JP2000017000A - ステロイド誘導体の製造法 - Google Patents
ステロイド誘導体の製造法Info
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- JP2000017000A JP2000017000A JP10364370A JP36437098A JP2000017000A JP 2000017000 A JP2000017000 A JP 2000017000A JP 10364370 A JP10364370 A JP 10364370A JP 36437098 A JP36437098 A JP 36437098A JP 2000017000 A JP2000017000 A JP 2000017000A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 側鎖に二重結合を有するステロイド誘導体の
製造方法の提供。 【解決手段】 次の式（III） 【化１】 （式中、Ｑは水酸基の保護基を表わす）で示されるフェ
ニルスルホン化合物と、次の式（IV）または式（Ｖ） 【化２】 （式中、Ｑ′は３位の水酸基の保護基を表わす）で示さ
れる２２−ヨード体又は２２−アルデヒド誘導体とをカ
ップリングさせ、ついで還元し得られた化合物の２８位
の水酸基をハロゲン化し、得られた化合物の脱ハロゲン
化水素、５,７−ジエン部の脱保護、水酸基の脱保護を
順次行うことからなる、次の式（Ｉ）または（II） 【化３】
製造方法の提供。 【解決手段】 次の式（III） 【化１】 （式中、Ｑは水酸基の保護基を表わす）で示されるフェ
ニルスルホン化合物と、次の式（IV）または式（Ｖ） 【化２】 （式中、Ｑ′は３位の水酸基の保護基を表わす）で示さ
れる２２−ヨード体又は２２−アルデヒド誘導体とをカ
ップリングさせ、ついで還元し得られた化合物の２８位
の水酸基をハロゲン化し、得られた化合物の脱ハロゲン
化水素、５,７−ジエン部の脱保護、水酸基の脱保護を
順次行うことからなる、次の式（Ｉ）または（II） 【化３】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は種々のビタミンＤ及
び活性型ビタミンＤ誘導体の合成の中間体として有用な
ステロイド誘導体の新たな製造方法、およびこの製造方
法の過程で合成される種々のビタミンＤ及び活性型ビタ
ミンＤ誘導体の合成の中間体として有用な新規化合物に
関する。
び活性型ビタミンＤ誘導体の合成の中間体として有用な
ステロイド誘導体の新たな製造方法、およびこの製造方
法の過程で合成される種々のビタミンＤ及び活性型ビタ
ミンＤ誘導体の合成の中間体として有用な新規化合物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】側鎖に二重結合を有するステロイド誘導
体はこれまでに多くのものが知られており、これらのあ
るものは生理活性化合物合成の原料化合物として重要で
ある。しかし一般に天然に存在するステロイドを利用し
て目的の側鎖に二重結合を有するステロイド誘導体を得
ようとする場合、目的とする原料のステロイドはその存
在量が少ない場合が多く、比較的多量に存在する場合で
あっても混合物として存在していて、混合物を構成する
化合物の夫々について単一の化合物として単離すること
はかなり困難な場合が多い。したがって、天然に多量に
存在しており、かつ安価に得られるステロイドを原料物
質として用いて化学合成の手段で目的とする側鎖に二重
結合を有するステロイド誘導体を得ることがこれまでに
も種々試みられている。例えば下記する本発明の方法の
目的化合物でもある下記の式（Ｉ）で示されるステロイ
ド誘導体についてはフコステロールを出発原料とする合
成法が知られている。しかしながらこの方法では５,７
−ジエン部を構築する必要があって全体的な収率は低い
（J. Amer. Chem. Soc., 95, 5747（1973）参照)。また
本発明の方法の他の目的化合物である下記の式（II）で
示されるステロイド誘導体についてはWittig反応を用い
た方法（Tetrahedron, 27, 1261（1971）参照）が知ら
れているが、異性体が多く副生する欠点がある。
体はこれまでに多くのものが知られており、これらのあ
るものは生理活性化合物合成の原料化合物として重要で
ある。しかし一般に天然に存在するステロイドを利用し
て目的の側鎖に二重結合を有するステロイド誘導体を得
ようとする場合、目的とする原料のステロイドはその存
在量が少ない場合が多く、比較的多量に存在する場合で
あっても混合物として存在していて、混合物を構成する
化合物の夫々について単一の化合物として単離すること
はかなり困難な場合が多い。したがって、天然に多量に
存在しており、かつ安価に得られるステロイドを原料物
質として用いて化学合成の手段で目的とする側鎖に二重
結合を有するステロイド誘導体を得ることがこれまでに
も種々試みられている。例えば下記する本発明の方法の
目的化合物でもある下記の式（Ｉ）で示されるステロイ
ド誘導体についてはフコステロールを出発原料とする合
