JPH0742305B2 - ２５，２６，２７−トリノルコレステロール化合物 - Google Patents
２５，２６，２７−トリノルコレステロール化合物Info
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- JPH0742305B2 JPH0742305B2 JP4032644A JP3264492A JPH0742305B2 JP H0742305 B2 JPH0742305 B2 JP H0742305B2 JP 4032644 A JP4032644 A JP 4032644A JP 3264492 A JP3264492 A JP 3264492A JP H0742305 B2 JPH0742305 B2 JP H0742305B2
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- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
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- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はビタミンＤ様の活性を
有する化合物に容易に変換できる化合物に関するもので
ある。より詳しくは、この発明は２６，２６，２６，２
７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシコレステロールを製造する方法において使用する
合成中間体に関するものである。
有する化合物に容易に変換できる化合物に関するもので
ある。より詳しくは、この発明は２６，２６，２６，２
７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシコレステロールを製造する方法において使用する
合成中間体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ビタミ
ンＤ3 はカルシウム及びリンのホメオスタシスの調節剤
としてよく知られている。正常な動物または人において
はこの化合物は腸内のカルシウム輸送を増進することが
知られている。
ンＤ3 はカルシウム及びリンのホメオスタシスの調節剤
としてよく知られている。正常な動物または人において
はこの化合物は腸内のカルシウム輸送を増進することが
知られている。
【０００３】ビタミンＤ3 が効力を発揮するためにはそ
の水酸基型に変換されなければならないことも今ではよ
く知られていることである。たとえば、このビタミンは
まず肝臓で水酸化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ3
になり、さらに腎臓で水酸化されると１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 または２４，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3 になる。このビタミンの１α−水酸基型は
このビタミンの生理的な活性型またはホルモン型であっ
ていわゆるビタミンＤ様の活性、たとえばカルシウムや
リン酸塩の腸内吸収の増進、骨のミネラル成分の易動
化、腎臓におけるカルシウムの保持はこれによるもので
あると一般に考えられている。
の水酸基型に変換されなければならないことも今ではよ
く知られていることである。たとえば、このビタミンは
まず肝臓で水酸化されて２５−ヒドロキシビタミンＤ3
になり、さらに腎臓で水酸化されると１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 または２４，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3 になる。このビタミンの１α−水酸基型は
このビタミンの生理的な活性型またはホルモン型であっ
ていわゆるビタミンＤ様の活性、たとえばカルシウムや
リン酸塩の腸内吸収の増進、骨のミネラル成分の易動
化、腎臓におけるカルシウムの保持はこれによるもので
あると一般に考えられている。
【０００４】ビタミンＤの生物学的活性代謝産物が発見
されて以来、このような代謝産物と構造的に類似した化
合物を製造することに多大の関心が寄せられて来たが、
それはそのような化合物がカルシウムの代謝異常に起因
する疾病の処置における有用な治療薬になるかも知れな
いからである。各種各様のビタミンＤ様化合物が今まで
に合成されている。たとえば、１−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロールについてはアメリカ特許Ｎo.３，７４
１，９９６を、１−ジヒドロキシエルゴカルシフェロー
ルについては同Ｎo.３，９０７，８４３を、２２−デヒ
ドロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロールについて
は同Ｎo.３，７８６，０６２を、３−デオキシ−１α−
ヒドロキシコレカルシフェロールについては同Ｎo.３，
９０６，０１４を、さらに、各種の側鎖フッ素化ビタミ
ンＤ3 誘導体の製造及び側鎖フッ素化ビタミンＤ3 誘導
体と側鎖フッ素化ジヒドロタキステロール類似体につい
ては同Ｎo.４，０６９，３２１を参照されたい。
されて以来、このような代謝産物と構造的に類似した化
合物を製造することに多大の関心が寄せられて来たが、
それはそのような化合物がカルシウムの代謝異常に起因
する疾病の処置における有用な治療薬になるかも知れな
いからである。各種各様のビタミンＤ様化合物が今まで
に合成されている。たとえば、１−ジヒドロキシコレカ
ルシフェロールについてはアメリカ特許Ｎo.３，７４
１，９９６を、１−ジヒドロキシエルゴカルシフェロー
ルについては同Ｎo.３，９０７，８４３を、２２−デヒ
ドロ−２５−ヒドロキシコレカルシフェロールについて
は同Ｎo.３，７８６，０６２を、３−デオキシ−１α−
ヒドロキシコレカルシフェロールについては同Ｎo.３，
９０６，０１４を、さらに、各種の側鎖フッ素化ビタミ
ンＤ3 誘導体の製造及び側鎖フッ素化ビタミンＤ3 誘導
体と側鎖フッ素化ジヒドロタキステロール類似体につい
ては同Ｎo.４，０６９，３２１を参照されたい。
【０００５】このビタミンのホルモン型として認められ
