JPH0597796A - １α−ヒドロキシ−セコステロール化合物の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】セコステロール化合物の新しい調製方法を提供
する。 【構成】トシレートの還元処理によりヒドロキシ保護さ
れたプレグナホモカルシフェロールが得られ、これを脱
保護することによりヒドロキシセコステロール化合物が
得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はパブリック・ヘルス・サ
ービス (Public Health Service)からの補助金による合
衆国政府の援助による研究の過程でなされたものであ
る。合衆国政府はこの発明に所定の権利を有している。
この出願は１９９１年３月１１日出願米国特許出願第０
７／６６７，４４０号、現在米国特許第５，０８９，６
４１号の一部継続出願に基づくものである。

【０００２】本発明はセコステロール化合物に関するも
のであり、詳しくは悪性腫瘍細胞の分化を誘導するのに
有効であり、白血病などの悪性病の治療に用途が見出さ
れるセコステロール化合物である１α−ヒドロキシ−ホ
モプレグナカルシフェロールに関する。より詳しくは、
本発明はセコステロール化合物の新規な調製方法、特に
１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールの調
製方法に関する。

【０００３】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】悪性病
の治療に有用な治療法は悪性細胞の正常細胞への分化を
刺激し、それにより悪性形質転換を阻止及び／又は逆転
させる化合物を投薬することである。すなわち、スダら
（米国特許第 4,391,802号）によって１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ化合物類（例えば、特に１α２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ₃ 及び１α−ヒドロキシビタミンＤ₃ ）
は、例えば、悪性細胞（特に白血病細胞）の非悪性マク
ロファージ（単球）への分化を誘導する効能により示さ
れる強力な抗白血病活性を有していることが示された。
それ故、これらの化合物はある種の悪性病、特に白血病
の治療に有用である（スダら米国特許第 4,391,802
号）。しかしながら、そのような治療に用いられた場
合、これら公知の１α−ヒドロキシビタミンＤ化合物は
また非常に強力なカルセミック(calcemic)剤であるとい
う欠点、すなわち、腸内カルシウム吸収を刺激して血液
カルシウム水準を上げ骨カルシウム吸収を生じさせると
いう欠点をもっている。このカルセミック活性は実にこ
れらの化合物の周知のた典型的な機能を表わすものであ
る。さらにこれらの化合物の細胞分化活性（及び、従っ
て、抗白血病活性）はそのカルセミック活性に相関して
いる。例えば、悪性細胞のマクロファージへの分化を誘
導するのに最も強力な化合物である１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃ はまたカルシウム輸送を刺激する、
すなわち、血清のカルシウム水準を上げる最も強力なビ
タミンＤ代謝体である。細胞分化剤として実際に使用す
るには、この強力なカルセミック活性は悪性細胞の分化
に効力をあらわすのに必要とされる投与量では治療体に
非生理学的な高すぎる血清カルシウム水準をもたらすこ
とになるから、もちろん好ましくない副作用である。

【０００４】白血病細胞などの悪性腫瘍細胞に対し高度
の分化活性を示すがいくつかの上記の公知化合物の好ま
しくない副効果（強力なカルセミック作用）を持たない
新規なセコステロール化合物が調製されるようになった
（米国特許第４，９４０，７００号）。この作用の選択
性及び特殊性によりセコステロールは白血病などの悪性
腫瘍病治療に有用かつ好ましい薬剤となるものである。
このクラスのセコステロールは以下に示す一般構造式Ｉ
及びIIによって特徴付けられる：

【０００５】

【化７】

【０００６】

【化８】 （式中、Ｒはメチル、エチルまたはプロピルであり、Ｘ
¹ 及びＸ² はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシ保護
基を表わす。）