成法が知られている。しかしながらこの方法では５,７
−ジエン部を構築する必要があって全体的な収率は低い
（J. Amer. Chem. Soc., 95, 5747（1973）参照)。また
本発明の方法の他の目的化合物である下記の式（II）で
示されるステロイド誘導体についてはWittig反応を用い
た方法（Tetrahedron, 27, 1261（1971）参照）が知ら
れているが、異性体が多く副生する欠点がある。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】したがって、側鎖に
二重結合を有する下記のステロイド誘導体（Ｉ）および
（II）についての効率的な製造法が求められている。
二重結合を有する下記のステロイド誘導体（Ｉ）および
（II）についての効率的な製造法が求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記した課題を解決する
ため本発明者は鋭意研究の結果、次の式（Ｉ）または
（II）
ため本発明者は鋭意研究の結果、次の式（Ｉ）または
（II）
【化９】 で示される側鎖に二重結合を有するステロイド誘導体を
容易に製造することが出来ることを見出して本発明を完
成させたのである。
容易に製造することが出来ることを見出して本発明を完
成させたのである。
【０００５】すなわち本発明は、次の式（III）
【化１０】 （式中、Ｑは水酸基の保護基を表わす）で示されるフェ
ニルスルホン化合物と、次の式（IV）または式（Ｖ）
ニルスルホン化合物と、次の式（IV）または式（Ｖ）
【化１１】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示されるステロイドの２２−ヨード誘導体
または２２−アルデヒド誘導体の４−フェニル−１,２,
４−トリアゾリン−３,４−ジオン（以下「ＰＴＡＤ」
という）付加体（Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 2599（1
989)）とをカップリングさせ、次いで還元して、次の式
（VI）または（VII）
を表わす）で示されるステロイドの２２−ヨード誘導体
または２２−アルデヒド誘導体の４−フェニル−１,２,
４−トリアゾリン−３,４−ジオン（以下「ＰＴＡＤ」
という）付加体（Bull. Chem. Soc. Jpn., 62, 2599（1
989)）とをカップリングさせ、次いで還元して、次の式
（VI）または（VII）
【化１２】 (式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示される化合物とし、次いでこの式（VI）
または（VII）の化合物の２８位の水酸基をハロゲン化
して次の式（VIII）または（IX）
を表わす）で示される化合物とし、次いでこの式（VI）
または（VII）の化合物の２８位の水酸基をハロゲン化
して次の式（VIII）または（IX）
【化１３】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される
化合物とし、次いで脱ハロゲン化水素と５,７−ジエン
部の脱保護を行って次の式（Ｘ）または（XI）
を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される
化合物とし、次いで脱ハロゲン化水素と５,７−ジエン
部の脱保護を行って次の式（Ｘ）または（XI）
【化１４】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示される化合物とし、次いでこの式（Ｘ）
または（XI）の化合物の水酸基の脱保護を行うことから
なる、次の式（Ｉ）または（II）
を表わす）で示される化合物とし、次いでこの式（Ｘ）
または（XI）の化合物の水酸基の脱保護を行うことから
なる、次の式（Ｉ）または（II）
【化１５】 で示されるステロイド誘導体を製造する方法に関するも
のである。
のである。
【０００６】また本発明は、上記したステロイド誘導体
を製造する方法の実施の過程で得られる新規な中間体化
合物である、次の式（VI）または（VII）
を製造する方法の実施の過程で得られる新規な中間体化
合物である、次の式（VI）または（VII）
【化１６】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示される化合物にも関する。
を表わす）で示される化合物にも関する。
【０００７】さらにまた本発明は、上記したステロイド
誘導体を製造する方法の実施の過程で得られる新規な中
間体化合物である、式(VIII)または(IX)
誘導体を製造する方法の実施の過程で得られる新規な中
間体化合物である、式(VIII)または(IX)
【化１７】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される
化合物にも関する。
を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される
化合物にも関する。
【０００８】本発明において用いられる、出発原料のフ
ェニルスルホン化合物である式（III）の化合物は、式
