JPH02250864A - ステロイド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規なステロイド誘導体及びその製造方法に関
する。本発明のステロイド誘導体は慢性腎不全、副甲状
腺機能低下症、骨軟化症などのカルシウム代謝の欠陥症
の治療に有効であることが知られているｌα、２５−ジ
ヒドロキシビタミンひ１、ビタミンＤ様の活性を有する
ことが知られている１α−ヒドロキシビタミンＤ５、（
２４Ｒ）　−１α、　２４．２５−トリヒドロキシビタ
ミンＤ、などのｌα位に水酸基を有するビタミンＤ、誘
導体の合成中間体とじて有用である。

［従来の技術］ 従来、ｌα位に水酸基を有するビタミンＤ！誘導体の製
造方法としては、例えば、コレステロールを原料として
使用することによりｌα−ヒドロキシビタミンｐ、を製
造する方法（特開昭４８−６２７５０号公報参照’）　
、（２４Ｒ）−１α、３β、２４．２５−テトラヒドロ
キシコレスタ−５，７−ジエンに不活性１媒中で紫外線
を照射し、生成した（２４Ｒ）−１α、２４．２５−ト
リヒドロキシプレビタミンＤ、を異性化することによっ
て（２４Ｒ）−１α、２４．２５−　トリヒドロキシビ
タミンＤ、を製造する方法（特開昭５１−１０８０４６
号公報参照）などが知られている。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の通り、１α位に水酸基を有するビタミンＤ、誘導
体の製造方法は種々知られているが、該１α位に水酸基
を有するビタミンＤ、誘導体を製造するに際し、合成中
間体として使用できる化合物を多くの化合物の中から選
択することができれば、原料事情に応じてその製造プロ
セスを適宜変更することか可能となり好ましい。

しかして、本発明の一つの目的は、種々のｌα位に水酸
基を有するビタミンＤ、誘導体の合成中間体となり得る
新規なステロイド誘導体を提供することにある。さらに
本発明のもう一つの目的は、該新規なステロイド誘導体
の製造方法を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は （１）−最大 ［式中、Ｒは水素原子又は−Ｃ８（Ｙ’）Ｃ（Ｙ”）（
ＣＨｓ）Ｃ）１．Ｙ３基を表わし、Ｙｌ及びＹ！はそれ
ぞれ水素原子若しくはＯＺ′基を表わすか又は−緒にな
って炭素−炭素結合を表わし、Ｙ３は水素原子又は−Ｏ
Ｚ’基を表わし、Ｒ１、Ｒ１，２′及びｚ８はそれぞれ
水素原子又は水酸基の保護基を表わす］で示されるステ
ロイド誘導体（１）、 （２）一般式 （式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ１及び２″は前記定義の通りであ
る） で示される９、ｌＯ−セコステロイド誘導体（［Ｉ［）
及び（４）一般式 （式中、Ｒ，Ｒ’、　Ｒ″及びｚｌは前記定義の通りで
ある） で示される９、ｌＯ−セコステロイド誘導体（ＩＩ）、
（３）一般式 （式中、Ｒ１及びＲ８は前記定義の通りであり、Ａはハ
ロゲン原子又はスルホニルオキシ基を表わす）で示され
るプレグナン誘導体（ＩＶ）と−最大％式％（） （式中、Ｒ及びｚｌは前記定義の通りである）で示され
るシアノヒドリン誘導体（Ｖ）とを塩基性物質存在下に
反応させることを特徴とする一般式（式中、Ｒ％Ｒ１、
Ｒ１及びｚｌは前記定義の通りである） で示されるステロイド誘導体（１）の製造方法を提供す
ることにより達成される。

上記各一般式におけるＲ’ＳＲ″、ｚｌ、ｚ３及びＡを
以下に詳しく説明する。

ＲＩＳＲｌ、ｚｌ及び２″が表わす水酸基の保護基とし
ては、水酸基の保護の目的を達成するかぎり、通常用い
られているいずれの保護基でも良いが、具体的には三置
換シリル基、置換基を存していても良いアルコキシメチ
ル基などが挙げられる。ここで、三置換シリル基として
は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイ
ソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基など
のトリアルキルシリル基；ｔ−ブチルジフェニルシリル
基などのジアリールアルキルシリル基などが挙げられ、
置換基を有していても良いアルコキシメチル基としては
、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基などの
アルコキシメチル基；ｌ−エトキシエチル基、ｌ−メト
キシ−１−メチルエチル基などのアルキル置換アルコキ
ンメチル基：テトラヒド口フラン−２−イル基、テトロ
ヒドロピラン−２−イル基などの２−オキサシクロアル
キル基などが挙げられる。

Ａが表わすハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子
、ヨウ素原子などが挙げられ、スルホニルオキシ基とし
ては、メタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホ
ニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−
ブロムベンゼンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基などが挙
げられる。

一般式（ＩＶ）で示されるプレグナン誘導体は例えば以
下の方法により製造することができる。

（上記の式において、Ｒ１及びＲ１はそれぞれ前記定義
の通りであり、Ａ１はハロゲン原子を表わし、Ｂはアル
キル基又はアリール基を表わし、Ａｃはアセチル基を表
わし、Ｐｈはフェニル基を表わす）上記式において一般
式（ＩＶ−１）又は（■−２）で示される化合物は一般
式（Ｉｔ／）で示される化合物に包含される。

上記−最大（ＩＶ−１）、−最大（ＩＶ−２）　、式（
Ｖｌ）、式（■）、式（■−１）、−最大（■−２）及
び−最大（ＩＸ）で示される化合物を以後それぞれ下記
のように称することがある。

（ＩＶ−１） （ＩＶ−２） （Ｖ［） （■） （■−１） （■−２） スルホナート（ＩＶ−１） へロ°ゲン化物（■−２） 化合物（Ｖｌ） 化合物（■） アルデヒド（■−１） アルデヒド（■−２） さらに、−最大（■−２）において、Ｒ１及びＲ鵞が下
記の基を表わすことによって示される化合物を以後下記
の様に称することがある。

まず、Ｈ，Ｓａｉらの方法［ケミカル・ファーマシュー
テイカル・プルテン（Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ
ｌｌ、）３２＠　３８５６〜３８７２ページ（１９８４
年）参照］に従ってＲ製した化合物ＣＶＩ）をアルデヒ
ド（）ｌ−１）に変換するが、この変換は化合物（Ｖｌ
）の側鎖の炭素−炭素二重結合を選択的にオゾン酸化し
、得られるオシニドを還元的に処理して化合物（■）を
得、さらに５．７−ジエンの保護基を除去することによ
り行われる。すなわち化合物（■）の溶液に冷却下オゾ
ンガスを通じるか、あるいは予め調製したオゾンの飽和
溶液を化合物（Ｖ［）の溶液の冷却下に加えることによ
り、オゾン化が行われ、次いで適当な還元剤を加えるこ
とによって還元的後処理が行われる。使用するオゾンガ
スの量は通常化合物（ＶＩ）１モルに対して約０．１〜
１０モル、好ましくは約０．５〜０．８モルである。こ
の反応は、塩化メチレン、メタノールなどの反応に関与
しない溶媒中で行われ、その使用量は通常化合物（Ｖｌ
）に対して約１０〜２０ａ＠重景である。またこの溶液
中に約１％のピリジンを共存させることも可能である。