ている１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
（１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）のフッ素誘導体の１つで
特に興味があるのは２４，２４−ジフルオロ−１，２５
−（ＯＨ）2 Ｄ3 であるが、それはこのものの活性が
１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 に比べてより大きくはないと
しても少なくとも同程度に大きいという特徴があるから
である（アメリカ特許明細書Ｎo.４，２０１，８８１参
照）。
ている１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
（１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）のフッ素誘導体の１つで
特に興味があるのは２４，２４−ジフルオロ−１，２５
−（ＯＨ）2 Ｄ3 であるが、それはこのものの活性が
１，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 に比べてより大きくはないと
しても少なくとも同程度に大きいという特徴があるから
である（アメリカ特許明細書Ｎo.４，２０１，８８１参
照）。
【０００６】同じく興味があるのは２５−ヒドロキシコ
レカルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２７，
２７−ヘキサフルオロ誘導体（アメリカ特許Ｎo.４，２
４８，７９１参照）及び１α，２５−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２７，２
７−ヘキサフルオロ誘導体（１９８１年７月２７日出願
アメリカ特許出願Ｎo.２８６，７９０）であるが、この
ものは同じビタミンのホルモン型１，２５−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールに比べてねずみを用いる動物実
験によれば腸内におけるカルシウム輸送を増進し骨に由
来するカルシウムを易動化する能力及びその抗クル病活
性においてビタミンＤ様活性がはっきりと大きくなって
いるという特徴をもっている。
レカルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２７，
２７−ヘキサフルオロ誘導体（アメリカ特許Ｎo.４，２
４８，７９１参照）及び１α，２５−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールの２６，２６，２６，２７，２７，２
７−ヘキサフルオロ誘導体（１９８１年７月２７日出願
アメリカ特許出願Ｎo.２８６，７９０）であるが、この
ものは同じビタミンのホルモン型１，２５−ジヒドロキ
シコレカルシフェロールに比べてねずみを用いる動物実
験によれば腸内におけるカルシウム輸送を増進し骨に由
来するカルシウムを易動化する能力及びその抗クル病活
性においてビタミンＤ様活性がはっきりと大きくなって
いるという特徴をもっている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】２６，２６，２６，２
７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシコレステロールを製造する新規な方法において使
用する新規な中間体をここに案出した。これらの化合物
より合成される２６，２６，２６，２７，２７，２７−
ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロ
ールは活性の高い２６，２６，２６，２７，２７，２７
−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカル
シフェロールに容易に変換されるものである。
７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシコレステロールを製造する新規な方法において使
用する新規な中間体をここに案出した。これらの化合物
より合成される２６，２６，２６，２７，２７，２７−
ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレステロ
ールは活性の高い２６，２６，２６，２７，２７，２７
−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカル
シフェロールに容易に変換されるものである。
【０００８】すなわち本発明は （１）下記式
【化２】 （ただし式中、Ｒは水素原子、アシル基またはアルキル
シリル基であり、Ｘは水酸基、Ｏ−アシル基、Ｏ−トリ
チル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原
子及びフェニルスルホニル基からなる群から選ばれるも
のである。）で示される化合物、を提供するものであ
る。
シリル基であり、Ｘは水酸基、Ｏ−アシル基、Ｏ−トリ
チル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原
子及びフェニルスルホニル基からなる群から選ばれるも
のである。）で示される化合物、を提供するものであ
る。
【０００９】本発明の方法の実施態様は下記のプロセス
スキーム
スキーム
【化３】
【００１０】
【化４】 で示される。
【００１１】これを説明すると、市販品のコレニン酸を
エステル（１）に変換し、エステル（１）をジクロロジ
シアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で酸化してトリエノン
（２）とした。トリエノン（２）をアルカリ性過酸化水
素で処理すると１，２−エポキシド（３）が得られ、
１，２−エポキシド（３）を液体アンモニア−テトラヒ
ドロフラン中において金属リチウムと塩化アンモニウム
で還元するとトリオール（４）が６５％の収率で得られ
た。トリチル化に続いてアセチル化と加水分解を行うと
１，３−ジアセテート（５）が７２％の収率で得られ
た。この２４−オール（５）は２４−トシレートを経て
臭化物（６）に、続いてフェニルスルホン（７）に変換