（XII）
ェニルスルホン化合物である式（III）の化合物は、式
（XII）
【化１８】 （式中、Ｑ″は水酸基の保護基、例えば−ＣＯＣ6Ｈ5を
表わす）で示されるスルホン化合物をメタンスルホニル
クロリドまたはオキシ塩化燐と塩基、例えばトリエチル
アミンまたはピリジンの存在下に処理して三級水酸基を
選択的に脱水して次の式（XIII）
表わす）で示されるスルホン化合物をメタンスルホニル
クロリドまたはオキシ塩化燐と塩基、例えばトリエチル
アミンまたはピリジンの存在下に処理して三級水酸基を
選択的に脱水して次の式（XIII）
【化１９】 （式中、Ｑ″は水酸基の保護基、例えば−ＣＯＣ6Ｈ5を
表わす）で示されるメチレン基を有するスルホン化合物
とし、次いでこの化合物の一級水酸基の保護基を除去例
えばアルカリ条件下にけん化して除いて次の式（XIV）
表わす）で示されるメチレン基を有するスルホン化合物
とし、次いでこの化合物の一級水酸基の保護基を除去例
えばアルカリ条件下にけん化して除いて次の式（XIV）
【化２０】 で示される化合物とし、次いでこれを水素化例えば接触
水素添加して次の式（XV）
水素添加して次の式（XV）
【化２１】 で示される化合物とし、次いで再度一級水酸基を保護基
で保護して式（III）で示されるフェニルスルホン化合
物とすることにより得られる。この式（III）で示され
るフェニルスルホン化合物のＱで示される一級水酸基の
保護基は、次の工程でのステロイド誘導体とのカップリ
ングのための塩基性条件下で安定なものが望ましい。そ
のためには例えば、テトラヒドロピラニル基、種々のシ
リル基が使用できるが、なかでもその後に行われるＮａ
−Ｈｇ還元で同時に除去できるトリメチルシリル基が好
ましい。
で保護して式（III）で示されるフェニルスルホン化合
物とすることにより得られる。この式（III）で示され
るフェニルスルホン化合物のＱで示される一級水酸基の
保護基は、次の工程でのステロイド誘導体とのカップリ
ングのための塩基性条件下で安定なものが望ましい。そ
のためには例えば、テトラヒドロピラニル基、種々のシ
リル基が使用できるが、なかでもその後に行われるＮａ
−Ｈｇ還元で同時に除去できるトリメチルシリル基が好
ましい。
【０００９】本発明の方法における原料物質のもう一方
の式（IV）及び（Ｖ）で示されるステロイド誘導体の
Ｑ′で示される３位水酸基の保護基としては、次の種々
の反応段階すなわち、縮合、還元、トシル化、ハロゲン
化、脱ハロゲン化水素、５,７−ジエン部の保護基の脱
保護などにおいて安定な置換基であるｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒ
ドロピラニル基等が好ましく使用出来るが、とりわけｔ
−ブチルジメチルシリル（以下「ＴＢＳ」という）基が
好ましい。
の式（IV）及び（Ｖ）で示されるステロイド誘導体の
Ｑ′で示される３位水酸基の保護基としては、次の種々
の反応段階すなわち、縮合、還元、トシル化、ハロゲン
化、脱ハロゲン化水素、５,７−ジエン部の保護基の脱
保護などにおいて安定な置換基であるｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒ
ドロピラニル基等が好ましく使用出来るが、とりわけｔ
−ブチルジメチルシリル（以下「ＴＢＳ」という）基が
好ましい。
【００１０】本発明の方法における、式（III）で示さ
れるフェニルスルホン化合物と式（IV）または（Ｖ）の
ステロイド誘導体との縮合反応は、通常よく用いられる
条件、例えば、テトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」と
いう）中で、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
（以下「ＤＭＩ」という）またはヘキサメチルリン酸ト
リアミド（以下「ＨＭＰＡ」という）の存在下にｎ−ブ
チルリチウム（以下「ｎ−ＢｕＬｉ」という）を用いて
行うことができる。このようにして得られる（VI）また
は式（VII）で示される化合物は文献未載の新規化合物
である。
れるフェニルスルホン化合物と式（IV）または（Ｖ）の
ステロイド誘導体との縮合反応は、通常よく用いられる
条件、例えば、テトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」と
いう）中で、１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
（以下「ＤＭＩ」という）またはヘキサメチルリン酸ト
リアミド（以下「ＨＭＰＡ」という）の存在下にｎ−ブ
チルリチウム（以下「ｎ−ＢｕＬｉ」という）を用いて
行うことができる。このようにして得られる（VI）また
は式（VII）で示される化合物は文献未載の新規化合物
である。
【００１１】得られた式（VI）または式（VII）の化合
物の２８位の水酸基のハライドへの変換はこの技術分野
において知られている任意のハロゲン化方法によって達
成することができるが、とりわけ２８位の水酸基をヨー
ジドに変換するヨード化がその後の反応の便宜上好まし