オゾン化反応は通常約０℃以下の温度下で行われ、好ま
しくは約−５０〜−１００℃の範囲内の温度で行われる
。

還元的後処理は通常的−１００〜３０’Ｃの範囲内の温
度で行われる。反応は、ドライアイス−アセトン浴中で
冷却した化合物（■）１モルに対して約０．５〜０．８
モルのオゾン及び１％ピリジンを含む塩化メチレン溶液
をドライアイス−アセトン浴中で冷却した化合物（ＶＩ
）の溶液に加え、オゾンの青色が消えたことを確認した
後に、約２０モルのジメチルスルフィドを加え、ドライ
アイス−アセトン浴を除去し、室温まで加温することに
より実施するのが簡便である。

この嫌にして得られた化合物（■）の反応混合物からの
単離・精製は、通常の有機反応において行われている単
離・精製法と同様にして行われる。

例えば、反応液を冷希塩酸、食塩水で順次洗浄した後、
乾燥・濃縮し粗生成物を得、再結晶、クロマトグラフィ
ーなどにより精製することにより化合物（■）を得るこ
とができる。

化合物（■）のアルデヒド（■−１）への変換は、通常
用いられている方法に従ってジエンの脱保護を行うと同
時に水酸基の脱アセチル化を行うことにより実施される
。この脱保護・脱アセチル化の方法としては、エタノー
ル中水酸化カリウムで処理する方法などが挙げられるが
、使用するエタノールの量は化合物（■）に対して約５
〜２００倍重量であり、また使用する水酸化カリウムの
量は化合物（■）１モルに対して約１０〜５００モル、
好ましくは５０〜２００モルである。

反応は、化合物（■）１モルに対して約１００モルの水
酸化カリウムを含む約２規定のエタノール溶液を加え、
約１．５時間加熱還流することにより行うのが簡便であ
る。

反応液からのアルデヒド（■−１）の単離・精製は、通
常の有機反応において行われている単離・精製法と同様
にして行われる。例えば、反応液を冷却後水にあけ、酢
酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・
食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、再
結晶・クロマトグラフィーなどにより精製することによ
ってアルデヒド（■−１）を得ることができる。

この様にして得られたアルデヒド（■−１）は、必要に
応じて常法に従い１位および３位の水酸基の保護を行い
、アルデヒド（■−２）に変換される。この際、１位ま
たは３位の水酸基を選択的に保護し、ジオールのモノ保
護体を得た後に、再び保護反応を行うことにより、アル
デヒド（■−２）に変換することもできる。

アルデヒド（■−１）からアルデヒド（■−２−１）へ
の変換は常法に従い、例えば塩基性物質の存在下に塩化
三置換シリルを作用させることにより行うことができる
。反応に用いられる塩化三置換シリルとしては、塩化ト
リメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化トリイソ
プロピルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、塩化
ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。塩化三
置換シリルの使用量は、通常アルデヒド（■−１）１モ
ル対して約２〜５０モル、好ましく：よ５〜２０モルで
ある。反応に用いられろ塩基性物質としては、ピリジン
、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ
エチルアニリン、イミダゾールなどの有機アミン、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物、水
素化ナトリウムなどの金属水素化物などが挙げられる。

塩基性物質の使用量は、通常アルデヒド（■−１）１モ
ル対して約２〜２００モルであり、好ましくは約５〜１
００モルである。この反応は通常溶媒中で実施されるが
、使用する有機塩基を溶媒として用いることも可能であ
り、また塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドなどの反応に関与しない溶媒を用いろこと
も可能である。溶媒の使用量は、通常アルデヒド（■−
１）に対して約５〜２００倍重量である。反応は通常的
−２０〜１００℃の範囲内の温度、好ましくは約０〜３
０℃の範囲内の温度で行われる。

この様にして得られたアルデヒド（■−２−１）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行
われている単離・精製法と同様にして行われる。例えば
、反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの有
機溶媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で順次洗浄
し、乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶・クロマトグ
ラフィーなどにより精製することによりアルデヒド（■
−２−１）を得ることができる。

アルデヒド（■−１）のアルデヒド（■−２−２）への
変換は、常法に従い、例えば、塩基性物質の存在下にク
ロルメチルエーテルを作用させるか、あるいは酸触媒下
にビニルエーテルを作用させることにより行われる。反
応に用いられるクロルメチルエーテルとしては、クロル
メチルメチルエーテル、塩化メトキシエトキシメチルな
どが挙げられ、ビニルエーテルとしては、エチルビニル
エーテル、メチルイソプロペニルエーテル、ジヒドロフ
ラン、ジヒドロピランなどが挙げられる。

クロルメチルエーテル又はビニルエーテルの使用量は、
通常アルデヒド（■−１）１モルに対して約２〜５０モ
ル、好ましくは約５〜２０モルである。反応に用いられ
る塩基性物質としては、ピリジン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアニリン、イミ
ダゾールなどの有機アミン、水素化ナトリウムなどの金
属水素化物などが挙げられる。塩基性物質の使用量は、
通常アルデヒド（■−１）１モルに対して約２〜２００
モルであり、好ましくは約５〜１００モルである。使用
する酸触媒としては、ｐ−トルエンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸などのスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸ピリジニウムなどのスルホン酸塩、塩酸、硫酸など
の鉱酸などが挙げられる。酸触媒の使用量は、アルデヒ
ド（■−１）１モルに対して、通常約０．０５〜０．２
モルである。この反応は通常溶媒中で実施されるが、使
用する有機アミンまたはビニルエーテルを溶媒として用
いることも可能であり、また塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドなどの反応に関与しな
い溶媒を用いろことら可能である。溶媒の使用量は、通
常アルデヒド（〜１−１）に対して、約５〜２００重量
である。反応は”通常約−２０−１００℃の範囲内の温
度、好ましくは約０〜３０℃の範囲内の温度で行われる
。

この様にして得られたアルデヒド（■−２−２）の反応
混合液からの単離・精製は通常の有機反応において行わ
れている単離・精製法と同様にして行われる。例えば、
反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの有機
溶媒で抽出し、有機アミンを用いている場合には冷希塩
酸で洗浄し、重曹水・食塩水で順次洗浄した後に乾燥・
濃縮して粗生成物を得、再結晶・クロマトグラフィーな
どにより精製することによりアルデヒド（■−２−２）
を得ることができろ。

アルデヒド（■−２−１）またはアルデヒド（■−２−
２）のアルコール（ＩＭ）への変換は常法に従い還元反
応に付することにより行われる。この還元反応に使用さ
れろ還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチル
ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ビス（メトキンエトキシ）アルミニウムナトリウム、水
素化トリ５ｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリＳ
ｅｃブチルホウ素カリウムなどの金属水素化物錯体、水
素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムな
どの金属水素化物などが挙げられ、その使用量はアルデ
ヒド（■−２−り又はアルデヒド（■−２−２）１モル
に対して約０．２５〜５０モル、好ましくは約０．５〜
２０モルである。反応は通常溶媒中で行われ、使用され
る溶媒は用いる還元剤によっても異なるか、エタノール
、メタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタンなどが挙げられ、その使用量は、通
常アルデヒド（■−２−１）又はアルデヒド（’１ｍ　
−２〜２）に対して約５〜２００倍重量である。反応は
通常約−１ＯＯ〜８０℃の範囲内の温度、好ましくは約
−３０〜３０℃の範囲内の温度で行われる。