された。加水分解して対応のジオール（８）とした後、
トリエチルクロロシランと反応させて１，３−ビストリ
エチルシリル誘導体（９）に変換した後（適宜に他のト
リアルキルクロロシランを用いてエチル基以外のアルキ
ル基を有する１，３−ビストリアルキルシリル誘導体と
することもできる。）、このスルホン（９）をヘキサフ
ルオロアセトンで処理するとヘキサフルオロフェニルス
ルホン（１０）が得られた。ＨＣｌで加水分解して対応
するトリオールとし、続いてナトリウムアマルガムで還
元するとヘキサフルオロ−１，２５−ジヒドロキシコレ
ステロール（１１）が７２％の収率で得られた。
エステル（１）に変換し、エステル（１）をジクロロジ
シアノベンゾキノン（ＤＤＱ）で酸化してトリエノン
（２）とした。トリエノン（２）をアルカリ性過酸化水
素で処理すると１，２−エポキシド（３）が得られ、
１，２−エポキシド（３）を液体アンモニア−テトラヒ
ドロフラン中において金属リチウムと塩化アンモニウム
で還元するとトリオール（４）が６５％の収率で得られ
た。トリチル化に続いてアセチル化と加水分解を行うと
１，３−ジアセテート（５）が７２％の収率で得られ
た。この２４−オール（５）は２４−トシレートを経て
臭化物（６）に、続いてフェニルスルホン（７）に変換
された。加水分解して対応のジオール（８）とした後、
トリエチルクロロシランと反応させて１，３−ビストリ
エチルシリル誘導体（９）に変換した後（適宜に他のト
リアルキルクロロシランを用いてエチル基以外のアルキ
ル基を有する１，３−ビストリアルキルシリル誘導体と
することもできる。）、このスルホン（９）をヘキサフ
ルオロアセトンで処理するとヘキサフルオロフェニルス
ルホン（１０）が得られた。ＨＣｌで加水分解して対応
するトリオールとし、続いてナトリウムアマルガムで還
元するとヘキサフルオロ−１，２５−ジヒドロキシコレ
ステロール（１１）が７２％の収率で得られた。
【００１２】
【実施例】次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説
明する。以下に述べる本発明プロセスの詳細な説明は前
記のプロセススキームと組み合わせて考察されたい。プ
ロセススキーム及び以下の説明中において同じ化合物は
同じ番号で識別される。コレニン酸をエステル（１）に
変換することは当業者にはよく知られている公知の方法
で容易に行うことができる。
明する。以下に述べる本発明プロセスの詳細な説明は前
記のプロセススキームと組み合わせて考察されたい。プ
ロセススキーム及び以下の説明中において同じ化合物は
同じ番号で識別される。コレニン酸をエステル（１）に
変換することは当業者にはよく知られている公知の方法
で容易に行うことができる。
【００１３】参考例１２５，２６，２７−トリノルコレスター１，４，６−ト
リエン−３−オン−２４−酸メチルエステル（２ ） エステル（１）（１１０ｇ、０．２８モル）及びジクロ
ロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ、２１２ｇ、３．３当
量）のジオキサン（８５０ml）溶液を窒素中で１４時間
還流加熱した。冷却後、生じた沈殿をろ別し、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 で数回洗浄した。ろ液は蒸発乾固し、残渣にアルミ
ナ（２kg）を用いるクロマトグラフィーを行った。ベン
ゼン−ＡｃＯＥｔ（５０：１）で溶離してトリエノン
（２）（６
リエン−３−オン−２４−酸メチルエステル（２ ） エステル（１）（１１０ｇ、０．２８モル）及びジクロ
ロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ、２１２ｇ、３．３当
量）のジオキサン（８５０ml）溶液を窒素中で１４時間
還流加熱した。冷却後、生じた沈殿をろ別し、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 で数回洗浄した。ろ液は蒸発乾固し、残渣にアルミ
ナ（２kg）を用いるクロマトグラフィーを行った。ベン
ゼン−ＡｃＯＥｔ（５０：１）で溶離してトリエノン
（２）（６
【外１】 2.5 °(C=1, CHCl3); UV(EtOH), λmax 299(ε13,000),
258（ε9,200), 223nm(ε12,000); IR(CHCl3), 1730,
1655cm-1; 1H-NMR,δ,0.80 (3H, s, 18-H3), 0.93(3H,
d,J=6Hz, 21-H3), 1.2 (3H, s, 19-H3), 3.68(3H, s,
-CO2Me), 5.90-6.30(4H, m, 2-, 4-, 6-及び7-H), 7.
05(1H, d, J=10Hz, 1-H); （測定値, Ｍ+，382.2494, C
25H34O3の計算値Ｍ, 382.2505) 。
258（ε9,200), 223nm(ε12,000); IR(CHCl3), 1730,
1655cm-1; 1H-NMR,δ,0.80 (3H, s, 18-H3), 0.93(3H,
d,J=6Hz, 21-H3), 1.2 (3H, s, 19-H3), 3.68(3H, s,
-CO2Me), 5.90-6.30(4H, m, 2-, 4-, 6-及び7-H), 7.
05(1H, d, J=10Hz, 1-H); （測定値, Ｍ+，382.2494, C
25H34O3の計算値Ｍ, 382.2505) 。
【００１４】参考例２２５，２６，２７−トリノル−１α，２β−エポキシコ
レスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４−酸メチルエ
ステル（３） トリエノン（２）（３０ｇ、０．０７８５モル）のメタ
ノール（５５０ml）溶液を５％ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ（１
５ml）と３０％Ｈ2 Ｏ2 （４２ml）の混合液に添加し
た。この反応液を室温で１８時間放置した後ＡｃＯＥｔ
で抽出を行い、抽出液は飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（４００ｇ）を
用いるクロマトグラフィーにより、ベンゼン−ＡｃＯＥ
ｔ（１００：１）で溶離したところエポキシド（３）
（２４．８ｇ、８０％）が得られた。
レスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４−酸メチルエ
ステル（３） トリエノン（２）（３０ｇ、０．０７８５モル）のメタ
ノール（５５０ml）溶液を５％ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ（１
５ml）と３０％Ｈ2 Ｏ2 （４２ml）の混合液に添加し
た。この反応液を室温で１８時間放置した後ＡｃＯＥｔ
で抽出を行い、抽出液は飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（４００ｇ）を
用いるクロマトグラフィーにより、ベンゼン−ＡｃＯＥ
ｔ（１００：１）で溶離したところエポキシド（３）
（２４．８ｇ、８０％）が得られた。
【外２】 , λmax 290 nm（ε22,000); IR(CHCl3), 1730, 1660cm
-1; 1H-NMR, δ，0.78(3H, s, 18-H), 0.95(3H, d, J=6
Hz, 21-H3), 1.18(3H, s, 19-H3), 3.42(1H, dd,J=4及
び1.5Hz, 1α-H), 3.58(1H, d, J=4Hz, 2β-H), 3.67
(3H, s, -CO2Me),5.61(1H, d, J=1.5Hz, 4-H), 6.04(2
H, brs, 6- 及び7-H)（分析値C75.27, H8.61, C25H34O4
の計算値C75.34, H8.60)。
-1; 1H-NMR, δ，0.78(3H, s, 18-H), 0.95(3H, d, J=6
Hz, 21-H3), 1.18(3H, s, 19-H3), 3.42(1H, dd,J=4及
び1.5Hz, 1α-H), 3.58(1H, d, J=4Hz, 2β-H), 3.67
(3H, s, -CO2Me),5.61(1H, d, J=1.5Hz, 4-H), 6.04(2
H, brs, 6- 及び7-H)（分析値C75.27, H8.61, C25H34O4
の計算値C75.34, H8.60)。
【００１５】実施例１２５，２６，２７−トリノルコレスト−５−エン−１
α，３β，２４−トリオール（４） ４つ口フラスコにシール付きの攪拌機、滴下ロート、ド
ライアイスを充した冷却フィンガー及び無水アンモニア
源に接続した導入管を取り付けた。窒素で容器内を置換
してから（ドライアイス−メタノール）冷却浴を用いて
フラスコ内に無水アンモニア（１０００ml）を捕集し
た。短く切ったリチウム線（３０．５ｇ）を３０分間に
わたって加えた。１時間攪拌を行ってから、エポキシド
（３）（２１．７ｇ、０．０５４モル）の乾燥ＴＨＦ
（１０００ml）溶液を１．５時間にわたって滴下した。
次に無水ＮＨ4 Ｃｌ（３５０ｇ）を２時間にわたって添
加したところ反応混合物は白色ペースト状に変化した。
冷却浴を取り除きアンモニアの大部分を窒素気流に乗せ
て除去した。注意しながら水を添加し、混合物をＡｃＯ
Ｅｔで抽出した。抽出液を希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3
及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してから
蒸発乾固した。シリカゲル（３５０ｇ）を用いるクロマ
トグラフィーにより、ベンゼン−アセトン（３：１）で
溶離して生成物（４）（１３．９ｇ、６５％）が得られ
た。ｍｐ（メタノール−アセトンから） 2
α，３β，２４−トリオール（４） ４つ口フラスコにシール付きの攪拌機、滴下ロート、ド
ライアイスを充した冷却フィンガー及び無水アンモニア
源に接続した導入管を取り付けた。窒素で容器内を置換
してから（ドライアイス−メタノール）冷却浴を用いて
フラスコ内に無水アンモニア（１０００ml）を捕集し
た。短く切ったリチウム線（３０．５ｇ）を３０分間に
わたって加えた。１時間攪拌を行ってから、エポキシド
（３）（２１．７ｇ、０．０５４モル）の乾燥ＴＨＦ
（１０００ml）溶液を１．５時間にわたって滴下した。
次に無水ＮＨ4 Ｃｌ（３５０ｇ）を２時間にわたって添
加したところ反応混合物は白色ペースト状に変化した。
冷却浴を取り除きアンモニアの大部分を窒素気流に乗せ
て除去した。注意しながら水を添加し、混合物をＡｃＯ
Ｅｔで抽出した。抽出液を希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3
及び飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥してから
蒸発乾固した。シリカゲル（３５０ｇ）を用いるクロマ
トグラフィーにより、ベンゼン−アセトン（３：１）で
溶離して生成物（４）（１３．９ｇ、６５％）が得られ
た。ｍｐ（メタノール−アセトンから） 2
【外３】 (py-d5 CDCl3, 1:1) δ, 0.67(3H, s, 18-H3), 1.02(3
H, s, 21-H3), 3.69(2H,m, 24-H2), 3.95 (1H, m, 1α-
H), 4.40(1H, m, 3-H), 5.50(1H, m, 6-H)（測定値Ｍ+
376.2956, C24H40O3の計算値Ｍ 376.2974)。
H, s, 21-H3), 3.69(2H,m, 24-H2), 3.95 (1H, m, 1α-
H), 4.40(1H, m, 3-H), 5.50(1H, m, 6-H)（測定値Ｍ+
376.2956, C24H40O3の計算値Ｍ 376.2974)。
【００１６】実施例２２５，２６，２７−トリノルコレスト−５−エン−１
α，３β，２４−トリオール−１，３−ジアセテート
（５） トリオール（４）（１．０ｇ）及び塩化トリチル（２．
２ｇ）のピリジン（１０ml）溶液を室温で一夜攪拌し
た。この反応液に無水酢酸（２ml）及び触媒量のジメチ
ルアミノピリジンを添加し、混合物を４０℃で４時間攪
拌した。常法通りに処理して１α，３β−ジアセトキシ
コレスト−５−エン−２４−イル トリチルエーテルが
得られた。（別のアシル化剤、すなわち適当な酸無水物
または塩化アシル（たとえば塩化ベンゾイル、無水プロ
ピオン酸など）をよく知られた手法にしたがって使用す
れば（５）に相当するアシル基が、たとえばベンゾイル
またはプロピオニルになった１，３−Ｏ−ジアシル化合
物が容易に得られる。）この粗トリチルエーテルを触媒