【０００７】純粋に構造的には、このクラスのセコステ
ロールは公知の一部のビタミンＤ化合物群と類似性をも
っている。しかしながら、このセコステロールは公知の
ビタミンＤ化合物と異り、生体内において標準的なビタ
ミンＤ活性、すなわち、腸内カルシウム輸送の刺激、も
しくは骨カルシウムの流通活性を示さず、従って機能的
な観点からビタミンＤ誘導体として分類することはでき
ない。これらのセコステロールは、上述したように公知
のビタミンＤ関連化合物の強力な細胞分化活性は常に強
力なカルセミック活性に密接に相関していたのであるか
ら、白血病細胞の正常な（非悪性）マクロファージへの
分化を誘導するのに著しく有効である。すなわち、セコ
ステロールは上述した公知のビタミンＤ関連抗白血病剤
の欠点を克服するものであり、白血病のような悪性疾患
の抑制及び治療用の好ましい薬剤であると考えることが
できる。この発見は、悪性病の治療に有効な方法を提供
することになるが、それは上記のセコステロール類、特
に１α−ヒドロキシ−ホモプレクナカルシフェノール、
すなわち、Ｒがメチル基であり、Ｘ₁ 及びＸ₂ がともに
水素である一般構造式Ｉのセコステロールは患者に悪性
細胞の正常細胞への分化を起させるのに十分な投与量を
同時に非生理学的高度かつ有害な血液カルシウム水準に
もたらすことなく投与することができるからである。関
連物質である１α−ヒドロキシプレグナカルシフェロー
ルはラムら［ステロイド２６，４２２（２９７５）］(L
am et al. Steroids 26, 422 (2975)] により調製され
た。ここに開示する新規な合成に加えて、Ｒがメチル、
エチルまたはプロピルである構造式Ｉ及びIIのセコステ
ロールは米国特許第４，９４０，７００号に示された一
般法に準じてもまた合成できることを記しておくべきで
ある。米国特許第４，９４０，７００号に開示された方
法の適切な出発物質は目的の最終生成物に応じてＲがメ
チル、エチルまたはプロピルであってよいｉ−エーテル
ステロイドである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は構造Ｉ及びIIに
よって規定されたセコステロール化合物の改善された新
規な合成法を提供する。ここに開示する特定の例は１α
−ヒドロキシ−メチルプレグナカルシフェロールとして
も公知の１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロ
ールの合成を示すが、ここに開示された方法は本質的に
普遍的であり、ここに定義するセコステロールのどれで
も合成するのに適したものであると考えるべきである。
一般的には、本発明の方法はスキームＩに示した試薬類
及び条件を用い、適切なアルコールをトシル化し、その
後トシル誘導体を還元して目的の２０−アルキル化合物
とすることを含んでなる。２０−アルキル化合物はその
後脱保護されて目的のセコステロール、すなわち、Ｒが
メチルでありＸ¹ 及びＸ²がともに水素である１α−ヒ
ドロキシ−２０−メチル−プレグナカルシフェロール
（通常１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロー
ルと称する）、ＲがエチルでありＸ¹ 及びＸ² がともに
水素である１α−ヒドロキシ−２０−エチル−プレグナ
カルシフェロール及びＲがプロピルでありＸ¹ 及びＸ²
がともに水素である１α−ヒドロキシ−２０−プロピル
−プレグナカルシフェロールが提供される。

【０００９】これらのセコステロールを作る方法は広く
一般式（Ａ）のトシレートを調製する段階、及びそのト
シレートを水素化アルミニウムリチウム、水素化アルキ
ルアルミニウムリチウム類、水素化アルキルアルミニウ
ムナトリウム類、水素化アルコキシアルミニウムリチウ
ム類、水素化アルコキシアルミニウムナトリウム類、水
素化ジアルキルアルミニウム類、トリアルキルホウ水素
化リチウム類及び水素化トリアルキルスズ類から成る群
から選ばれる還元剤で還元して下記一般式（Ｂ）の２０
−アルキル誘導体とする段階を含んでなる方法である。

【００１０】

【化９】 （式中、ｎは１から３までの値を持つ整数であり、Ｘ¹
及びＸ² は、独立して、ヒドロキシ−保護基を表わ
す。）

【００１１】

【化１０】 （式中、ｎは上記で規定した通りであり、Ｘ¹ 及びＸ²
は、独立して、水素または、ヒドロキシ−保護基を表わ
す。ただし、２０−アルキル誘導体中のＸ¹ 及びＸ² が
ヒドロキシ−保護基である場合、２０−アルキル誘導体
はその後Ｘ¹ 及びＸ² がともに水素である目的の１α−
ヒドロキシ−セコステロールに転換される。）

【００１２】より詳しくは、本発明は（すでに米国特許
第４，９４０，７００号において合成されている）１α
−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロールの改善さ
れた新規な合成法を提供するものであり、クットナー
ら、ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー
(Kutner et al, J. Org. Chem.)，１９８８，５３，３
４５０に示される１，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールの側鎖変性類似体の合成に用いられるのと同様
の方法が含まれる。それゆえ、後記のプロセススキーム
Ｉにかかげる化合物（６）、すなわち、（５Ｚ，７Ｅ）
−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリル）−オキシ−９，１０−セコ−２
２．２３−ジノル−５，７，１０（１９）−コラトリエ
ノル２２−ｐ−トルエンスルホン酸は前記公表の操作に
よりすでに合成されている。しかしながら、ここでのキ
ー段階は２２−トシル誘導体（６）の２２−メチル化合
物への還元、すなわち、ここに開示するプロセススキー
ムＩにおけるステップＸＩＩである。これは好ましくは
トシレート（６）のＬｉＡｌＨ₄ による求核置換によっ
て行われ、保護されたホモプレグナカルシフェロール
（１８）が得られる。化合物（１８）は次いでＴＨＦ中
でテトラブチルフッ化アンモニウムにより脱保護され化
合物（１９）、すなわち、１α−ヒドロキシ−ホモプレ
グナカルシフェロールが得られる。