この様にして得られたアルコール（ＩＸ）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機反応において行われて
いる単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反応
混合物に冷却下、水・硫酸ナトリウム水溶液・希塩酸・
メタノールなどを加えることにより、過剰の還元剤を分
解し、必要に応じて水で希釈し、濾過まｋは抽出・洗浄
などの操作により有機溶媒に不溶なものを除き、ａ縮し
て粗生成物を得、再結晶・クロマトグラフィーなどによ
り精製することによってアルコール（ＩＸ）を得ること
ができる。

アルコール（ＩＸ）からスルホナート（１’／−１）へ
の変換は、アルコールをスルホナートに変換する一般的
な方法によって実施することができる。例えば、塩基性
物質の存在下に塩化スルホニルを作用させることにより
行われる。反応に用いられる塩化スルホニルとしては、
塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、
塩化ｐ−ブロムベンゼンスルホニル、塩化ベンゼンスル
ホニルなどが挙げられ、その使用量はアルコール（ＩＸ
）１モルに対して約１．１〜２０モルである。反応に用
いられる塩基性物質としては、ピリジン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物
、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、ｎ−ブチルリ
チウムなどの有機金属化合物などが挙げられ、その使用
量は通常アルコール（ＩＸ）１モルに対して約１−１０
００モルである。この反応は通常溶媒中で行われるが、
使用される有機アミンを溶媒として使用することも可能
であり、塩化メチレン、クロロホルムなどの反応に関与
しない溶媒を用いることも可能である。溶媒の使用量は
、通常アルコール（ＩＸ）に対して約５〜２００倍重量
である。反応は通常的−２０〜３０℃の範囲内の温度、
好ましくは約Ｏ〜２０℃の範囲内の温度で行われる。

この様にして得られたスルホナー）１−１）の反応混合
物からの単離・精製は、通常の有機反応において行われ
ている単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反
応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの有機溶
媒で抽出し、冷希塩酸・重曹水・食塩水で順次洗浄し、
乾燥後濃縮して粗生成物を得、再結晶・クロマトグラフ
ィーなどにより精製することによりスルホナート（■−
１）を得ろこと・ができる。

アルコール（ＩＸ）のハロゲン化物（■−２＞への変換
は、アルコールをハロゲン化物に変換する一般的な方法
に従って実施することができる。例えば、アルコール（
ＩＸ）をその約５〜２００倍重量のジエチルエーテル、
ピリジンなどに溶解し、約−２０〜！Ｏ℃の範囲内の温
度で、アルコール（■）１モルに対して約０．３〜１０
モルの三塩化リン、三臭化リン、塩化チオニルなどのハ
ロゲン化剤を加え、約−２０〜３０℃の範囲内の温度で
約１５分〜１２時間撹拌することにより行われろ。

この様にして得られたハロゲン化物（ＩＶ−２）の反応
混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において行
われる単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反
応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルなどの有機溶
媒で抽出し、重曹水・食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮
して粗生成物を得、再結晶・クロマトグラフィーなどに
より精製することによりハロゲン化物（ＩＶ−２）を得
ることができる。

本発明のステロイド誘導体（［）、９．１０−セコステ
ロイド誘導体（ＩＩ）及び９．１０−セコステロイド誘
導体（Ｉ［［）はプレグナン誘導体（ｆｆ）から例えば
次のようにして製造される。

（上記式ニオイテ、Ａ、　Ｒ，Ｒ’、　Ｒ”及ヒＺ　”
　ハ前記定義の通りである） 上記一般式（１）、一般式（■）、一般式（Ｉ［［）、
−般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）で示される化合物を以
後それぞれ下記のように称することがある。

（１）　　　　　ステロイド誘導体（１）（■）　　　
　　セコステロイド誘導体（ＩＩ）（ＩＩＩ）　　　　
　　セコステロイド誘導体（ＩＩＩ）（ＩＶ）　　　　
　プレグナン誘導体（ＩＶ）プレグナン誘導体（■）か
らステロイド誘導体（１）への変換は、塩基性物質存在
下に公知の方法［Ｇ、　５ｔｏｒｋ及びり、　Ｍａｌａ
ｄｏｎａｄｏ、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソシエテイ（」。

Ａａｅｒ、　Ｃｈｅａ、　Ｓｏｃ、）　９３巻５２８６
〜５２８７ページなど参照］によって調製されたシアノ
ヒドリン誘導体（Ｖ）を反応させることによって行われ
る。シアノヒドリン誘導体（Ｖ）の使用量はプレグナン
誘導体（■）１モルに対して約０．８〜５０モル、好ま
しくは約１〜１０モルである。使用される塩基性物質と
しては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニ
ルリチウムなどの有機金属化合物、水素化ナトリウム、
水素化カリウムなどの金属水素化物、リチウムアミド、
ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムテトラメチルビペラジド、リチ
ウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチル
ジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジドなどの金
属アミドなどが挙げられ、その使用量はシアノヒドリン
誘導体（Ｖ　）　１モルに対して約０．５〜５モル、好
ましくは約０．８〜２モルである。この反応は通常溶媒
中で行われ、用いられる溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒が挙げら
れ、その使用量は通常プレグナン誘導体（ＩＶ）に対し
て約５〜２００倍重態である。反応は通常−１００℃〜
１００℃の温度範囲内で行われる。反応の形態としては
、まずシアノヒドリン誘導体（Ｖ）と塩基性物質を反応
させ、シアノヒドリン誘導体（Ｖ）の塩とした後プレグ
ナン誘導体（［Ｖ）を加える方法、塩基性物質の溶液に
プレグナン誘導体（ＩＶ）及びシアノヒドリン誘導体（
Ｖ）の混合溶液を加える方法、またはプレグナン誘導体
（ＩＶ）及びシアノヒドリン誘導体（Ｖ）の混合溶液に
塩基性物質の溶媒を加える方法などが挙げられるが、い
ずれを採用することらできる。

このようにして得られたステロイド誘導体（１）の反応
混合物からの単離・精製は通常の有機反応において用い
られる単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反
応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル
、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、食塩水で洗浄
した後に乾燥・濃縮して粗生成物を得、再結晶・クロマ
トグラフィーなどによって精製することによってステロ
イド誘導体（１）を得ることができる。

ステロイド誘導体（１）のセコステロイド誘導体（Ｉ［
）への変換は、常法に従い紫外線を照射することにより
行われる。使用される紫外線としては、約２００〜３１
０ｎｍの波長範囲のものであり、好ましくは、約２６０
〜３１０ｎｍの波長範囲のものである。この反応は、通
常溶媒中で行われ、用いられる溶媒としては、ヘキサン
、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ブロムベン
ゼン、クロルベンゼン、四塩化炭素、１．２−ジクロル
エタン、１．２＝ジブロムエタンなどのハロゲン化炭化
水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、エチルセロソルブなどのエーテル系溶媒、
メタノール、エタノール、プロパツールなどのアルコー
ル系溶媒などが挙げられる。反応は約−２０〜１２０℃
の範囲内の温度、好ましくは約−１０〜２０℃の範囲内
の温度で行われる。

