μｍのシリカゲ
ル２００ｇ）上で精製し、ヘキサン中１０−２０％の酢
酸エチルを用いて３２．１ｇ　（８５％）のトシレート
（１８）を溶離した。　（赤色油） ［００５８］　　１４．４ｇ　（０，１３１モル）のチ
オフェノールの７０ｍ１無水ジメチルホルムアミド溶液
をかきまぜながら１４．４ｇ　（０，１３１モル）のｔ
−ＢｕＯＫを添加し、続いて９０ｍ１無水ジメチルホル
ムアミド２．１ｇ　（０，１１８モル）の１８を添加し
た。混合物を１晩中かきまぜ、３００ｍ１の氷水中に溶
解し、３００．２００．２００ｍ１の酢酸エチルで抽出
した。各抽出液を２００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶
液及び水で洗浄し、統合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、
真空下で濃縮した。２８．０ｇ　（１１３％、ジメチル
ホルムアミドを含有）の１９を得て、さらに精製するこ
となく酸化した。 （赤色油） ［００５９］　２８．０ｇ　（０，１１８モル）の１９
を４００ｍ１のジクロロメタンに溶解し氷水で冷却した
。この溶液へ５１．７ｇ（０，３００モル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸をゆっくりと加え、混合液を室温で２時間
かきまぜ、濾過した。濾液を３００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　
ＨＣＯ３溶液で２回、３００ｍ１の飽和Ｎａ２　Ｓ０３
溶液で２回、３００ｍ１の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で
１同順次洗浄した。有機相を分離し、各洗浄液を３００
ｍ１のジクロロメタンで２回抽出した。統合した抽出液
をＮａ２　Ｓ０４上で乾燥し、真空下で濃縮し、ヘキサ
ンと酢酸エチルの混合液からの再結晶により２５．２ｇ
　（８８％）の２０を得た。　（白色結晶） （００６０１２０ｇ　（０，０８３モル）の２０のジク
ロロメタン５０ｍ１溶液をかきまぜながらその中へ新た
に蒸留した２０ｍ１　　（０，２２１モル）の２，３−
ジヒドロピランを添加し、続いて０．８ｇのピリジニウ
ムリトルエンスルホン酸を添加した。混合液を室温で２
時間かきまぜ、飽和ＮａＣ１溶液で２回洗浄した。有機
相を分離し、各洗浄液を５０ｍ１のジクロロメタンで２
回抽出した。統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し
、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（３，
３ｘ４５ｃｍ、７５−１５０μｍのシリカゲル１５０ｇ
）上で精製し、溶離剤としてベンゼンを用い２６．　０
ｇ　（９６％）の２１ａを得た。　（白色油） ［００６１］例３ 無水ピリジン中のエルゴステロール１の溶液に３３．３
ｍｌ　　（０，３５モル）の無水酢酸を添加する。混合
物を室温で１晩中かきまぜ、水を添加する。沈殿物を濾
別し、水で数回洗浄し、エタノールからの再結晶により
２を得る。 ［００６２］クロロホルム中の沈殿物２の溶液に４−フ
ェニル−１，２，４−）リアゾリン−３，５−ジオンを
添加した。溶液を室温で３０分間かきまぜ、ピリジンを
添加する。溶液を冷却し、オゾン−酸素混合物で処理（
ＴＬＣ制御）し、窒素で十分にパージする。ジメチルス
ルフィドを添加し、混合物を水、２Ｎ−ＨＣｌ及び再び
水で順次洗浄する。有機層を分離し、各洗浄液をクロロ
ホルムで抽出する。統合した抽出液をＮａ２　ＳＯ４上
で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し、化合物４を得る。 ［００６３］窒素雰囲気下でかきまぜ中のスルホン３５
、ジイソプロピルアミン及び無水テトラヒドロフラン（
指示薬として１，１０−フェナンスロリンを含有）にｎ
−ＢｕＬｉ（ヘキサ２９１．６モル）を添加する。溶液
を窒素下でかきまぜた後、無水テトラヒドロフラン中の
４を添加する。混合物をかきまぜ、飽和ＮＨ４Ｃｌの添
加で分解させ、加温し、酢酸エチルで３回洗浄する。 各抽出液を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、Ｎａ２　ＳＯ４
上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラムで精製し化合物２２を得る。 ［００６４］　ヒドロキシスルホン２２．５％ナトリウ
ムアマルガム及びＮａ２ＨＰｏ４で飽和したメタノール
の混合物を窒素雰囲気下でかきまぜる。反応溶液をデカ
ンテーションし、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、水で洗浄する。酢酸エチル抽出液を分離し
、各洗浄液を酢酸エチルで２回抽出する。統合した抽出
液をＮａ２　Ｓ０４上で乾燥し、真空下で濃縮して２３
を得る。 ［００６５］テトラヒドロフラン中の化合物２３にＬｉ
ＡｌＨ４を添加する。混合物を還流、窒素雰囲気下で加
熱し、氷水で冷却し、酢酸エチル及び水を滴下で添加す
ることによって分解させる。次いで混合物を濾過し、濾
液を真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、
飽和ＮａＣ１溶液で２回洗浄する。酢酸エチル抽出液を
分離し、各洗浄液を酢酸エチルで抽出する。統合した抽
出液をＮａ２　Ｓ０４上で乾燥し、真空下で濃縮する。 その後、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、化合物
２４を求める。 ［００６６］化合物２４をエーテルとベンゼン（４：１
）混合液中に分散させ、オゾンを含まないフィルターを