【００１３】ＬｉＡｌＨ₄ に加えて、他の公知の還元剤
を２２−、２３−または２４−トシロキシ中間体の対応
するアリル誘導体への転換に用いることができる。好適
な還元剤は、例えば、公知の水素化アルキルアルミニウ
ムリチウムまたはナトリウム、水素化アルコキシアルミ
ニウム、水素化ジアルキルアルミニウムリチウムまたは
ナトリウム、トリアルキルホウ水素化リチウムまたはヨ
ウ化ナトリウム存在下での水素化トリアルキルスズなど
である。

【００１４】この明細書及び請求の範囲で用いるアシル
基はすべての異性体を含む炭素原子数１〜６のアルカノ
イル基、またはベンゾイル、ハロ−、ニトロ−またはア
ルキル−置換ベンゾイル基のようなアロイル基、または
オキサリル、マロニル、スクシノイル、グルタロイルま
たはアジポイルのようなジカルボン酸アシル基である。
「アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどすべての異性体
を含む炭素原子数１〜５の直鎖、分枝炭化水素ラジカル
を表わす。用語「ヒドロキシ−保護基」は後続の反応中
でのヒドロキシ官能基保護に通常用いられるすべての基
であり、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル及び類似のアルキル化シ
リルラジカルのようなアシルまたはアルキルシリル基、
メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメ
チル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニ
ルのようなアルコキシアルキル基を含む。「保護された
ヒドロキシ」は上記のヒドロキシ−保護基の１つにより
誘導されたヒドロキシ官能基である。

【００１５】

【実施例】以下、実施例により本発明をより詳細に説明
するが本発明はこれらに限定されるものではない。

【００１６】１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフ
ェロールの調製 参考例１３β−ヒドロキシ−２２．２３−ジノル−５，７−コラ
ジエン酸メチルエステル（１０） 化合物８の３β−アセトキシ基のアルカリ加水分解とそ
れに続くカルボキシル基のエステル化及びｔｅｒｔ−ブ
チルジメチル塩化メチルによる３β−ヒドロキシルの保
護によつてエステル９を収率７２％で得た。ヘキサン２
０ｍｌ中の１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の９、０．４２
ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のジブロマンスズ及び無水重炭酸
ナトリウムの混合物を窒素雰囲気下で３０分間、９が検
出されなくなる（ＴＬＣ、ヘキサン／酢酸エチル、３：
１）まで還流加熱した。沈殿をろ別し、溶液を減圧下で
乾燥した。残留物の５ｍｌ無水ＴＨＦ溶液へ０．０６ｇ
（０．１９ｍｍｏｌ）の臭化テトラブチルアンモニウム
を添加し、その混合物を窒素下、室温で３０分間かきま
ぜた。次いでフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ
中１Ｍ、１０ｍｌ）を添加した後、０．７ｍｌのｓ−コ
リジンを添加し混合物を窒素下、室温で１時間かきまぜ
た。さらに５ｍｌのフッ化テトラブチルアンモニウム溶
液を添加し、３時間かきまぜを続けた。反応混合物へ５
０ｍｌのエーテルを添加し、有機相を水、冷却した１Ｎ
塩酸及び１０％の重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄ 上）した。７０−２３０メッシュシリカゲル
（３０ｇ）上ヘキサン中１０％酢酸エチルによるクロマ
トグラフィーで無色油としてエステル１０（０．４４
ｇ、５８％）が得られた。ＨＰＬＣ（システムＡ，Ｒ_v
７７ｍｌ）によって分析用試料が得られた：ＩＲ（フィ
ルム） 1737, 1604, 1495, 1082, 1030 cm^-1; ＵＶ (ヘ
キサン中3%2-2 プロパノール）λ_max 262nm （ε7000),
272nm (9800), 282 (10500), 293 (6000); ¹Ｈ ＮＭ
Ｒ (CDCl₃)δ 0.54 (3H, s, 18-CH₃), 0.94 (3H, s, 19
-CH₃), 1.22 (3 H, d, J=6Hz, 21-CH₃), 3.6 (1H, m, 3
-H), 3.68 (3H, s, CO₂CH₃), 5.42 (1 H, m, 6-H), 5.5
8 (1 H, m, 7-H); ＭＳ，m/z （相対強度）358 (61), 3
40 (12), 325 (100), 299 (68), 271 (7), 253 (17), 2
37 (26), 211 (27), 143 (72), 119 (35).