この様にして得られたセコステロイド誘導体（Ｉ［）の
単離・精製は、通常の有機反応において用いられる単離
・精製法と同様にして行われる。例えば、反応液を減圧
下に濃縮し、得られる粗生成物を再結晶・クロマトグラ
フィーなどにより精製することによってセコステロイド
誘導体（［）を得ることかできる。なお、精製すること
なく粗生成物を次の反応に用いることもできる。

セコステロイド誘導体（■）のセコステロイド誘導体（
［［）への変換は、常法に従って熱エネルギーによる異
性化によって行われる。この異性化反応は、約０〜１２
０℃の範囲内の温度、好ましくは約２０〜ＩＯＱ℃の範
囲内の温度で行われる。この反応は通常溶媒中で行われ
、用いられろ溶媒としては、府述の紫外線照射において
用いられる溶媒などが挙げられる。

この様にして得られたセコステロイド誘導体（Ｉ［［）
の単離・精製は通常の有機反応において用いられる単離
・精製法と同様にして行われる。例えば、反応液を減圧
下に濃縮し、得られろ粗生成物を再結晶・クロマトグラ
フィーなどにより精製することによりセコステロイド誘
導体（ＩＩ［）を得ることができる。

この様にして得られたセコステロイド誘導体（ＩＩ［）
のうち、Ｒが水素原子であるものは、塩基性物質の存在
下適当なアルデヒド、ハロゲン化物、エポキシドなどと
反応させることによりＲが水素原子ではないセコステロ
イド誘導体（ＩＩＩ）に変換することができる。この変
換の際に採用される塩基性物質、溶媒、温度などの反応
の形態としては、例えばプレグナン誘導体（■）からス
テロイド誘導体（１）への変換の際に採用されろ塩基性
物質、溶媒、温度などが採用されろ。この様にして得ら
れたセコステロイド誘導体（Ｉ［［）は例えば以下の様
にしてｌα位に水酸基を有するビタミンＤ、誘導体に変
換することができる。

ｚ１ （Ｘ） 以下余白 （ＸＩ［） （ＸＩ） （ＸＷ） ［上記式において、Ｒ，Ｒ’、Ｒ３及び２″は前記定義
の通りであり、Ｒ゛は水素原子又は−ＣＨ（Ｙ’）Ｃ（
Ｙ’）（Ｃ１，）Ｃ１，Ｙ＠基を表わし、Ｙ４及びＹ６
はそれぞれ水素原子もしくは−０２”基を表わすか又は
−緒になって炭素−炭素結合を表わし、Ｙ＠は水素原子
又は−０２３基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１及び
ｚ３ハそれぞれ水素原子又は水−素基の保護基を表わし
、Ｂｏは低級アルキル基又はアリール基を表わす。］上
記一般式（Ｘ）、一般式（ＸＩ）、一般式（Ｘｎ）、一
般式（Ｘｎ［）及び一般式（ＸＩＶ）で示される化合物
を以後それぞれ下記のように称することがある。

（Ｘ） （ＸＩ） （Ｘｌｌ） （ＸＩＩ［） （ＸＷ） ケ　　　　　ト　　　　　ン（Ｘ） アルコ　−ル（ＸＩ） スルホナート（ＸＩＩ） ビタミン誘導体（ＸＩ［Ｉ） ビタミン誘導体（ＸＩＶ） 上記式におイテ、Ｒ”、　Ｒ’、Ｒ８５Ｒ＠及びｚ３が
表わす水酸基の保護基としては、水酸基の保護の目的を
達成するかぎり、通常用いられているいずれの保護基で
も良いが、具体的には、Ｒ１が表わす水酸基の保護基と
して例示された保護基などが挙げられる。Ｂｏが表わす
低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプ
ロピル基、トリフルオロメチル基などか挙ｊヂられ、ア
リール基としてはフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−ブロ
モフェニル基などが挙げろれろ。

セコステロイド誘導体（■）！上側鎖の保護されたシア
ノヒドリン誘導体の水酸基の保護基の脱保護を行った後
、アルカリ処理することによってケトン＜Ｘ）に変換さ
れろ。脱保護反応は、常法に従って行われる。例えば、
ｚｌが三置換シリル基である場合にはフッ化物イオン化
合物で処理する方法などが挙げられ、置換基を有してい
ても良いアルコキシメチル基である場合には、酸触媒下
水あるいは低級アルコールによって加溶媒分解する方法
などが挙げられろ。用いられるフッ化物イオン化合物と
しては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素
酸、フッ化ピリジニウムなどが挙げられ、その使用量は
セコステロイド誘導体（ＩＩＩ）ｌモルに対して通常的
０．０５〜２モルであ、る。用いられろ酸触媒としては
、塩酸、硫酸などの鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸などのスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウムなどのスルホン酸塩、酢酸、トリ
フルオロ酢酸などのカルボン酸などが挙げられ、その使
用量は使用する酸触媒によっても異なるが、セコステロ
イド誘導体（Ｉ［）１モルに対して通常的０．０５〜ｌ
θモルである。この反応は通常溶媒中で行われ、使用さ
れろ溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル
系の溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系
溶媒などが挙げられ、その使用量は通常セコステロイド
誘導体（Ｉ［Ｉ）に対して約５〜２００＠重量である。

加溶媒分解に用いられる低級アルコールとしては、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどが挙
げられ、その使用量は通常セコステロイド誘導体（ＩＩ
［）に対して約５〜２００倍重量である。反応は通常−
１Ｏ〜７０℃の範囲内の温度で行われる。アルカリ処理
において用いられるアルカリとしては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物などが挙げられ
る。具体的な反応方法としては、例えば、セコステロイ
ド誘導体（［）１モルに対して約１〜１００モルの約１
−１０％のアルカリ水溶液を上述の脱保護され几シアノ
ヒドリンの溶液に加え、室、星で５分〜６時間撹拌ある
いは振盪するなどの方法が挙げられる。

このようにして得られたケトン（Ｘ）の反応混合物から
の単離・精製は、通常の有機反応ｊこおいて用いられる
単離・精製法と同様にして行うことができる。例えば、
反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、塩化メチレンなどの一有機溶媒で抽出し、抽出液を
食塩水で洗浄した後に、乾燥・ａＳすることによって粗
生成物を得、クロマトグラフィー、再結晶などによって
精製することに上りケトン（Ｘ）を得ることができる。

ケトン（Ｘ）のうち、ｙｓとＹ＠が一緒になって炭素−
炭素結合を表わすものは、この側鎖の二重結合を選択的
に還元することによりＹ５およびＹ＠が水素原子を表わ
すケトン（Ｘ）に変換することができる。

この選択的還元反応は例えば、重曹およびアリコツト（
、Ｈｉｑｕｏｔ）　３３６などの相間移動触媒の存在下
、水−ベンゼンの２相系で、ハイドロサルファイドナト
リウムで処理することで行われる。