設置した水冷式石英浸液ウェル中、窒素下でかきまぜな
がら高圧ＵＶランプを用い光照射する。反応はＨＰＬＣ
で監視する。溶液を真空下で濃縮し、エタノール中に再
溶解し、還流下、窒素下で加熱する。その後、溶液を真
空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で精製し、
化合物２２を得る。 ［００６７］化合物２６の無水ピリジン中溶液にトシル
クロリドを添加する。混合物は窒素下できまぜる。その
後、溶液を冷却した飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液中へ注ぐ
。混合物を３０分間放置し、エーテルとジクロロメタン
の（４：１）混合液で３回抽出する。各抽出液を飽和Ｎ
ａＣ１溶液、冷却した希ＨＣＩ溶液で２回、飽和ＮａＣ
１溶液、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液及び飽和ＮａＣ１溶
液で順次洗浄する。統合した抽出液をＮａ２　Ｓ０４上
で乾燥し、真空下で濃縮する。化合物２７を得て、これ
をさらに精製することなく２８に転換させる。 ［００６８］無水ＫＨＣＯ３を無水メタノール中に窒素
下で溶解する。この溶液へ化合物２７の無水ジクロロメ
タン溶液を滴下しながら添加する。混合物は窒素下でか
きまぜる。その後、溶液を真空下で濃縮し、残留物をエ
ーテルとジクロロメタンの（４：１）混合液に溶解し、
水で２回洗浄する。有機抽出液を分離し、各洗浄液を同
じエーテルとジクロロメタンの混合液で２回抽出する。 統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃
縮して化合物２８を得、これをさらに精製することなく
ヒドロキシル化する。 （００６９］　　ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド（２，２−４−トリメチルペン２２９３．０モル
）を無水ジクロロメタン中の二酸化セレン懸濁液に添加
する。 混合液を窒素下室温でかきまぜる。無水ピリジンを添加
し、続いて無水ジクロロメタン中の化合物２８の溶液を
添加する。混合物を窒素下室温でかきまぜ、還流下で加
熱する。その後、１０％ＮａＯＨ溶液を添加し、混合物
をエーテルで抽出する。各抽出液を１０％ＮａＯＨ溶液
及び飽和ＮａＣ１溶液で洗浄する。統合した抽出液をＮ
ａ２　Ｓ０４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物を
シリカゲルカラム上で精製し、化合物２９を得る。 ［００７０］化合物２９を酢酸に溶解し、窒素下で加熱
する。その後、溶液を氷上に注ぎ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０
３溶液で中和する。混合物をエーテルとジクロロメタン
（４：１）混合液で３回抽出する。各抽出液を飽和Ｎａ
ＨＣＯｓ溶液及び飽和ＮａＣ１溶液で洗浄する。統合し
た抽出液をＮａ２　ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮す
る。その後、残留物の酢酸エチル溶液中へ無水マレイン
酸を添加し、混合物を窒素下、室温で放置する。その後
溶液を真空下で濃縮し、残留物をエーテル中に再溶解す
る。メタノール中のＫＯＨを添加し、溶液を室温でかき
まぜ、真空下で濃縮する。残留物をエーテルとジクロロ
メタン（４：１）の混合液に溶解し、１０％ＮａＯＨ溶
液（２回）、飽和ＮａＣ１溶液で順次洗浄する。有機抽
出物を分離し、各洗浄液を同じエーテルとジクロロメタ
ンの混合液で抽出する。統合した抽出液をＮａ２３０４
上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラム上で、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの混合物
を用いて物情製し、化合物３１を得る。 ［００７１］例４ 化合物３２、トシルクロリド及びピリジンの混合物を１
晩中かきまぜる。その後、反応混合液をエーテルに溶解
し、水、希ＨＣＩ溶液及び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で
順次洗浄する。エーテル抽出液を分離し、各洗浄液をエ
ーテルで２回抽出する。統合した抽出液をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をシリカゲルカ
ラム上で精製し、トシレート（３３）が得られる。 ［００７２］かきまぜ中のチオフェノールの無水ジメチ
ルホルムアミド溶液にＢｕＯＫを添加し、続いて無水ジ
メチルホルムアミド中の化合物３３を添加する。混合物
を１晩中かきまぜ、氷水中に溶解し、酢酸エチルで抽出
する。各抽出液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液及び水で洗
浄し、統合し、Ｎａ２５ＯＪ上で乾燥し、真空下で濃縮
する。化合物３４を得て、さらに精製することなく酸化
する。 ［００７３］化合物３４をジクロロメタンに溶解し氷水
で冷却する。この溶液へｍ−クロロ過安息香酸をゆっく
りと加え、混合物を室温で２時間かきまぜ、濾過する。 濾液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で２回、飽和Ｎａ２Ｓ
Ｏ３溶液で２回、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で１同順次
洗浄する。有機相を分離し、各洗浄液をジクロロメタン
で２回抽出する。統合した抽出液をＮａ２８０４上で乾
燥し、真空下で濃縮し、ヘキサンと酢酸エチルの混合液
からの再結晶させて化合物３５を形成させる。 ［００７４］