【００１７】参考例２ （５Ｚ，７Ｅ）−（３Ｓ，２０Ｓ）−３−ヒドロキシ−
９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリ
エン−２０−カルボン酸メチルエステル（１１） ８３０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のジエン１０の３５０ｍ
ｌのベンゼン−エチルエーテル１：４（ｖ／ｖ）中溶液
を窒素下かきまぜながらハノビア (Hanovia)６０８Ａ３
６中圧ＵＶ灯を用いバイコールフィルターをとりつけた
水冷した石英浸液壁中で４０分間（４ｘ１０分）照射処
理した。反応はＨＰＬＣによりヘキサン中２％の２プロ
パノールを用い２５ｎｍで監視した。溶液を減圧下で乾
燥し、１００ｍｌの無水エタノールに再度溶解し、窒素
雰囲気下で３時間還流加熱した。その後溶液を濃縮し、
１ｍｌのヘキサン中１０％酢酸エチルに再度溶解し、７
０−２３０メッシュのシリカゲル（３０ｇ）上でクロマ
トグラフ処理した。ヘキサン中１５％の酢酸エチル混合
液を用いエステル１１（２９８ｍｇ、３６％）を溶離し
た。ＨＰＬＣ（ゾルバックス (Zorbax) シリカ、フェノ
メネックス (Phenomenex) 溶媒システム，ヘキサン中２
％２−プロパノール）によって分析用試料が得られた：
ＩＲ（フィルム） 1738 cm^-1; ＵＶ (EtOH) λ_max 264n
m, λ_min 228nm; ¹Ｈ ＮＭＲ (CDCl₃)δ 0.56 (3 H,
s, 18-CH₃), 1.20 (3 H, d, J=7Hz,21-CH₃), 3.66 (3
H, s, CO₂CH₃), 3.95 (1 H, d, 3-H), 4.80 (1 H, d, J
=1.2 Hz, 19Z-H), 5.05 (1 H, d, J=1.2 Hz, 19 E-H),
6.03 (1 H, d, J=11 Hz, 7-H),6.23 (1 H, d, J=11 Hz,
6-H);ＭＳ，m/z （相対強度）358 (M⁺, 45), 340 (9),
325 (45), 299 (22), 253 (19), 237 (18), 136 (60),
118 (100).

【００１８】参考例３（７Ｅ）−（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，２０Ｓ）−６−メトキ
シ−３，５−シクロ−９，１０−セコ−７，１０−（１
９）−プレグナジエン−２０−カルボン酸メチルエステ
ル エステル１１をピリジ中のｐ−トルエンスルホニルクロ
リドを用いる４℃、２０時間の公知の方法によりトシレ
ート１２に転換した。２ｍｌの無水ジクロロメタン中の
１０２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１２の溶液を１５ｍｌ
のメタノール中の２５０ｍｇの無水重炭酸カリウム溶液
中へかきまぜながら５５℃で添加した。混合物を窒素
下、５５℃で２４時間かきまぜた。その後溶媒を減圧下
で除去し、残留物をエーテルで抽出した。有機相を水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）した。ヘキサン中２０％の
酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーで１３（５０ｍ
ｇ、６８％）を無色油として得た； ¹Ｈ ＮＭＲ (CDCl
₃)δ 0.54 (3H, s, 18-CH₃),0.74 (1 H, m, 3-H), 0.91
(1 H, m, 4-H), 1.20 (3 H, d, J=7 Hz, 21-CH₃),3.25
(3H, s, 6R-OCH₃), 3.65 (3H, s, 22-CO₂CH₃), 4.15(1
H, d, J=9 Hz, 6-H), 4.88 (1 H, br s, 19Z-H), 5.00
(1 H, d, J=9 Hz, 7-H), 5.02 (1 H, br s,19E-H);
ＭＳ，m/z （相対強度）372 (M⁺, 17), 340 (100), 253
(48),221 (40), 135 (72),

【００１９】参考例４（５Ｚ，７Ｅ）−及び（５Ｅ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，
２０Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−アセトキシ−９，１０
−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン−２
０−カルボン酸メチルエステル（１５）及び（１６） ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（トルエン中３．
０Ｍ、１１２μｌ）を２μｌの乾燥ジクロロメタン中の
９ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の二酸化セレン懸濁液中へ添
加した。混合物をきれいな溶液ができるまで窒素下、室
温でかきまぜた。次いで無水ピリジン（１２ｍｌ、０．
１５ｍｍｏｌ）を添加した後、２ｍｌのジクロロメタン
中の５０ｍｇのエステル１３の溶液を添加した。混合物
を窒素下で３０分間かきまぜた。１０％の冷重炭酸ナト
リウム（２ｍｌ）を添加し、混合物をエーテルで抽出し
た。有機相を１０％の冷重炭酸ナトリウム及び氷水で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。シリカゲルクロマ
トグラフィー（１０−２０％酢酸エチル、ヘキサン）が
１２．５ｍｇのアルコール１４を与えた。次いでその生
成物を直接０．５ｍｌの氷酢酸に溶解し、その溶液を窒
素下、５５℃で１５分間かきまぜた。反応混合物を氷上
に注ぎ、エーテルで抽出し、氷冷した飽和重炭酸溶液で
洗浄した。統合したエーテル抽出物を水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）した。５Ｚ，７Ｅ及び５Ｅ，７Ｅ異性
体、１５及び１６を２．５：１の割合でそれぞれ分取Ｈ
ＰＬＣで得た。異性体１５及び１６を無水マレイン酸法
により分離し、６ｍｇの１５（１２からの総合収率２０
％）を得た。