量のｐ−ＴｓＯＨを含有する含水ジオキサン（５０ml）
を用いて９０−１００℃で３時間処理した。抽出にＡｃ
ＯＥｔを用いる常法にしたがった処理に続いて粗生成物
にシリカゲル（５０ｇ）を用いるクロマトグラフィーを
行った。ベンゼン−ＡｃＯＥｔ（１０：１）で溶出した
フラクションから目的とするジアセテート（５）（８８
０mg）が無定形の粉末として得られた。
α，３β，２４−トリオール−１，３−ジアセテート
（５） トリオール（４）（１．０ｇ）及び塩化トリチル（２．
２ｇ）のピリジン（１０ml）溶液を室温で一夜攪拌し
た。この反応液に無水酢酸（２ml）及び触媒量のジメチ
ルアミノピリジンを添加し、混合物を４０℃で４時間攪
拌した。常法通りに処理して１α，３β−ジアセトキシ
コレスト−５−エン−２４−イル トリチルエーテルが
得られた。（別のアシル化剤、すなわち適当な酸無水物
または塩化アシル（たとえば塩化ベンゾイル、無水プロ
ピオン酸など）をよく知られた手法にしたがって使用す
れば（５）に相当するアシル基が、たとえばベンゾイル
またはプロピオニルになった１，３−Ｏ−ジアシル化合
物が容易に得られる。）この粗トリチルエーテルを触媒
量のｐ−ＴｓＯＨを含有する含水ジオキサン（５０ml）
を用いて９０−１００℃で３時間処理した。抽出にＡｃ
ＯＥｔを用いる常法にしたがった処理に続いて粗生成物
にシリカゲル（５０ｇ）を用いるクロマトグラフィーを
行った。ベンゼン−ＡｃＯＥｔ（１０：１）で溶出した
フラクションから目的とするジアセテート（５）（８８
０mg）が無定形の粉末として得られた。
【外４】 J=6Hz,21-Me), 1.10(3H, s, 19-Me), 2.02, 2.06(6H,い
ずれもs, アセチル）、3.59(2H, t, J=6Hz, 24-H2),
4.90(1H, m, 3α-H), 5.04(1H, m, 1 β- H), 5.51(1
H, m, 6-H);IR(CHCl3) 3450, 1730 及び1250cm-1; （測
定値Ｍ+ -2AcOH, 340.2765, C24H36O の計算値Ｍ340.27
65) 。１，３−ジアセテート（５）を無水酢酸／ピリジ
ンで処理すると対応する１，３，２５−トリアセトキシ
誘導体が得られる。その他のＣ−２４アシル化物（たと
えばプロピオネート、ベンゾエートなど）はよく知られ
ている標準条件で（５）を適当な酸無水物または酸塩化
物で処理すれば容易に得られる。
ずれもs, アセチル）、3.59(2H, t, J=6Hz, 24-H2),
4.90(1H, m, 3α-H), 5.04(1H, m, 1 β- H), 5.51(1
H, m, 6-H);IR(CHCl3) 3450, 1730 及び1250cm-1; （測
定値Ｍ+ -2AcOH, 340.2765, C24H36O の計算値Ｍ340.27
65) 。１，３−ジアセテート（５）を無水酢酸／ピリジ
ンで処理すると対応する１，３，２５−トリアセトキシ
誘導体が得られる。その他のＣ−２４アシル化物（たと
えばプロピオネート、ベンゾエートなど）はよく知られ
ている標準条件で（５）を適当な酸無水物または酸塩化
物で処理すれば容易に得られる。
【００１７】実施例３２５，２６，２７−トリノルコレスト−２４−ブロモ−
５−エン−１α，３β−ジオール−ジアセテート（６） （５）（１７７mg）のピリジン（３ml）溶液に塩化トシ
ル（９６．８mg）を０℃で添加し、混合物を０℃で一夜
攪拌した。数片の氷を投入して全体を１時間攪拌した。
抽出にＡｃＯＥｔを用いる常法通りの処理を行うとトシ
レート（１４９mg）が無色の油状で得られた。このトシ
レート（１４９mg）のＤＭＦ（５ml）溶液にＬｉＢｒ
（４２．２mg）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気中で
２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＡｃ
ＯＥｔを添加し、有機層を順次２Ｎ−ＨＣｌ、希ＮａＨ
ＣＯ3 、飽和ＮａＣｌで洗浄してから乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル（４
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。ベ
ンゼンで溶離して臭化物（６）（１０７mg）が得られ
５−エン−１α，３β−ジオール−ジアセテート（６） （５）（１７７mg）のピリジン（３ml）溶液に塩化トシ
ル（９６．８mg）を０℃で添加し、混合物を０℃で一夜
攪拌した。数片の氷を投入して全体を１時間攪拌した。
抽出にＡｃＯＥｔを用いる常法通りの処理を行うとトシ
レート（１４９mg）が無色の油状で得られた。このトシ
レート（１４９mg）のＤＭＦ（５ml）溶液にＬｉＢｒ
（４２．２mg）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気中で
２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＡｃ
ＯＥｔを添加し、有機層を順次２Ｎ−ＨＣｌ、希ＮａＨ
ＣＯ3 、飽和ＮａＣｌで洗浄してから乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル（４
ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。ベ
ンゼンで溶離して臭化物（６）（１０７mg）が得られ
【外５】
【００１８】実施例４２５，２６，２７−トリノル−１α，３β−ジアセトキ
シコレスト−５−エン−２４−イルフェニルスルホン
（７） 臭化物（６）（１６４mg）のＤＭＦ（８ml）溶液にＰｈ
ＳＯ2 Ｎａ（２６０mg）を添加し、懸濁液を７０−８０
℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却しエーテルで抽
出した。有機層を２Ｎ−ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ3 及び飽
和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去
して得られた残渣にシリカゲル（２０ｇ）のクロマトグ
ラフィーを行った。ベンゼンで溶離を行って無定形粉末
状のスル