く、この場合水酸基をトシル化後した後、ヨウ化ナトリ
ウム（以下「ＮａＩ」という）またはヨウ化カリウムと
処理することによりヨージドを得ることができる。この
ようにして得られた式（VIII）または式（IX）で示され
る化合物はまた文献未載の新規化合物である。
物の２８位の水酸基のハライドへの変換はこの技術分野
において知られている任意のハロゲン化方法によって達
成することができるが、とりわけ２８位の水酸基をヨー
ジドに変換するヨード化がその後の反応の便宜上好まし
く、この場合水酸基をトシル化後した後、ヨウ化ナトリ
ウム（以下「ＮａＩ」という）またはヨウ化カリウムと
処理することによりヨージドを得ることができる。この
ようにして得られた式（VIII）または式（IX）で示され
る化合物はまた文献未載の新規化合物である。
【００１２】得られた式（VIII）または式（IX）で示さ
れる化合物の引き続く脱ハロゲン化水素及び５,７−ジ
エン部の脱保護は、１,８−ジアザビシクロ［５・４・
０］−７−ウンデセン（以下「ＤＢＵ」という）、１,
４−ジアザビシクロ［２・２・２］オクタン、１,５−ジ
アザビシクロ［４・３・０］ノナ−５−エン等の強塩基を
用いて同時に達成することが出来る。そして３位水酸基
の脱保護はシリル基の場合はｎ−テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（以下「ｎ−Ｂｕ4ＮＦ」という）
で、またテトラヒドロピラニル基の場合はメタノール
中、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トル
エンスルホナート（以下「ＰＰＴＳ」という）を用いる
ことにより容易に行うことが出来る。このようにして本
発明の式（Ｉ）及び式（II）で示されるステロイド誘導
体を得ることができる。本発明の式(Ｉ)及び式(II)で示
されるステロイド誘導体の合成経路を具体的な反応試薬
を用いる反応によって例示すると次ぎの反応スキーム１
で示される。
れる化合物の引き続く脱ハロゲン化水素及び５,７−ジ
エン部の脱保護は、１,８−ジアザビシクロ［５・４・
０］−７−ウンデセン（以下「ＤＢＵ」という）、１,
４−ジアザビシクロ［２・２・２］オクタン、１,５−ジ
アザビシクロ［４・３・０］ノナ−５−エン等の強塩基を
用いて同時に達成することが出来る。そして３位水酸基
の脱保護はシリル基の場合はｎ−テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（以下「ｎ−Ｂｕ4ＮＦ」という）
で、またテトラヒドロピラニル基の場合はメタノール
中、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トル
エンスルホナート（以下「ＰＰＴＳ」という）を用いる
ことにより容易に行うことが出来る。このようにして本
発明の式（Ｉ）及び式（II）で示されるステロイド誘導
体を得ることができる。本発明の式(Ｉ)及び式(II)で示
されるステロイド誘導体の合成経路を具体的な反応試薬
を用いる反応によって例示すると次ぎの反応スキーム１
で示される。
【００１３】
【化２２】
【００１４】
【化２３】
【００１５】次に本発明の具体例を、参考例、実施例お
よび効果例によって説明するが、参考例は原料物質の合
成例を、実施例は本発明の方法によるステロイド誘導体
の合成例を、そして効果例は本発明の方法による目的化
合物からの最終生成物である活性型ビタミンＤ誘導体合
成の具体例を示すものである。しかしながら、これらの
参考例、実施例および効果例のそれぞれは単に本発明を
説明する便宜のために記載するものであって、この記載
のよって本発明がこれらに限定されるものではない。
よび効果例によって説明するが、参考例は原料物質の合
成例を、実施例は本発明の方法によるステロイド誘導体
の合成例を、そして効果例は本発明の方法による目的化
合物からの最終生成物である活性型ビタミンＤ誘導体合
成の具体例を示すものである。しかしながら、これらの
参考例、実施例および効果例のそれぞれは単に本発明を
説明する便宜のために記載するものであって、この記載
のよって本発明がこれらに限定されるものではない。
【００１６】参考例１ ３−メチル−２−（スルホニルメチル）−１−ブタノー
ル トリメチルシリルエーテル (III） 式（XII）で示されるフェニルスルホン化合物（６３
ｇ）をエーテル（２０００ml）に溶かし、メタンスルホ
ニルクロリド（５０ｇ）を滴下し、０℃で１時間反応さ
せた。トリエチルアミン（５００ml）を０℃で加えた
後、室温で１夜攪拌した。ブラインで洗浄、乾燥し、濃
縮した。残留物（５６ｇ）をエタノール（２００ml）に
溶かし、１０％ＫＯＨエタノール溶液（１５０ml）を加
え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽
出しブラインで洗浄後、乾燥、濃縮した。残留物（３０
ｇ）をメタノール（３００ml）に溶かし、１０％ パラ
ジウム−カーボン（３ｇ）を加えた。水素気流下で出発
原料がなくなるまで反応させた。触媒を濾別し、メタノ
ールを留去した。残留物（３０ｇ）をジメチルホルムア