【００２０】１５：ＨＰＬＣ，Ｒ_V 68 ml; ＵＶ (EtOH)
λ_max 264nm, λ_min 227, A264/A227 = 2.07; ¹Ｈ Ｎ
ＭＲ (CDCl₃)β 0.56 (3 H, s, 18-CH₃), 1.20 (3 H,
d, J=6.5 Hz, 21-CH₃), 2.04 (3 H, s, 3β- アセチ
ル), 3.66 (3 H, s,22-CO₂CH₃),4.4 (1 H, m, 1-H), 5.
2 (1 H, m, 3-H), 5.01 (1H, br s, 19E-H), 5.34 (1
H, br s, 19Z-H), 6.01 (1 H, d, J=10 Hz, 7-H), 6.33
(1 H, d,J=10 Hz, 6-H); ＭＳ，m/z （相対強度）416
(M⁺, 4), 356 (100), 338 (21), 251(13), 135(95).

【００２１】１６：ＨＰＬＣ，Ｒ_V 78 ml; ＵＶ (EtOH)
λ_max 267nm, λ_min 227, A267/A227 = 3.51; ¹Ｈ Ｎ
ＭＲ (CDCl₃)δ 0.56 (3 H, s, 18-CH₃), 1.20 (3 H,
d, J=6.5 Hz, 21-CH₃), 2.04 (3 H, s, 3β-OAc), 3.66
(3 H, s, 22-CO₂CH₃), 4.5 (1 H, m, 1-H), 5.3 (1 H,
m, 3-H), 4.99 (1H, br s, 19E-H), 5.13 (1 H, br s,
19Z-H), 5.81 (1 H, d, J=10 Hz, 7-H), 6.56 (1 H,
d, J=10 Hz, 6-H).

【００２２】参考例５（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビ
ス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ］−
９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリ
エン−２０−カルボン酸メチルエステル（４） １０ｍｌのエチルエーテル中の１００ｍｇ（０．２４ｍ
ｍｏｌ）のエステル１５溶液へかきまぜながら１０ｍｌ
の０．１ＮのＫＯＨメタノール溶液を添加した。溶液を
室温で９０分間出発物質がＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチ
ル、１：１）で検出されなくなるまでかきまぜた。ジヒ
ドロキシエステル１７が標準抽出操作（酢酸エチル、飽
和ＮａＣｌ、無水ＭｇＳＯ₄ ）で無色油（８６．２ｍ
ｇ、９６％）として単離された。次に、２ｍｌのＤＭＦ
中の２５０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）のイミダゾールと２
５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリドの混合物へ４ｍｌのＤＭＦ中の８６．
２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の１７の溶液へかきまぜな
がら添加した。混合物を５５℃で１５分間出発物質がＴ
ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）で検出されなく
なるまでかきまぜた。生成物をヘキサンで単離した。有
機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）し
た。粗生成物のヘキサン溶液をシリカゲルセパックカー
トリッジを通して濾過すると、４（１３６ｍｇ、９８
％）が無色油として得られた：ＩＲ（フィルム）2974,
2930, 1736, 1447, 1286, 1258, 1150, 1085 cm^-1; Ｕ
Ｖ（ヘキサン）λ_max 264nm, λ_min 227, A264/A227 =
1.91; ¹Ｈ ＮＭＲ (CDCl₃)δ 0.07 [12 H, s, Si(CH₃)
₂]₂, 0.55 (3H, s, 18-CH₃), 0.86 [18 H, s, C(CH₃)₃]
_, 1.20(3 H, d, J=6.8 Hz, 21-CH₃), 3.65 (3 H, s, OC
H₃), 4.18 (1 H, m, 3-H), 4.36 (1 H, m, 1-H), 4.84
(1 H, d, J=1.2 Hz, 19Z-H), 5.16 (1 H, d, J=1.2 Hz,
19E-H), 5.96 (1 H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.19 (1 H,
d, J=11.2 Hz, 6-H);ＭＳ，m/z （強度はm/z 248 に標
準化した）602(M⁺, 10), 470 (59), 413 (7),338 (10),
248 (100).