ケトン（Ｘ）は、常法にしＬかって還元反応に付するこ
とによりアルコール（ＸＩ）に変換することかできろ。

この反応に用いられる還元剤としては、水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホ
ウ素ナトリウム、水素化トリ５ｅｃ−ブチルリチウム、
水素化トリ５ｅｃ−ブチルカリウムなどの金属水素化物
錯体、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムなどのような金属水素化物などが挙げられ、その
使用量は用いる還元剤の性質によっても異なるが、通常
ケトン（Ｘ）１．モルに対して約０．２５〜２０モルで
ある。この反応は通常溶媒中で行われ、用いられる溶媒
としては、使用される還元剤の性質によっても異なるか
、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系
溶媒などが挙げられ、その使用量は通常ケトン（Ｘ）に
対して約５〜２００倍重量である。この反応は通常的−
３０〜３０℃の範囲内の温度で行われる。

この蹟にして得られたアルコール（ＸＩ）の反応混合物
からの単離・精製は通常の有機反応において用いられる
単離・精製法と同様にして行われる。

例えば、反応混合物に水・飽和硫酸ナトリウム水溶液・
酢酸エチルなどを加え、過剰の還元剤を分解した後、濾
過・抽出などで有ｍｓ媒に不溶なものを除き、必要に応
じて洗浄することによって中性にした後乾燥・濃縮して
粗生成物杢得、クロマトグラフィー・再結晶などにより
精製することによりアルコール（ＸＩ）を得ろことがで
きる。

この様にして得られたアルコール＜ｘｒ＞はそれ自体２
３位に水酸基を有する活性型ビタミンＤ、誘導体である
が、例えば以下のようにして２３位の脱酸素化を行うこ
とにより、２３位に水酸基を持たない活性型ビタミンＤ
、誘導体へ変換することができる。

まずアルコール（ＸＩ）の２３位の水酸基を常法に従っ
て、例えば三級アミンの存在下に塩化スルホニルを反応
させ、スルホニル化することによりスルホナート（Ｘ■
）に変換することができる。この反応において用いられ
る塩化スルボニルとしては塩化メタンスルホニル、塩化
ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロムベンゼンスル
ホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどが挙げられ、その
使用量は通常アルコール（ＸＩ）１モルに対して約０．
８〜５モルである。用いられる三級アミンとしては、ピ
リジン、トリエチルアミン、ジエチルアニリン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどが挙げられ、その使用量は使
用する塩化スルホニル１モルに対して通常約１〜５０モ
ルである。この反応は通常溶媒中で行われ、用いられる
溶媒としては、使用する三級アミンを溶媒として用いる
ことも可能であり、また塩化メチレン、クロロホルムな
ど反応に関与しない溶媒を用いることも可能である。溶
媒の使用量は通常アルコール（ＸＩ）に対して約５〜２
００倍重量である。反応は通常的−２０〜３０℃の範囲
内の温度で行われる。

この様にして得られたスルホナート０１）の反応混合物
からの単離・精製は、通常の有機反応において用いられ
る単離・精製法と同様にして行われる。例えば、反応混
合物を冷希塩酸にあけ、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ンなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を、希塩酸、水、重
曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後ａａｌして粗精製物
を得、クロマトグラフィー・再結晶などによって精製す
ることによりスルホナート（ＸＩ［）を得ることができ
る。

スルホナー）　（Ｘ　Ｕ　）は、常法に従ってスルホニ
ルオキシ基を還元的に除去することによりビタミン誘導
体（ＸＩＩ［）に変換することができる。この反応に用
いられる還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム
、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化ビス（メ
・トキシェトキシ）アルミニウムナトリウムなどの金属
水素化物錯体などが挙げられ、その使用量はスルホナー
ト（Ｘｌｌ）１モルに対して通常的０．５〜２０モルで
ある。反応は通常溶媒中で行われ、用いられろ溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１．２
−ジメトキンエタンなどのエーテル系溶媒などが挙げら
れ、その使用！：よ、スルホナートに対して通常約５〜
２００＠重量でゐる。反応：よ通常的０〜８０℃の範囲
内の温度で行われろ。

この罎にして得られたビタミン誘導体（Ｘｌｌｌ）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機反応において
用いられる単離・精製法と同様にして行われろ。例えば
、反応混合物に、水・飽和硫酸ナトリウム水溶液・酢酸
エチルなどを加え、過剰の還元剤を分解した後、濾過・
抽出などにより有機溶媒に不溶なものを除去し、必要に
応じて洗浄・乾燥を行い、濃縮して粗生成物を得、クロ
マトグラフィー・再結晶などにより精製することにより
、ビタミン誘導体（ＸＩ）を得ることができろ。

この様にして得られたビタミン誘導体（Ｘｌ［Ｉ）は必
要に応じて、常法に従い水酸基の脱保護を行うことによ
りビタミン誘導体（Ｘｆｆ）へ変換す゛ることができろ
。この脱保護反応は、セコステロイド誘導体（Ｉ［Ｉ）
の側鎖の保護されたシアノヒドリンの脱保護と同様にし
て行われる。

この様にした得られたビタミン誘導体（：ｌ／）のうち
Ｙ４、ｙｓおよびＹ６が水素原子であるもの；よ副甲状
腺機能低下症、骨軟化症、骨ｗｉ間然症どコ）カルシウ
ム代謝の欠陥症の治療薬として有用であることが知られ
ているｌα−ヒドロキシビタミンＤ、であり、またＹ４
およびＹｅが水素原子であり、ｙｓが水酸基であるもの
は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症などのカ
ルシウム代謝の欠陥症の治療薬として有用であることが
知られている１、２５−ジヒドロキシビタミンＤ、であ
り、またＹ５およびＹｅが水素原子であり　ｙ　ａが水
酸基であるものは１．２５−ジヒドロキシビタミン０．
と同様な作用を持ち、転置治療薬として有用であること
が知られている１、２４−ジヒドロキシビタミンＤ、で
ある。

［実施例］ 以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例により限定されるものではない。な
お、これらの実施例中、核磁気共鳴（Ｎ　Ｍ　Ｒ）スペ
クトルは重クロロホルムを溶媒とし、テトラメチルシラ
ンを内部標準として測定しｒこ。

参考列１ １α、３．・タージアセトキシ−５α、８α−（３，５
−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４−トリアシリジ
ノ）コレスタ−６，２２−ジエン−２４−オール２．７
４ｇを１％のピリジンを含Ｃ塩化メチレンｌｏＯｍ１２
に溶解し、ドライアイス−アセトン浴中にて冷却しなが
ら撹拌しｒ二。この溶液にドライアイス−アセトン浴中
にて冷却しながらオゾンガスを吹き込んで飽和させた１
％ピリジンを含む塩化メチレン４２５ｍ１！を加えた。

オゾンの青色が消えたことを確認した後、ジメチルスル
フィド５ｍ（加え、浴を除き、室温になるまで放置した
。冷２％塩酸および水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、１α、３β−ジ
アセトキシ−５α。

８α−（３，５−ジオキソ−４−フェニル−１，２，４
−トリアシリジノ）−６−プレグネン−２０−カルブア
ルデヒドを８ＨＢを得た。

’ＨＮＭＲス’＜クトｋ　（９０ＭＨｚ）　６　：　０
．８７（ｓ。

３Ｈ）　、　１．０１（ｓ、　３Ｈ）　、　１．１７（
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ）　、　１．９７および１．９８（いずれもｓ、　
６［１）　。