シコレスト−５−エン−２４−イルフェニルスルホン
（７） 臭化物（６）（１６４mg）のＤＭＦ（８ml）溶液にＰｈ
ＳＯ2 Ｎａ（２６０mg）を添加し、懸濁液を７０−８０
℃で４時間攪拌した。反応混合物を冷却しエーテルで抽
出した。有機層を２Ｎ−ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ3 及び飽
和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒を留去
して得られた残渣にシリカゲル（２０ｇ）のクロマトグ
ラフィーを行った。ベンゼンで溶離を行って無定形粉末
状のスル
【外６】 , 0.64(3H, s, 18-Me), 0.86(3H, d, J=6Hz, 21-Me),
1.08(3H, s, 19-Me), 2.02, 2.05(6H, いずれも s, ア
セチル）, 3.04(2H, t, J=7Hz, 24-H2), 4.91(1H,m, 3
α-H), 5.04 (1H, m, 1 α-H), 5.50(1H, m, 6-H), 7.5
0(5H, Ar-)。
1.08(3H, s, 19-Me), 2.02, 2.05(6H, いずれも s, ア
セチル）, 3.04(2H, t, J=7Hz, 24-H2), 4.91(1H,m, 3
α-H), 5.04 (1H, m, 1 α-H), 5.50(1H, m, 6-H), 7.5
0(5H, Ar-)。
【００１９】実施例５２５，２６，２７−トリノルコレスト−１α，３β−ジ
オール−５−エン−２４−イルフェニルスルホン（８） ジアセテート（７）（４２．８mg）を含有する５％ＫＯ
Ｈ−ＭｅＯＨ（３ml）及びＴＨＦ（２ml）の溶液を室温
で１８時間攪拌した。常法通りに処理して得られた生成
物をシリカゲル（８ｇ）のカラムクロマトグラフィーで
精製した。ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離を行
って目的とするジオール（８）（３１．２mg）を得た。
ｍｐ（CH2Cl2−ヘキサン）１１０−１１１℃。
オール−５−エン−２４−イルフェニルスルホン（８） ジアセテート（７）（４２．８mg）を含有する５％ＫＯ
Ｈ−ＭｅＯＨ（３ml）及びＴＨＦ（２ml）の溶液を室温
で１８時間攪拌した。常法通りに処理して得られた生成
物をシリカゲル（８ｇ）のカラムクロマトグラフィーで
精製した。ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（１：１）で溶離を行
って目的とするジオール（８）（３１．２mg）を得た。
ｍｐ（CH2Cl2−ヘキサン）１１０−１１１℃。
【００２０】実施例６２５，２６，２７−トリノル−１α，３β−ビストリエ
チルシロキシコレステニルフェニルスルホン（９） ７５mg（１５０モル）の（８）を室温でピリジン（３m
l）中に置いてトリエチルクロロシラン（０．３ml）及
びトリエチルアミン（０．５ml）と１５時間反応させた
後、反応混合物を氷水中に注ぎエーテルで抽出を行っ
た。有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌと飽和食塩水とで順次洗
浄してからＭｇＳＯ4 で乾燥した。抽出物をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2 ）にかけたところ６１．８mg
の（９）（８５モル、５７％）が得られた。油状、MS,
m/e, 728,596(M+ -HOSiEt3), 567, 464, 301; 1H-NMR,
δ, (CDCl3) 0.44-0.70(15H, m, C-18及びSiCH2 CH3),
3.07(2H, t, J=7Hz, C-24),3.83(1H, m, C-1), 4.00(1
H, m, C-3), 5.50(1H, m, C-6),7.50-7.80(3H, m), 7.9
5-8.10(2H, m)。
チルシロキシコレステニルフェニルスルホン（９） ７５mg（１５０モル）の（８）を室温でピリジン（３m
l）中に置いてトリエチルクロロシラン（０．３ml）及
びトリエチルアミン（０．５ml）と１５時間反応させた
後、反応混合物を氷水中に注ぎエーテルで抽出を行っ
た。有機層を０．５Ｎ−ＨＣｌと飽和食塩水とで順次洗
浄してからＭｇＳＯ4 で乾燥した。抽出物をカラムクロ
マトグラフィー（ＳｉＯ2 ）にかけたところ６１．８mg
の（９）（８５モル、５７％）が得られた。油状、MS,
m/e, 728,596(M+ -HOSiEt3), 567, 464, 301; 1H-NMR,
δ, (CDCl3) 0.44-0.70(15H, m, C-18及びSiCH2 CH3),
3.07(2H, t, J=7Hz, C-24),3.83(1H, m, C-1), 4.00(1
H, m, C-3), 5.50(1H, m, C-6),7.50-7.80(3H, m), 7.9
5-8.10(2H, m)。
【００２１】参考例３１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２６，２６，２７，
２７，２７−ヘキサフルオロコレスト−５−エン−２４
−イルフェニルスルホン−１，３−ビストリエチルシリ
ルエーテル（１０） ジイソプロピルアミン（２８リットル、２００モル）の
ＴＨＦ（２ml）溶液にアルゴン雰囲気中−７８℃におい
てｎ−ＢｕＬｉ（１９０モル）を添加し、得られた溶液
を５分間攪拌した。このＬＤＡ溶液に（９）（５８mg、
８０モル）のＴＨＦ（３ml）溶液を添加し反応混合物を
０℃で２０分間攪拌した。これを再び−７８℃に冷却し
（ドライアイス−アセトン浴）、この温度において過剰
量のヘキサフルオロアセトンガスで３分間処理した。こ
の反応混合物にＮＨ4 Ｃｌ溶液を加えて反応を停止さ
せ、エーテルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥してからシリカゲルのクロマト
グラフィーで精製した。ベンゼンで溶出したフラクショ
ンから５３mgの付加物（１０）（７４％）が立体異性体
の混合物として得られた。1H-NMR, δ, (CDCl3), 3.53
(1H, m, C-24), 3.81(1H, m, C-1), 3.98(1H, m, C-3),
5.47(1H, m, C-6), 6.80(1H,ブロード, 25-OH), 7.67-