【００２３】参考例６（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビ
ス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ］−
９，１０−セコ−２２，２３−ジノル−５，７，１０
（１９）−コラ−トリエン−２４−オール（５） ５ｍｌの無水ＴＨＦ中の１３６．２ｍｇ（０．２３ｍｍ
ｏｌ）のエステル４の溶液へアルゴン下、０℃で液をか
きまぜながら２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の水素化ア
ルミニウムリチウムを添加した。懸濁液を０℃で１５分
間かきまぜ、過剰の試薬をＴＨＦ中の１０％Ｈ₂ Ｏの滴
加により分解した。懸濁液を１０ｍｌのＴＨＦで希釈
し、かきまぜを室温でさらに１５分間続けた。生成物を
酢酸エチルでの標準抽出操作により単離した。ヘキサン
中１０％酢酸エチル溶液のシリカゲルセプパック濾過
で、５（１１８．４ｍｇ、９１％）が無色油として得ら
れた：ＩＲ（フィルム）3450, 2952, 2886, 1447, 125
8, 1105, 1085, 834 cm^-1; ＵＶ(EtOH) λ_max 264nm,
λ_min 227, A264/A227 = 1.57; ¹Ｈ ＮＭＲ (CDCl₃)δ
0.00 (12 H, s, SiCH₃), 0.53 (3 H, s, 18-CH₃), 0.85
[18 H,s, SiC(CH₃)₃]_,1.04 (3H, d, J=6.4 Hz, 21-C
H₃), 3.37および 3.63 (1 Hおよび 1H,それぞれm, 22-C
H₂), 4.17 (1 H, m, 3-H), 4.35 (1 H, m, 1-H), 4.84
(1 H, br s, 19Z-H), 5.16 (1 H, br s, 19E-H), 6.00
(1 H, d, J=12.2 Hz,7-H), 6.21 (1 H, d, J=12.2 Hz,
6-H); ＭＳ，m/z （強度はm/z 248 に標準化した）574
(M⁺, 17),442 (67), 383 (11), 308 (17), 248 (100).

【００２４】参考例７（５Ｚ，７Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビ
ス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ］−
９，１０−セコ−２２，２３−ジノル−５，７，１０
（１９）−クロラトリエノール ２２−ｐ−トルエンス
ルホン酸（６ ） ５０μｌの乾燥ピリジン中の４２．７ｍｇ（０．２２ｍ
ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドの氷冷溶液
を窒素下、０℃でかきまぜ中のアルコール５の溶液へ添
加した。混合物は５℃で２２時間かきまぜながらＴＬＣ
で監視した。反応混合物を氷冷したＮａＨＣＯ₃ 飽和水
溶液上に注ぎ、かきまぜをさらに３０分間続けた。生成
物を１：１（ｖ／ｖ）のエチルエーテル−ヘキサンで抽
出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
₃ 上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、ピリジンを窒
素流中で除去した。粗生成物のヘキサン溶液をシリカゲ
ルセパック濾過（ヘキサン中５％酢酸エチル）すると、
純粋なトシレート６（５４ｍｇ、９８％）が得られた：
ＩＲ（フィルム）2950, 1580, 1367, 1267, 1189,1178,
1099, 1085, 835 cm^-1; ＵＶ（ヘキサン）λ_max 263n
m, λ_min 236; ¹ＨＮＭＲ (CDCl₃)δ 0.00 (12 H, s, S
iCH₃), 0.43 (3 H, s, 18-CH₃), 0.81 [18H, s, SiC(CH
₃)₃]_, 0.93 (3H, d, J=6.8 Hz, 2-CH₃), 2.40 (3 H, s,
ArCH₃), 3.64 および 3.91 (1 Hおよび 1 H, それぞれ
m, 22-CH₂), 4.13 (1 H, m, 3-H),4.31 (1 H, m, 1-
H), 4.79 (1 H, br s, 19Z-H), 5.13 (1 H, br s, 19E-
H), 5.94 (1 H, d, J=12.8 Hz, 7-H), 6.17 (1 H, d, J
=12.8 Hz, 6-H), 7.43 および7.84 (2 H および2 H,そ
れぞれm, ArH);ＭＳ，m/z （強度はm/z 248 の相対値）
728 (6), 596 (30), 556 (7), 464 (7), 424(44), 367
(19), 292 (23), 248 (100); C₄₁H₆₉O₅Si₂Sの質量：計
算値 728.4338 測定値 728.4326.

【００２５】実施例１１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフェロール（１
９） トシレート６（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３ｍｌの無
水エーテルに溶解し、冷却しながら過剰量のＬｉＡｌＨ
₄ を添加した。混合物を窒素下、室温で１６時間かきま
ぜた。混合物を０℃に冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ₄を注
意しながら湿エーテルを添加して分解した。次に追加の
エーテルを加え、有機相を氷水とブラインで洗い、乾燥
しエーテルを除去した。残留物を酢酸エチル・ヘキサン
１：１混合液に溶解し、シリカセパックを通して濾過
し、溶媒を除去した。保護されたジオール１８を無水Ｔ
ＨＦに溶解し、この溶液へＴＨＦ中のフッ化テトラブチ
ルアンモニウム（０．５ｍｌ、１Ｍ溶液）を添加した。
混合物をアルゴン下、５０℃で５０分間かきまぜた。そ
の後エーテルを加え、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液及び１
０％ＮａＨＣＯ₃ 溶液で洗浄した。溶媒を除去し、残留
物をヘキサン中２０％の２−プロパノールに溶解し、シ
リカセパックを通して濾過した。分取ＨＰＬＣ（カラ
ム：９．４ｍｍｘ２５ｃｍ、ヘキサン中２０％２−プロ
パノール）ですべての観点（ＵＶ、ｎｍｒ、マススペク
トル）から予め調製した化合物と同じである１−ヒドロ
キシ−ホモプレグナカルシフェロール（０．５ｍｇ）が
得られた。ＵＶ（EtOH) λ_max 264nm, λ_min 227nm; ¹
Ｈ ＮＭＲ (CDCl₃)δ 0.54 (3 H, s, 18-CH₃), 0.85
(1 H, d, J=7 Hz, 22-H), 0.93 (1H, d, J=7.0 Hz, 21-
H), 4.23 (1 H, m, 3-H), 4.42 (1 H, m, 1-H), 5.0 (1
H,s, 19(Z)-H), 5.34 (1H, s,19(E)-H), 6.02 (1H, d,
J=12 Hz, 7-H), 6.39 (1H,d, J=12 Hz, 6-H); ＭＳ，m/
z （相対強度）330 (M+, 55), 312 (71), 287 (7), 269
(7), 251 (5), 189(21),152 (73), 134 (100).