５．０３（ｉ、　ＩＨ）　、　５，３４（ｍ、　ＩＨ）
　　６．２３゜６．４１　（ＡＢｑ、　Ｊ＝　８Ｈｚ、
　２Ｈ）　、　７．２〜７．６　（ｍ。

５Ｈ）　、　９．５８　（ｄ、　Ｊ＝　４Ｈｚ、　ＩＨ
）参考例２ １α、３β−ジアセトキシ−５α、８α−（３，５−ジ
オキソ−４−フェニル−１，２，４−）リアシリジノ）
＝６−プレグネン−２０−カルブアルデヒド３０２ｍｇ
に２．１規定の水酸化カリウムを含む９５％エタノール
溶液５ｍ１２を加え、アルゴン雰囲気下に１．５時間加
熱還流した。反応液を冷却後、水にあけ、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。濃縮後、残渣をジエチルエーテルよ
り再結晶することにより精製し、ｌα、３β−ジヒドロ
キシプレグナ−５，７−ノニン−２０−カルブアルデヒ
ドを１６３ａ＋ｇ得た。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＩＩＺ）δ：　０．７１
　（ｓ。

３Ｈ）、０．９２（ｓ、３■）　　、１．０６（ｄ、Ｊ
＝７Ｈｚ。

３Ｈ）、３．２〜３．８（ａ、ＩＨ）、４．０〜４．３
（ｍ’。

ＩＨ）、５４〜５．５（ａ、１８）、５．６〜５．８（
ｍ。

１）り、９．５４　（ｄ、ｌ［ｌ） 参考例３ １α、３β−ジヒドロキシプレグナ−５，７−ノニン−
２０−カルブアルデヒド６９ＢをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドｌａ＋ｃに溶解し、イミダゾール０．２ｇ１次
いで塩化ｔ−ブチルジメチルシリル０，２ｇを加え、室
温で２０時間撹拌した。反応混合液を水にあけ、ジエチ
ルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、１α、３β−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５，７−シエ
ンー２０−カルブアルデヒドを７５Ｂ得た。

’ＨＮＭＲスヘクトル（９０ＭＨ２）　６　：　０．１
１および０．１３　（それぞれｓ、　１２Ｈ）　、　０
．７０　（ｓ。

３Ｈ）　、　０．８８（ｓ、　３Ｈ）　、　０．９５お
よび０．９６（それぞれｓ、１８■）　、　１．１５　
（ｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

３Ｈ）、４．１〜４．５　（２Ｈ）、５．３９　（ｍ、
　　ＩＨ）。

５．６４（＋＊、　　ＩＨ）、　　９．５５（ｄ、　　
Ｊ＝３．５Ｈｚ、　　１１（）参考例４ １α、３β−ジヒドロキンプレグナ−５，７−ノニン−
２０−カルブアルデヒド７１ｍｇを塩化メチレン１ｍ９
に溶解し、エチルビニルエーテル０．２ｍＣを加え、水
冷下撹拌した。触媒量のＩ）−トルエンスルホン酸を加
え、さらに水冷下１０分間撹拌した。反応混合液を重曹
水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
、ｌα、３β−ビス（エトキシエチルオキシ）−５，７
−：／エンー２〇−カルブアルデヒドを７３Ｂ得た。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：０．７０（ｓ
３８）　、　０．８８　（ｓ、　３Ｈ）　、　３４〜４
．１　（６Ｈ）　。

４．５〜４．８（２Ｈ）　、　５ＪＯ（ｍ、　ＩＨ）　
、　５．５０（ｍ、　ＩＨ）　、　９．５４（ｄ、　Ｊ
＝３．５Ｈｚ、　ＩＨ）参考例５ １α、３δ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
プレグナ−５，７−ノニン−２０−カルブアルデヒド１
００＋１ｇをエタノール２ｍ１２に溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム２０Ｂを水冷下で加え、そのまま３０分間
撹拌しｆコ。反応混合物に水冷下で希塩酸を加えて中和
し、水で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出しｆコ。

抽出液を重曹水および食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥しｎ、減圧下にＪＩ縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０−メチ
ル−１α、３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）プレグナ−５，７−ノニン−２１−オールを９１Ｂ
得た。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．１１　
（ｓ。

３Ｈ）　、　０．１２（ｓ、　３Ｈ）　、　０．１３（
ｓ、　３８）　。

０．１５（ｓ、　３Ｈ）　、　０．７４（ｓ、　３Ｈ）
　、０．９５（ｓ、　９Ｂ）　、　０．９７（ｓ、　９
Ｈ）　、　１，０ｆ（ｓ。

３Ｈ）　、　１．０１　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３８）
　、　３．５２（ｍ。

２Ｈ）　、　４．１〜４．５　（２Ｈ）　、　５．３８
　（ｍ、　１Ｂ）　。

５．６４　（ｓ、　ＩＨ） 参考例６ 参考例５において、ｌα、３δ−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）プレグナ−５，７−シエンー２０−
カルブアルデヒドｌｏｏ量ｇの代わりに１α。

３β−ビス（エトキシエチルオキシ）プレグナ−５，７
−シエンー２０−カルブアルデヒドを用いる以外は同様
にして操作を行うことにより、２ｏ−メチル−１α、３
β−ビス（エトキシエチルオキシ）プレグナ−５，７−
ノニン−２１−オール８９ｍｇを得た。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：０．７１（ｓ
３Ｈ）　、　０．８８（ｓ、　３Ｈ）　、　２．９〜４
．１　（８Ｈ）　。

４．５〜４．８（２Ｈ）　、　５．２９（＋ａ、　１）
Ｉ）　、　５．５０（ｍ、　ＩＨ） 参考例７ ２０−メチル−１α、３β−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）プレグナ−５，７−シエンー２１−オー
ル９ｈｇをピリジン１ＩＤ１２に溶解し、ジメチルアミ
ノピリジン５ｍｇを加え、水冷下に撹拌した。

塩化ｐ−トルエンスルホニル’ＩＯＢを加え、室温で５
時間撹拌した。反応混合物を冷希塩酸にあけ、ジエチル
エーテルで抽出した。抽出液を水、重曹水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、２０−メチル−１α、３β−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２１−ｐ−）ルエンスル
ホニルオキシブレグナ−５，７−ジエン９５ｅｇを得ｒ
二。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．１１　
（ｓ。

３Ｈ）　、　０．１２（ｓ、　３Ｈ）　、　０．１３（
ｓ、　３Ｈ）　。

０．１５（ｓ、　３Ｈ）　、　０．７５（ｓ、　３Ｈ）
　、０．９５（ｓ、　９Ｈ）　、　０．９７（ｓ、　９
Ｈ）　、　１，０ｆ（ｓ。

３Ｈ）　、　１．０１（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　
、　２．４０（ｓ。

３Ｈ）　、　３．８３（ｓ、　２Ｈ）　、　４．１〜４
．５（２■）。

５．３８（ｓ、　１８）　、　５．６４（ｍ、　ＩＨ）
　、　７．３６（ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　、　７．８２（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ、　２ｔｌ）参考例８ ２０−メチル−１α、３β−ビス（エトキシエチルオキ
シ）プレグナ−５，７−シエンー２１−オール９３１ｇ
をピリジン２麿ａに溶解し、水冷下で撹拌した。

三臭化リン０．５ｍ１２を加え、水冷下２時間撹拌した
。

反応混合物を氷水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した
。抽出液を水、重曹水、食塩水で順欠跣浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。減圧下ｆＩｋ縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、２１−
ブロモ−２０−メチル−１α、３β−ビス（エトキシエ
チルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン８５Ｂを得ｒ二
。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．５９　
（ｓ。