7.87(3H, m), 8.00-8.13(2H, m);19F-NMR(CDCl3), δ,
+7.8及び+1.08ppm。
２７，２７−ヘキサフルオロコレスト−５−エン−２４
−イルフェニルスルホン−１，３−ビストリエチルシリ
ルエーテル（１０） ジイソプロピルアミン（２８リットル、２００モル）の
ＴＨＦ（２ml）溶液にアルゴン雰囲気中−７８℃におい
てｎ−ＢｕＬｉ（１９０モル）を添加し、得られた溶液
を５分間攪拌した。このＬＤＡ溶液に（９）（５８mg、
８０モル）のＴＨＦ（３ml）溶液を添加し反応混合物を
０℃で２０分間攪拌した。これを再び−７８℃に冷却し
（ドライアイス−アセトン浴）、この温度において過剰
量のヘキサフルオロアセトンガスで３分間処理した。こ
の反応混合物にＮＨ4 Ｃｌ溶液を加えて反応を停止さ
せ、エーテルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥してからシリカゲルのクロマト
グラフィーで精製した。ベンゼンで溶出したフラクショ
ンから５３mgの付加物（１０）（７４％）が立体異性体
の混合物として得られた。1H-NMR, δ, (CDCl3), 3.53
(1H, m, C-24), 3.81(1H, m, C-1), 3.98(1H, m, C-3),
5.47(1H, m, C-6), 6.80(1H,ブロード, 25-OH), 7.67-
7.87(3H, m), 8.00-8.13(2H, m);19F-NMR(CDCl3), δ,
+7.8及び+1.08ppm。
【００２２】参考例４１α，２５−ジヒドロキシ−２６，２６，２６，２７，
２７，２７−ヘキサフルオロコレステロール（１１） ４５mgの（１０）のジメトキシエタン（１ml）、ＭｅＯ
Ｈ（１ml）及び１Ｎ−ＨＣｌ（１ml）の混合溶液を室温
で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和食塩水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧濃縮して
から残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 −ＡｃＯＥｔ、２：３容量比）にかけたところ３
４．０mg（１００％）のトリオールが得られた。1H-NM
R, δ, (CDCl3), 0.60(s, C-18), 0.77(d, J=6Hz, C-2
1), 1.00(s, C-19), 1.70(1-OH及び3-OH),3.50 (1H, m,
C-24), 3.83(1H, m, C-1), 4.00(1H, m, C-3), 5.60(1
H, m,C-6), 6.77(1H,ブロード，25-OH), 7.43- 7.87(3
H, m), 8.00-8.10(2H,m); 19F-NMR(CDCl3), δ, +7.7及
び+10.8ppm。（所望に応じて、このトリオールは当業者
にはよく知られている条件の下で酸無水物や酸塩化物の
ような標準的なアシル化剤によって、たとえばアセチル
基、ベンゾイル基など、１，３−ジ−Ｏ−アシルや１，
３，２５−トリ−Ｏ−アシル化合物にアシル化すること
ができる。）３１mgのトリオールと５０mgのＮａ2 ＨＰ
Ｏ4 の混合物のＴＨＦ（２ml）とＭｅＯＨ（２ml）の混
合溶剤溶液に８００mgの５％Ｎａ−（Ｈｇ）を加え、全
体を室温で４５分間攪拌した。これにさらに３００mgの
５％Ｎａ（Ｈｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時
間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、ＡｃＯ
Ｅｔで抽出した。抽出液のシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ １：２）１
７．６mgの目的とする６フッ化物（１１）を得た（７２
％）。ｍｐ（ＣＨＣｌ3 から）２０１−２０２℃。（１
１）のスペクトルのデータ（ＮＭＲ及びマススペクト
ル）は標準品と一致した。２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
コレステロールは１９８１年７月２７日出願のアメリカ
特許出願Ｎo.２８６，７９０に記載したプロセスにした
がって２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフ
ルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルに変換することができる。
２７，２７−ヘキサフルオロコレステロール（１１） ４５mgの（１０）のジメトキシエタン（１ml）、ＭｅＯ
Ｈ（１ml）及び１Ｎ−ＨＣｌ（１ml）の混合溶液を室温
で１時間攪拌した。この反応混合物を飽和食塩水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を減圧濃縮して
から残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 −ＡｃＯＥｔ、２：３容量比）にかけたところ３
４．０mg（１００％）のトリオールが得られた。1H-NM
R, δ, (CDCl3), 0.60(s, C-18), 0.77(d, J=6Hz, C-2
1), 1.00(s, C-19), 1.70(1-OH及び3-OH),3.50 (1H, m,
C-24), 3.83(1H, m, C-1), 4.00(1H, m, C-3), 5.60(1
H, m,C-6), 6.77(1H,ブロード，25-OH), 7.43- 7.87(3
H, m), 8.00-8.10(2H,m); 19F-NMR(CDCl3), δ, +7.7及
び+10.8ppm。（所望に応じて、このトリオールは当業者
にはよく知られている条件の下で酸無水物や酸塩化物の
ような標準的なアシル化剤によって、たとえばアセチル
基、ベンゾイル基など、１，３−ジ−Ｏ−アシルや１，
３，２５−トリ−Ｏ−アシル化合物にアシル化すること
ができる。）３１mgのトリオールと５０mgのＮａ2 ＨＰ
Ｏ4 の混合物のＴＨＦ（２ml）とＭｅＯＨ（２ml）の混
合溶剤溶液に８００mgの５％Ｎａ−（Ｈｇ）を加え、全
体を室温で４５分間攪拌した。これにさらに３００mgの