ミド（以下「ＤＭＦ」という）（１５０ml）に溶かし、
イミダゾ−ル（１５ｇ）およびトリメチルシリルクロリ
ド（１５ｇ）を加え、５０℃で１時間反応させた。酢酸
エチルで抽出しブラインで洗浄後、溶媒を濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、表題の
式（III）で示されるフェニルスルホン化合物を３６ｇ
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：0.83-0.86(6H, m, 3-CH3, 4-CH3),
1.86(1H, m, 3-H), 2.02(1H, m, 2-H), 3.05-3.26(2H,
m, CH2SO2Ph), 3.65-3.71(2H, m, CH2OSi), 7.60-7.96
(5H, m, C6H5)．
ル トリメチルシリルエーテル (III） 式（XII）で示されるフェニルスルホン化合物（６３
ｇ）をエーテル（２０００ml）に溶かし、メタンスルホ
ニルクロリド（５０ｇ）を滴下し、０℃で１時間反応さ
せた。トリエチルアミン（５００ml）を０℃で加えた
後、室温で１夜攪拌した。ブラインで洗浄、乾燥し、濃
縮した。残留物（５６ｇ）をエタノール（２００ml）に
溶かし、１０％ＫＯＨエタノール溶液（１５０ml）を加
え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽
出しブラインで洗浄後、乾燥、濃縮した。残留物（３０
ｇ）をメタノール（３００ml）に溶かし、１０％ パラ
ジウム−カーボン（３ｇ）を加えた。水素気流下で出発
原料がなくなるまで反応させた。触媒を濾別し、メタノ
ールを留去した。残留物（３０ｇ）をジメチルホルムア
ミド（以下「ＤＭＦ」という）（１５０ml）に溶かし、
イミダゾ−ル（１５ｇ）およびトリメチルシリルクロリ
ド（１５ｇ）を加え、５０℃で１時間反応させた。酢酸
エチルで抽出しブラインで洗浄後、溶媒を濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、表題の
式（III）で示されるフェニルスルホン化合物を３６ｇ
得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：0.83-0.86(6H, m, 3-CH3, 4-CH3),
1.86(1H, m, 3-H), 2.02(1H, m, 2-H), 3.05-3.26(2H,
m, CH2SO2Ph), 3.65-3.71(2H, m, CH2OSi), 7.60-7.96
(5H, m, C6H5)．
【００１７】実施例１ ２４−ヨードメチル−（４−フェニル−３,５−ジオキ
ソ−１,２,４−トリアゾリジン）−６−エルゴステン−
３−オ−ル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（VII
I） 式（III）で示されるフェニルスルホン酸化合物（３０
ｇ）をＴＨＦ（２００ml）に溶かし、１.６Ｍ ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（８０ml）を−４０℃で加え、同温度で３０分間攪
拌した。ＤＭＩ（１２ml）を加えた後、−４０℃で式
（IV）で示されるヨード誘導体（４０ｇ）を溶解したＴ
ＨＦ溶液（３００ml ）を滴下した。−２０℃で２時
間、室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄後、濃縮し
た。残留物（６５ｇ）をＴＨＦ（１５０ml）にとかし、
メタノール（３５０ml）を加えた。Ｎａ2ＨＰＯ4（１０
ｇ）、５％Ｎａ−Ｈｇ（２００ｇ）を加え、一夜攪拌し
た。水銀を分離後、メタノールを濃縮し、酢酸エチルで
抽出した。ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物（４２
ｇ）をピリジン（１５０ml）に溶解し、トシルクロリド
（３０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。クロロホルム
で抽出し、順次飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄
後、濃縮した。残留物をアセトン（５００ml）に溶か
し、ＮａＩ（６０ｇ）を加え、４時間加熱還流した。ク
ロロホルムで抽出し、順次５％Ｎａ2ＳＯ3液、ブライン
で洗浄後、濃縮し、表題の式（VIII）で示される化合物
を３５ｇ得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：0.08, 0.10(各3H, s, SiCH3), 0.8
0(3H, s, 18-CH3), 0.82-0.92(18H, m, 21-CH3, 26-C
H3, 27-CH3, t-Bu), 0.97(3H, s, 19-CH3), 3.28(2H,
m, 28-CH2), 4.40(1H, m, 3-H, 6.18-6.37(2H, ABq, J=
8.3Hz, 6-H, 7-H),7.41(5H, m, C6H5).