３Ｈ）　、　０．９２（ｓ、　３Ｈ）　、　１．０１（
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ。

３Ｈ）　、　１．０１（ｄ、　Ｊ＝７ｔｌｚ、　３Ｈ）
　、　３．２〜４．１（８Ｈ）　、　４．６〜４．９　
（２Ｈ）　、　５．３０　（ｍ、　ＩＨ）　。

５．６２　（ｍ、　ＬＨ） 実施例１ ナトリウムへキサメチルジシラジド（０，６６規定ψベ
ンゼン溶液）　０．４７ａ＋１２をベンゼン４＋ｅ＆で
希釈し、アルゴン雰囲気下６０℃で加熱撹拌した。１−
（１−エトキシ）エトキシ−１−シアノ−３−メチルブ
タン５７ｍｇおよび２０−メチル−１α、３β−ビス（
１−ブチルジメチルシリルオキシ）　−２１−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエン２１■
ｇをベンゼン４ｍ（ｌに溶解し、上記のナトリウムへキ
サメチルジシラジド溶液に１時間かけて滴下した。

滴下終了後、冷塩化アンモニウム水溶液にあけ、５分間
撹拌した。有機層を分け、水溶液をジエチルエーテルで
抽出した。有機層を合わけ、食塩水で洗浄し硫酸ナト・
リウム上で乾燥した。減圧上濃縮後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、２３−（１−エトキン
）エトキシ−２３−シアノ−１α、３β−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキソ）コレスタ−５，７−ジエン
１９Ｂを得た。

’ＨＮ〜ＩＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．１０
　（ｓ。

３Ｈ）　、　０．１２（ｓ、　３Ｈ）　、　０．１３（
ｓ、　３Ｈ）　。

０．１５（ｓ、　３Ｈ）　、　０．７０（ｓ、　３Ｈ）
　、　３．３〜４．０（ｍ、　２Ｈ）　、　４．１〜４
．６（２８）　、　４．７〜５．１（ＩＨ）　、　５．
３８（ｍ、　ＬＨ）　、　５．６４（ｓＩＨ） 実施例２ 実施例１において２０−メチル−１α、３β−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−２１−ｐ−トルエン
スルホニルオキシプレグナ−５，７−ジエン２１Ｂのか
わりに、２１−ブロモ−２０−メチル−１α、３β−ビ
ス（エトキシエチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエン
１７ｍｇを用いろ以外は同様にして操作を行うことによ
り、２３−シアノ−１α、３β、２３−トリス［（１−
エトキシ）エトキシココレスター５．７−ジエン１５ｍ
ｇを得た。

ＩＨＮＭＲスペクトル（９１１ＪＨｚ）　６　：　０．
６９　ＣＳ。

３Ｈ）　、　０．９〜１．１　（１２）１）　、　３．
２〜４．２（ｌ０Ｈ）　、　４．５〜５．０　（３８）
　、　５．４０　（ｔｐＩＨ）　、　５．６３　（ＩＩ
ｌ、　ＩＨ）実施例３ ２３−（１−エトキシ）エトキシ−２３−シアノ−１α
、３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）コレ
スタ−５，７−ジエン１９Ｂをジエチルエーテル４００
ｍ１２に溶解し、アルゴンガスを通じながら水浴中で冷
却した。この溶液に４００Ｗ高圧水銀灯を用いて１０分
間紫外線を照射した。反応混合物を減圧下濃縮した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、２３−（１−エトキシ）エトキシ−２３−シアノ−
１α、３β−ビス（を−ブチルジメチルシリルオキシ）
−９，ｔｏ−セココレスタ−５（１０）、６．８−トリ
エン２．５０ｇを得た。

Ｈ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．０５　
（ｓ。

１２Ｈ）、０．７０（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ
）。

３．３〜４．０　（２Ｈ）、４．１〜４．５　（２Ｈ）
、４．７〜５．０　（１）１）　　、　　５．２〜５．
６　（２Ｈ）　　、　　５．８４　（ｂｒ。

ｓ、　　２Ｈ） 実施例４ 実施例３において、２３−（１−エトキシ）エトキノ−
２３−シアノ−１α、３β−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）コレスタ−５７−ジエン１９Ｂのかわり
に２３−シアノ−１α、３β、２３−　トリス［（１−
エトキシ）エトキシクコレスター５．フージエン１＋Ｂ
を用いる以外は同様にして操作を行うことにより、２３
−シアノ−１α、３β、２３−　トリス［（１−エトキ
シ）エトキシ］−９，１０−セココレスタ−５（１０）
、６．８−　トリエン２．ＯＢを得た。

ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．７Ｇ　（
ｓ。

３８）　、　０．９〜１．１　（９Ｈ）　、　１．６３
（ｓ、　３Ｈ）　。

３．２〜４．２　（ｌ０Ｈ）　、　４．５〜５．０　（
３Ｈ）　、　５．２〜５．６　（２Ｈ）　、　５．８４
　（ｂｒ、　、ｓ　　２Ｈ）実施例５ ２３−（１−エトキシ）エトキシ−２３−シアノ−１α
、３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９
，１０−セココレスタ−５（１０）、６．８−トリエン
２．５Ｂをジエチルエーテル２ｍｆ！に溶解し、遮光し
て室温で１週間放置しＬ０減圧下ａ縮しｆ二後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２３−（
１−エトキシ）エトキン−２３−シアノ−１α。

３β−ビス（【−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，
ｔｏ−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン
１．３Ｂを得た。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．０１　
（ｓ。

１２Ｂ）　、　０．６０（ｓ、　３８）　、　３．３〜
４．０（２Ｈ）。

４．１〜４．６（２Ｈ）　、　４．７〜５．１　（ＩＨ
）　、　５．１６（ｂｒ、　ｓ、　２Ｈ）　、　６．０
０（ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ、　Ｉｆｆ）　。

６．２１　（ｄ、　Ｊ＝　１ｌＨｚ、　ＬＨ）実施例６ 実施例５において、２３−（１−エトキシ）エトキシ−
２３−シアノ−１α、３β−（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−９，１０−セココレスタ−５（１０）、６
．８−　トリエン２．５Ｂのかわりに２３−シアノ−１
α、３β、２３−　）リス［（１−エトキシ）エトキシ
］コレスタ−５（１０）、６．８−　）リエン２．Ｏｍ
ｇを用いろ以外は同様にして操作を行うことにより、２
３−シアノ−１α、３β、２３−トリスＩ−（１−エト
キシ）エトキシニー９．ｌＯ−セココレスタ−５，７，
１０（１９）　−トリエン１．１ｍｇを得を二。

’ＨＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ）δ：　０．６０　
（ｓ。

３Ｈ）　、　　０．９〜１．１　（９１１）　、　　３
．２〜４．２　（Ｉｏｎ）　。

４．５〜５．０（３８）　、　　５．１５（ｂｒ、　　
ｓ、　　１Ｂ）　。

６．０１　（ｄ、　　Ｊ＝　１ｌＨｚ、　　ＩＨ）　、
　　６．２１　（ｄ、　　Ｊ＝１１Ｈｚ、　　ＩＨ） 参考例９ ■２３−（１−エトキシ）エトキシ−２３−シアノ−１
α、３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−）リ
エン１．３ｍｇをメタノールｌｅｅに溶解し、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、水冷下で２５分間撹拌
した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、食塩水を加
えた。有機層を分け、水層を塩化メチレンで抽出した。