【００２６】

【化１１】

【００２７】

【化１２】 試薬及び条件： (i) KOH, MeOH; H₂SO₄ MeOH; t-BuMe₂S
iCl,イミダゾール， DMF;(ii)ジブロマンスズ，KHCO₃,
ヘキサン，△; n-Bu₄NBr, THF; n-Bu₄NF, s-コリジン；
(iii) hv, C₆H₆-Et₂O; EtOH,△; (iv) p-TsCl, py, 4
℃; (v) KHCO₃, MeOH,CH₂Cl₂, 55 ℃;(vi) t-BuOOH, Se
O₂CH₂Cl₂, py; (vii) AcOH, 55 ℃; (viii) KOH, MeOH-
Et₂O;(ix) t-BuMe₂SiCl, イミダゾール，DMF, 55 ℃;
(x) LiAlH₄, THF, 0℃; (xi) p-TsCl,py, 5 ℃; (xii)
LiAlH₄, エーテル，室温,16hr;(xiii)n-Bu₄NF, THF, 55
℃。

【００２８】構造IIの５，６−トランス化合物に関し
て、これらの化合物は構造Ｉの化合物から公知のシス→
トランス異性化法により調製することができ、あるいは
構造IIの５，６−トランス化合物は適当した５，６−ト
ランス中間体にここに開示した還元法を適用して作る、
すなわち、トランス化合物１６（スキームＩ）を１５に
おいて示したのと同じ段階順序と条件を正確に用いるこ
とによりさらに転換すれば１９に対応するトランス類似
体が得られる。

【００２９】スキームＩではホモプレグナ化合物１９の
合成に必要な２２−トシレートの調製についてのみ示す
が、それぞれ２０−エチル及び２０−プロピルプレグナ
カルシフェロール化合物の合成に必要とされる対応の２
３−トシレート及び２４−トシレートは対応するエステ
ルからきわめて容易に調製することができる。これらの
エステルは米国特許第４，１９５，０２７号、同第４，
２６０，８０４号及び同第４，２６７，１１７号に開示
された方法により求めることができる。次いでスキーム
Ｉに示す化合物１７から化合物６へ転換するステップと
類似の工程ステップにより転換すると対応の２３−及び
２４−トシレートが得られるが、これらの１α−ヒドロ
キシビタミン−２３−トシレート及び１α−ヒドロキシ
ビタミン−２４−トシレートが新しい化合物である。

【００３０】Ｒがエチルまたはプロピルである化合物類
Ｉ及びIIの代わりの合成法 上記の構造Ｉ及びIIにおいてＲがエチルまたはプロピル
である化合物もまた構造６（または対応する５，６−ト
ランス誘導体）の中間体の２２−トシロキシ基をアルキ
ル基で置換することを含む代わりの操作により調製する
ことができる。すなわち、化合物６の臭化メチルマグネ
シウム（または類似のグリニヤール試薬）での処理はＲ
がエチルである化合物Ｉを与える。同様に、化合物６の
臭化エチルマグネシウムとの反応でＲがプロピルである
化合物Ｉが得られる。同様な方法で６の５，６−トラン
ス誘導体を臭化メチルまたはエチルマグネシウムと反応
させるとそれぞれＲがエチルまたはプロピルである化合
物IIが得られる。トシル置換反応はヨウ化銅（Ｉ）の存
在下、有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフランのようなエーテル溶媒中で、約０℃か
ら溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温で有利に行わ
れる。

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、トシレートの還元処理
によりヒドロキシ保護されたプレグナホモカルシフェロ
ールが得られ、これを脱保護することによりヒドロキシ
セコステロール化合物が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハインリツヒ ケー． シユノーズ アメリカ合衆国 53705 ウイスコンシン マデイソン サミツト アベニユー 1806 (72)発明者 カトウ エル． ペールマン アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン マデイソン チツペワ １