ソ−１,２,４−トリアゾリジン）−６−エルゴステン−
３−オ−ル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（VII
I） 式（III）で示されるフェニルスルホン酸化合物（３０
ｇ）をＴＨＦ（２００ml）に溶かし、１.６Ｍ ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（８０ml）を−４０℃で加え、同温度で３０分間攪
拌した。ＤＭＩ（１２ml）を加えた後、−４０℃で式
（IV）で示されるヨード誘導体（４０ｇ）を溶解したＴ
ＨＦ溶液（３００ml ）を滴下した。−２０℃で２時
間、室温で１時間攪拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄後、濃縮し
た。残留物（６５ｇ）をＴＨＦ（１５０ml）にとかし、
メタノール（３５０ml）を加えた。Ｎａ2ＨＰＯ4（１０
ｇ）、５％Ｎａ−Ｈｇ（２００ｇ）を加え、一夜攪拌し
た。水銀を分離後、メタノールを濃縮し、酢酸エチルで
抽出した。ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物（４２
ｇ）をピリジン（１５０ml）に溶解し、トシルクロリド
（３０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。クロロホルム
で抽出し、順次飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄
後、濃縮した。残留物をアセトン（５００ml）に溶か
し、ＮａＩ（６０ｇ）を加え、４時間加熱還流した。ク
ロロホルムで抽出し、順次５％Ｎａ2ＳＯ3液、ブライン
で洗浄後、濃縮し、表題の式（VIII）で示される化合物
を３５ｇ得た。1 H-NMR (CDCl3) δ：0.08, 0.10(各3H, s, SiCH3), 0.8
0(3H, s, 18-CH3), 0.82-0.92(18H, m, 21-CH3, 26-C
H3, 27-CH3, t-Bu), 0.97(3H, s, 19-CH3), 3.28(2H,
m, 28-CH2), 4.40(1H, m, 3-H, 6.18-6.37(2H, ABq, J=
8.3Hz, 6-H, 7-H),7.41(5H, m, C6H5).
【００１８】実施例２ ２４−ヨードメチル−（４−フェニル−３,５−ジオキ
ソ−１,２,４−トリアゾリジン）−６,２２−エルゴス
タジエン−３−オ−ル ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル （IX） 式（Ｖ）で示される化合物（２５ｇ）を実施例１と同様
に処理して表題の式（IX）で示される化合物を２０ｇ得
た。1 H-NMR（CDCl3) δ：0.08, 0.10(各3H, Si-CH3), 0.81-
0.89(18H, m, 18-CH3,26-CH3, 27-CH3, t-Bu), 0.92(3
H, d, J=6.4Hz, 21-CH3), 0.96(3H, s, 19-CH3), 3.15,
3.24(各1H, m, 28-CH2), 4.41(1H, m, 3-H), 5.10, 5.
33(各1H, m, 22-H, 23-H), 6.20-7.41(5H, m, C6H5)．
ソ−１,２,４−トリアゾリジン）−６,２２−エルゴス
タジエン−３−オ−ル ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル （IX） 式（Ｖ）で示される化合物（２５ｇ）を実施例１と同様
に処理して表題の式（IX）で示される化合物を２０ｇ得
た。1 H-NMR（CDCl3) δ：0.08, 0.10(各3H, Si-CH3), 0.81-
0.89(18H, m, 18-CH3,26-CH3, 27-CH3, t-Bu), 0.92(3
H, d, J=6.4Hz, 21-CH3), 0.96(3H, s, 19-CH3), 3.15,
3.24(各1H, m, 28-CH2), 4.41(1H, m, 3-H), 5.10, 5.