５％Ｎａ（Ｈｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時
間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水で希釈し、ＡｃＯ
Ｅｔで抽出した。抽出液のシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＡｃＯＥｔ １：２）１
７．６mgの目的とする６フッ化物（１１）を得た（７２
％）。ｍｐ（ＣＨＣｌ3 から）２０１−２０２℃。（１
１）のスペクトルのデータ（ＮＭＲ及びマススペクト
ル）は標準品と一致した。２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
コレステロールは１９８１年７月２７日出願のアメリカ
特許出願Ｎo.２８６，７９０に記載したプロセスにした
がって２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサフ
ルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ルに変換することができる。
【００２３】
【発明の効果】本発明の化合物は、２６，２６，２６，
２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒ
ドロキシコレステロールの合成中間体として好適であ
る。
２７，２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒ
ドロキシコレステロールの合成中間体として好適であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 洋子 アメリカ合衆国 53711 ウイスコンシン, マデイソン ヒルトップ ドライブ 613 (72)発明者 池川 信夫 日本国東京都武蔵野市吉祥寺東町２−21− ５ (72)発明者 小林 義郎 日本国東京都渋谷区宇田川町６−11−1009 (56)参考文献 特開 昭55−72200（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−85599（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−22359（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−5500（ＪＰ，Ａ) 米国特許4248791（ＵＳ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 （ただし式中、Ｒは水素原子、アシル基またはアルキル
シリル基であり、Ｘは水酸基、Ｏ−アシル基、Ｏ−トリ
チル基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原
子及びフェニルスルホニル基からなる群から選ばれるも
のである。）で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/382,055 US4411833A (en) | 1982-05-26 | 1982-05-26 | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol |
| US382055 | 1982-05-26 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58501745A Division JPS59500864A (ja) | 1982-05-26 | 1983-04-18 | ２６，２６．２６，２７．２７，２７―ヘキサフルオロ―１α，２５―ジヒドロキシコレステロール化合物及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578387A JPH0578387A (ja) | 1993-03-30 |
| JPH0742305B2 true JPH0742305B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=23507359
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4032645A Expired - Lifetime JPH0742306B2 (ja) | 1982-05-26 | 1992-01-23 | ２５，２６，２７−トリノル−１α，２β−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４−酸メチルエステル |
| JP4032644A Expired - Lifetime JPH0742305B2 (ja) | 1982-05-26 | 1992-01-23 | ２５，２６，２７−トリノルコレステロール化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4032645A Expired - Lifetime JPH0742306B2 (ja) | 1982-05-26 | 1992-01-23 | ２５，２６，２７−トリノル−１α，２β−エポキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オン−２４−酸メチルエステル |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411833A (ja) |
| JP (2) | JPH0742306B2 (ja) |
| AU (1) | AU561182B2 (ja) |
| BE (1) | BE896830A (ja) |
| CH (2) | CH662572A5 (ja) |
| DE (1) | DE3390016C2 (ja) |
| DK (1) | DK168539B1 (ja) |
| FR (2) | FR2527615B1 (ja) |
| GB (2) | GB2121044B (ja) |
| IE (1) | IE55022B1 (ja) |
| IL (1) | IL68537A (ja) |
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