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１α−ヒドロキシ−セコステロール化合物
   を作る方法であって、 下記一般式（Ａ）のトシレートを調製する段階、及びそ
   のトシレートを水素化アルミニウムリチウム、水素化ア
   ルキルアルミニウムリチウム類、水素化アルキルアルミ
   ニウムナトリウム類、水素化アルコキシアルミニウムリ
   チウム類、水素化アルコキシアルミニウムナトリウム
   類、水素化ジアルキルアルミニウム類、トリアルキルホ
   ウ水素化リチウム類及び水素化トリアルキルスズ類から
   成る群から選ばれる還元剤で還元して下記一般式（Ｂ）
   の２０−アルキル誘導体とする段階を含んでなる調製方
   法。 【化１】 （式中、ｎは１から３までの値を持つ整数であり、Ｘ¹
   及びＸ² は、独立して、ヒドロキシ−保護基を表わ
   す。） 【化２】 （式中、ｎは上記で規定した通りであり、Ｘ¹ 及びＸ²
   は、独立して、水素または、ヒドロキシ−保護基を表わ
   す。ただし、２０−アルキル誘導体中のＸ¹ 及びＸ² が
   ヒドロキシ−保護基である場合、２０−アルキル誘導体
   はその後Ｘ¹ 及びＸ² がともに水素である目的の１α−
   ヒドロキシ−セコステロールに転換される。）
2. 【請求項２】転換段階の前までＸ¹ 及びＸ² がともにｔ
   −ＢｕＭｅ₂ Ｓｉである請求項１記載のの方法。
3. 【請求項３】ヒドロキシ−保護基がアシル基である請求
   項１記載の方法。
4. 【請求項４】目的のセコステロールが１α−ヒドロキシ
   −２０−メチル−プレグナカルシフェロールである請求
   項１記載の方法。
5. 【請求項５】目的のセコステロールが１α−ヒドロキシ
   −２０−エチル−プレグナカルシフェロールである請求
   項１記載の方法。
6. 【請求項６】目的のセコステロールが１α−ヒドロキシ
   −２０−プロピル−プレグナカルシフェロールである請
   求項１記載の方法。
7. 【請求項７】１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシフ
   ェロールを作る方法であって、 下記一般式（Ｃ）のトシレートを調製する段階、及びそ
   のトシレートを水素化アルミニウムリチウム、水素化ア
   ルキルアルミニウムリチウム類、水素化アルキルアルミ
   ニウムナトリウム類、水素化アルコキシアルミニウムリ
   チウム類、水素化アルコキシアルミニウムナトリウム
   類、水素化ジアルキルアルミニウム類、トリアルキルホ
   ウ水素化リチウム類及び水素化トリアルキルスズ類から
   成る群から選ばれる還元剤で還元して下記一般式（Ｄ）
   の２０−アルキル誘導体とする段階を含んでなる調製方
   法。 【化３】 （式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、独立して、ヒドロキシ−保護
   基を表わす。） 【化４】 （式中、Ｘ¹ 及びＸ² は、独立して、水素または、ヒド
   ロキシ−保護基を表わす。ただし、２０−アルキル誘導
   体中のＸ¹ 及びＸ² がヒドロキシ−保護基である場合、
   ２０−アルキル誘導体はその後Ｘ¹ 及びＸ² がともに水
   素である目的の１α−ヒドロキシ−ホモプレグナカルシ
   フェロールに転換される。）
8. 【請求項８】転換段階の前までＸ¹ 及びＸ² がともにｔ
   −ＢｕＭｅ₂ Ｓｉである請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】ヒドロキシ−保護基がアシル基である請求
   項７記載の方法。
10. 【請求項１０】下記一般式（Ｅ）の１α−ヒドロキシ−
    セコステロール化合物を調製する方法であって、 下記一般式（Ｆ）のビタミンＤ２２−トシル誘導体を有
    機溶媒中で水素化メチルマグネシウムまたは水素化エチ
    ルマグネシウム試薬と反応させてヒドロキシセコステロ
    ール反応生成物を製造する（ただし、反応生成物中のＸ
    ¹ 及びＸ² がヒドロキシ保護基を表わす場合、それらの
    ヒドロキシ保護基をその後取り除いて目的のヒドロキシ
    セコステロールが得られる。）ことからなる調製方法。 【化５】 （式中、ｎは１から３までの値を持つ整数である。） 【化６】 （式中、Ｘ¹ 及びＸ² はヒドロキシ保護基を表わす。）
11. 【請求項１１】セコステロール化合物が１α−ヒドロキ
    シ−２０−エチル−プレグナカルシフェロールである請
    求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】セコステロール化合物が１α−ヒドロキ
    シ−２０−プロピル−プレグナカルシフェロールである
    請求項１０記載の方法。
13. 【請求項１３】ヒドロキシ保護基がアシル基またはトリ
    −アルキルシリル基である請求項１０記載の方法。