有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下
濃縮し、２３−シアノ−１ａ。

３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，
１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−）ジエン
−２３−オールを粗製物として得た。

■上記で得られた粗製物をテトラヒドロフラン１−ａに
溶解し、２％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｓｅ加え、
室温で５分間激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。減圧下濃縮し、１α、３β−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−９，ｔｏ−セココレ
スタ−５，７，１０（１９）−トリエン−２３−オンを
粗製物として得た。

■上記の粗製物をエタノールｌ−Ｃ溶解し、水冷下に水
素化ホウ素ナトリウムＩＢを加え、水冷下で３０分間撹
拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。減圧下濃縮し、ｌα、３β−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−９，１０−セココレスタ−
５，７，１０（１９）−トリエン−２３−オールを粗製
物として得た。

■上記の粗製物をピリジンｌ−ｅに溶解し、塩化ｐ−）
ルエンスルホニル１０ｍｇおよび１１．Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン２ｍｇを加え、室温で２２時間撹拌した。

反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水、重曹水
、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。

減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより部分精製し、ｌα、３β−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−２３−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ−９，１０−セココレスタ−５，７，ＩＱ（１９）　
　）リエン０．８Ｂを得た。

■ｌα、３β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシ−９，１０−セコ
コレスタ−５，７，１０（１９）　−）リエン０．８鳳
ｇをテトラヒドロフラン３１１！に溶解し、水素化アル
ミニウムリチウム２０ｍｇを加え、アルゴン雰囲気下２
．５時間加熱還流した。反応混合物を水冷下ジエチルエ
ーテルで希釈した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え
、過剰の還元剤を分解した。不溶物を炉別し、酢酸エチ
ルで充分洗浄した。洗浄液をか液に合わせ、減圧下濃縮
し、ｌα、３β−ビス（ｔ（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１
９）−トリエンを粗製物として得た。

■上記の粗製物をテトラヒドロフラン２ａｉ２に溶解し
、フッ化テトラブチルアンモニウム（１規定テトラヒド
ロフラン溶液）０．５■ｅを加え、室温で５時間撹拌し
た。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。

減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにより精製し、９．ｌＯ−セココレスタ−５，７
，１０（１９）−トリエン−１α、３β−ジオール０　
、３ｍｇを得た。このものの分析値（Ｎ　Ｍ　Ｒ、Ｕ　
Ｖ　、　Ｍ　Ｓ　）はすべて文献値と一致した。

実施例７ 実施例１において、１−（１−エトキシ）エトキシ−１
−シアノ−３−メチルブタン５７−ｇの代わりに１−）
ジメチルシリルオキシ−ｌ−シアノ−３−メチル−２−
ブテン５７Ｂを用いる以外は同様にして操作を行うこと
により２３−シアノ−１α、３β−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−２３−トリメチルシリルオキン
コレスタ−５，７，２４−トリエン１７ｍｇを得た。

実施例８ 実施例１において、ｔ−Ｃｔ−エトキシ）エトキシ−１
〜シアノ−３−メチルブタン５７Ｂの代わりに（１−エ
トキシ）エトキシアセトニトリル４０Ｂを用いろ以外は
同様にして操作を行うことにより２０−［２−シアノ−
２−（ｌ−エトキシ）コニチル−１α、３β−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）プレグナ−５，７−ジ
エン８Ｂを得た。

実施例９ 実施例１において、！−（１−エトキシ）エトキシ−１
−シアノ−３−メチルブタン５７Ｂの代わりに１−（１
−エトキシ）エトキシ−１−シアノ−３−メチル−３−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシブタン８８１ｇを
用いろ以外は同様にして操作を行うことにより２３−シ
アノ−２３−（１−エトキシ）エトキシ−１α、３β−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２５−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシコレスタ−５，７−ジ
エン２１ｍｇを得た。

実施例１０ 実施例１において、１−（１−エトキシ）エトキシ−１
−シアノ−３−メチルブタン５７ｍｇの代わりに４−Ｃ
２−ンアノー２−（１−エトキノ）エトキンニエチル−
２，２，４−トリメチル−１，３〜ジオキソラン８０ｏ
＋ｇを用いる以外は同様にして操作を行うことにより２
３−シアノ−２３−（１−エトキシ）エトキシ−２５，
２６−イツブロビリデンジオキシー１α、３β−ビス（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）コレスタ−５，７−
ジエン１ｇＢを得た。

実施例１１ 実施例１において、１−（１−エトキシ）エトキシ−１
−シアノ−３−メチルブタン５７ｍｇの代わりに１−シ
アノ−１−（１−エトキン）エトキシ−２−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−メチルブタン９７Ｂを用い
ろ以外は同様にして操作を行うことにより、２３−シア
ノ−２３−（１−エトキシ）エトキシ−１α、３β、２
４−トリス（【−ブチルジメチルシリルオキシ）コレス
タ−５，７−ジエン２２Ｂを得た。

［発明の効果］ 本発明により一般式（１）、−最大（［１）及び−最大
（ＩＩＩ）で示されるｆｆｒＭｌなステロイド誘導体並
びに−最大（１）で示されるステロイド誘導体の製造方
法か撓供されろ。

本発明によりｔｌ共される該ステロイド誘導体は、慢性
腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症などのカルシウ
ム代謝の欠陥症の治療に有効であることか知られている
１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を初めとするｌ
α位に水酸基をもつビタミンＤ３誘導体の合成中間体と
して有用である。

特許出願人　株式会社　り　ラ　し

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素原子又は−ＣＨ（Ｙ＾１）Ｃ（Ｙ＾２
   ）（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２Ｙ＾３基を表わし、Ｙ＾１及び
   Ｙ＾２はそれぞれ水素原子若しくは−ＯＺ＾１基を表わ
   すか又は一緒になつて炭素−炭素結合を表わし、Ｙ＾３
   は水素原子又は−ＯＺ＾１基を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   、Ｚ＾１及びＺ＾２はそれぞれ水素原子又は水酸基の保
   護基を表わす］ で示されるステロイド誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＺ＾２はそれぞれ請求
   項１記載のＲ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＺ＾２と同じである
   ）で示される９，１０−セコステロイド誘導体。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＺ＾２はそれぞれ請求
   項１記載のＲ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＺ＾２と同じである
   ）で示される９，１０−セコステロイド誘導体。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ請求項１記載のＲ
   ＾１及びＲ＾２と同じであり、Ａはハロゲン原子又はス
   ルホニルオキシ基を表わす） で示されるプレグナン誘導体と一般式 ＮＣＣＨ（ＯＺ＾２）Ｒ （式中、Ｒ及びＺ＾２はそれぞれ請求項１記載のＲ及び
   Ｚ＾２と同じである） で示されるシアノヒドリン誘導体とを塩基性物質存在下
   に反応させることを特徴とする一般式▲数式、化学式、
   表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＺ＾２はそれぞれ請求
   項１記載のＲ、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＺ＾２と同じである
   ）で示されるステロイド誘導体の製造方法。