【発明の効果】本発明によれば、ビタミンＤ２のヒドロ
キシル化誘導体が効率的なかつ簡素化された工程によっ
て得られ、食餌補充剤及び薬剤として重要なビタミンＤ
２化合物が製造される。 ［００７５］

【化１１】 プロセススキーム　Ｉ

【化１２】 プロセススキーム　Ｉ ［００７６］

【化１３】 プロセススキーム　ＩＩ ［００７７］

【化１４】 プロセススキーム　ＩＩＩ プロセススキーム　エエＩ　” ［００７８］ ２０

【化１６】 プロセススキーム　ＩＶ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】下記一般式を有するビタミンＤ化合物を製
   造する方法であって、 【化１】 （式中、Ｒ３はＲ又はＳ立体配置を有していてよく、ｎ
   は１から５の値を有する整数であり、Ｘｌ　は水素又は
   ヒドロキシ保護基から選ばれ、Ｘ２は水素、ヒドロキシ
   及び保護されたヒドロキシから選ばれ、Ｒ３はアルキル
   、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、水素又はフッ素
   から選ばれ、Ｒ１とＲ２は、同じでも異っていてもよく
   、それぞれアルキル又はアリールから選ばれる、ただし
   Ｘｌが水素である時Ｘ２　はヒドロキシでありｎは１で
   あって、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の全てがメチルであること
   はない。）下記一般式のステロイドアルデヒド【化２】 （式中、Ｘｌ　は上記と同義である。）をＡｒ５Ｏ２Ｃ
   Ｈ２Ｒ （式中、Ｒはアルキル、ヒドロキシル化アルキル、ヒド
   ロキシ−保護されたアルキル、フルオロ−置換されヒド
   ロキシ−保護されたアルキルからなる群から選ばれる。 ）で表わされるアリールスルホンと縮合させて下記一般
   式のヒドロキシ−スルホニル付加体を得て、【化３】 （式中、Ｒ及びＸｌ　は上記と同義である。）該付加体
   のＣ−２２−ヒドロキシ基を随意アシル化又はスルホニ
   ル化し、該付加体を還元して下記一般式の中間体を得て
   、【化４】 （式中、Ｒ及びＸｌは上記と同義である。）該中間体を
   転化して目的のビタミンＤ化合物を得ることを含んでな
   る方法。 【請求項２】Ｘｌ及びＸ２がともに水素である請求項１
   の方法。 【請求項３】Ｘｌがアシルである請求項１の方法。 【請求項４】Ｒ１及びＲ２がともにアルキル基である請
   求項４の方法。 【請求項５］　Ｒがヒドロキシル化アルキル基又はヒド
   ロキシ−保護されたヒドロキシル化アルキル基である請
   求項１の方法。 【請求項６］　Ｒがフルオロ−置換されたアルキル基で
   ある請求項１の方法。 【請求項７１　Ｒがフルオロ−置換されヒドロキシル化
   されたアルキル基、又はフルオロ置換されヒドロキシ−
   保護されたアルキル基である請求項１の方法。 【請求項８】ビタミンＤ化合物が２４−エピ−ビタミン
   Ｄ２である請求項１の方法。 【請求項９】求めるビタミンＤ化合物を対応する１α−
   ヒドロキシル化ビタミンＤ化合物が得られるようさらに
   １α−ヒドロキシル化プロセスに付す請求項１の方法。 【請求項１０】Ｘｌが水素であり、Ｘ２がヒドロキシで
   ある請求項１の方法。