33(各1H, m, 22-H, 23-H), 6.20-7.41(5H, m, C6H5)．
【００１９】実施例３ エルゴスタ−５,７,２４（２８）−トリエン−３−オー
ル（Ｉ） 式（VIII）（Ｈａｌ＝Ｉ）で示される化合物（１６ｇ）
をキシレン（１５０ml）に溶かし、ＤＢＵ（１２ｇ）を
加え３０分間加熱還流した。ブラインで洗浄後、乾燥
し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２００ml）に溶かし、
１Ｍ ｎ−Ｂｕ4ＮＦを溶解したＴＨＦ溶液（６０ml）を
加えて２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、ブライン
で洗浄後、シリカゲルクロマトラフィーで精製し、メタ
ノールより結晶化を行い、表題の式（Ｉ）で示されるス
テロイド誘導体を６.４ｇ得た。 融点 １２９〜１３１℃．1 H-NMR (CDCl3) δ：0.63(3H, s, 18-CH3), 0.95(3H,
s, 19-CH3), 0.92-1.04(9H, m, 21-CH3, 26-CH3, 27-CH
3), 3.66(1H, m, 3-H), 4.66, 4.72(各1H, s, 28-CH2),
5.39, 5.58(各1H, m, 6-H, 7-H)．
ル（Ｉ） 式（VIII）（Ｈａｌ＝Ｉ）で示される化合物（１６ｇ）
をキシレン（１５０ml）に溶かし、ＤＢＵ（１２ｇ）を
加え３０分間加熱還流した。ブラインで洗浄後、乾燥
し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２００ml）に溶かし、
１Ｍ ｎ−Ｂｕ4ＮＦを溶解したＴＨＦ溶液（６０ml）を
加えて２時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、ブライン
で洗浄後、シリカゲルクロマトラフィーで精製し、メタ
ノールより結晶化を行い、表題の式（Ｉ）で示されるス
テロイド誘導体を６.４ｇ得た。 融点 １２９〜１３１℃．1 H-NMR (CDCl3) δ：0.63(3H, s, 18-CH3), 0.95(3H,
s, 19-CH3), 0.92-1.04(9H, m, 21-CH3, 26-CH3, 27-CH
3), 3.66(1H, m, 3-H), 4.66, 4.72(各1H, s, 28-CH2),
5.39, 5.58(各1H, m, 6-H, 7-H)．
【００２０】実施例４ エルゴスタ−５,７,２２,２４（２８）−テトラエン−
３−オール（II） 式（IX）（Ｈａｌ＝Ｉ）で示される化合物（１０ｇ）を
エタノールで再結晶した以外は実施例３と同様に処理し
て表題の式（II）で示されるステロイド誘導体を４.１
ｇ得た。 融点 １１６〜１１８℃.1 H-NMR（CDCl3) δ：0.65(3H, s, 18-CH3), 0.95(3H,
s, 19-CH3), 1.06-1.10(9H, m, 21-CH3, 26-CH3, 27-CH
3), 3.67(1H, m, 3-H), 4.83, 4.86(各1H, s, 28-CH2),
5.43, 5.65(各1H, m, 6-H, 7-H), 5.60, 5.95(各1H,
m, 22-H, 23-H).
３−オール（II） 式（IX）（Ｈａｌ＝Ｉ）で示される化合物（１０ｇ）を
エタノールで再結晶した以外は実施例３と同様に処理し
て表題の式（II）で示されるステロイド誘導体を４.１
ｇ得た。 融点 １１６〜１１８℃.1 H-NMR（CDCl3) δ：0.65(3H, s, 18-CH3), 0.95(3H,
s, 19-CH3), 1.06-1.10(9H, m, 21-CH3, 26-CH3, 27-CH
3), 3.67(1H, m, 3-H), 4.83, 4.86(各1H, s, 28-CH2),
5.43, 5.65(各1H, m, 6-H, 7-H), 5.60, 5.95(各1H,
m, 22-H, 23-H).
【００２１】次に本発明の効果を示すための効果例につ
いて説明する（スキーム２参照）。
いて説明する（スキーム２参照）。
【００２２】
【化２４】
【００２３】効 果 例 ２４−ヒドロキシビタミンＤ4（XIII）及び２４−ヒド
ロキシビタミンＤ7（XIX）式（VIII）（Ｈａｌ＝Ｉ）で
示される化合物（１０ｇ）をベンゼン（１００ml）に溶
かし、ＤＢＵ（５ｇ）を加え、１０分間加熱還流した。
順次５％塩酸、ブラインで洗浄後、乾燥し、濃縮した。
残留物をＴＨＦ（１０ml）に溶かし、１Ｍｎ−Ｂｕ4Ｎ
Ｆ（１５ml）を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチ
ルで抽出し、ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、式（XVI）で示
される化合物を４.５ｇ得た。この式（XVI）で示される
化合物４.５ｇをクロロホルム（５０ml）に溶かし、ｍ
−ＣＰＢＡ（５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。１
０％炭酸カリウム、ブラインで洗浄、乾燥後、溶媒を留
去した。残留物をＴＨＦ（２０ml）に溶かし、ＬｉＡｌ
Ｈ4（１.５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。少量の水
を加え過剰の試薬を分解した後、ＭｇＳＯ4を加え、濾
過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、式（XVII）で示される化合物を１.
８ｇ得た。式（XVII）で示される化合物（５００mg）を
ＴＨＦ（５００ml）に溶解し、高圧水銀灯（４５０Ｗ）
で１０分間照射した。ＴＨＦを留去し、メタノールを加
え、０℃で一夜放置した。未反応の式（XVI）で示され
る化合物を濾過して回収後、ろ液を３時間加熱還流し
た。メタノールを濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製し、
表題の式（XVIII）で示される活性型ビタミンＤ誘導体
を５０mg、式（XIX）で示される活性型ビタミンＤ誘導
体を４５mg得た。 （XVIII）：1H-NMR (CDCl3) δ：0.58(3H, s, 18-CH3),
0.81, 0.84(各3H, s, 26-CH3, 27-CH3), 0.93(3H, d,
J=6.4Hz, 21-CH3), 1,17(3H, s, 28-CH3), 4.32(1H, m,
3-H), 4.43(1H, m, 1-H), 5.00(1H, m, 19-H), 5.33(1
H, m, 19-H), 6.03, 6.35(各1H, ABq, J=11.2Hz, 6-H,
7-H)． （(XIX）も同様の1H-NMRを示した）。
ロキシビタミンＤ7（XIX）式（VIII）（Ｈａｌ＝Ｉ）で
示される化合物（１０ｇ）をベンゼン（１００ml）に溶
かし、ＤＢＵ（５ｇ）を加え、１０分間加熱還流した。
順次５％塩酸、ブラインで洗浄後、乾燥し、濃縮した。
残留物をＴＨＦ（１０ml）に溶かし、１Ｍｎ−Ｂｕ4Ｎ
Ｆ（１５ml）を加え、室温で３時間攪拌した。酢酸エチ
ルで抽出し、ブラインで洗浄後、濃縮した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、式（XVI）で示
される化合物を４.５ｇ得た。この式（XVI）で示される
化合物４.５ｇをクロロホルム（５０ml）に溶かし、ｍ
−ＣＰＢＡ（５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。１
０％炭酸カリウム、ブラインで洗浄、乾燥後、溶媒を留
去した。残留物をＴＨＦ（２０ml）に溶かし、ＬｉＡｌ
Ｈ4（１.５ｇ）を加え、２時間加熱還流した。少量の水
を加え過剰の試薬を分解した後、ＭｇＳＯ4を加え、濾
過した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、式（XVII）で示される化合物を１.
８ｇ得た。式（XVII）で示される化合物（５００mg）を
ＴＨＦ（５００ml）に溶解し、高圧水銀灯（４５０Ｗ）
で１０分間照射した。ＴＨＦを留去し、メタノールを加
え、０℃で一夜放置した。未反応の式（XVI）で示され
る化合物を濾過して回収後、ろ液を３時間加熱還流し
た。メタノールを濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製し、
表題の式（XVIII）で示される活性型ビタミンＤ誘導体
を５０mg、式（XIX）で示される活性型ビタミンＤ誘導
体を４５mg得た。 （XVIII）：1H-NMR (CDCl3) δ：0.58(3H, s, 18-CH3),
0.81, 0.84(各3H, s, 26-CH3, 27-CH3), 0.93(3H, d,
J=6.4Hz, 21-CH3), 1,17(3H, s, 28-CH3), 4.32(1H, m,
3-H), 4.43(1H, m, 1-H), 5.00(1H, m, 19-H), 5.33(1
H, m, 19-H), 6.03, 6.35(各1H, ABq, J=11.2Hz, 6-H,
7-H)． （(XIX）も同様の1H-NMRを示した）。
Claims (3)
- 【請求項１】 次の式（III） 【化１】 （式中、Ｑは水酸基の保護基を表わす）で示されるフェ
ニルスルホン化合物と、次の式（IV）または式（Ｖ） 【化２】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示される２２−ヨード誘導体または２２−
アルデヒド誘導体とをカップリングさせ、次いで還元し
て、次の式（VI）または（VII） 【化３】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示される化合物とし、次いでこの式（VI）
または（VII）の化合物の２８位の水酸基をハロゲン化
して、次の式（VIII）または（IX） 【化４】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される
化合物とし、次いで脱ハロゲン化水素と５,７−ジエン
部の脱保護を行って次の式（Ｘ）または（XI） 【化５】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示される化合物とし、次いでこの式（Ｘ）
または（XI）の化合物の水酸基の脱保護を行うことから
なる、次の式（Ｉ）または（II） 【化６】 で示されるステロイド誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 次の式（VI）または（VII） 【化７】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わす）で示される化合物。 - 【請求項３】 次の式（VIII）または（IX） 【化８】 （式中、Ｑ′はステロイド骨格の３位の水酸基の保護基
を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される
化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10364370A JP2000017000A (ja) | 1998-04-30 | 1998-12-22 | ステロイド誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12040598 | 1998-04-30 | ||
| JP10-120405 | 1998-04-30 | ||
| JP10364370A JP2000017000A (ja) | 1998-04-30 | 1998-12-22 | ステロイド誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000017000A true JP2000017000A (ja) | 2000-01-18 |
Family
ID=26458000
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10364370A Pending JP2000017000A (ja) | 1998-04-30 | 1998-12-22 | ステロイド誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000017000A (ja) |
-
1998
- 1998-12-22 JP JP10364370A patent/JP2000017000A/ja active Pending
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