DK158991B - Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater - Google Patents
Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK158991B DK158991B DK015390A DK15390A DK158991B DK 158991 B DK158991 B DK 158991B DK 015390 A DK015390 A DK 015390A DK 15390 A DK15390 A DK 15390A DK 158991 B DK158991 B DK 158991B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivatives
- mmol
- gave
- ethyl acetate
- homovitamin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 158991B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte chole-stadienderivater der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af hydroxylerede 24-homovitamin--derivater.
Cholestadienderivaterne ifølge opfindelsen er ejendomme-5 lige ved, at de har den i kravets kendetegnende del angivne formel. Forbindelserne er betegnet (22E)-la,30-di(acyl eller benzoyl)-25-hydroxy-24-homocholesta- 5,22-diener.
10 Det er velkendt, at vitamin-D regulerer calcium og phos-phormetabolismen hos dyr og mennesker, og det er nu klart fastslået, at den biologiske virkning af vitamin-D afhænger af vitaminets metaboliske omdannelse in vivo til hydroxylerede derivater. Således hydroxyleres vitamin-D,» in vivo til 25-hydroxy vitamin-D^ i leveren, der for sit vedkommende omdannes til l«,25-dihydroxyvitamin-D3 i nyrerne. Det er den sidstnævnte forbindelse, der er anerkendt som at være den cirkulerende hormonale form af vit-amin-D.
20 Få grund af forbindelsernes biologiske evne til at fremme calcium- og phosphortransporten i tarmen og mobilisere og mineralisere knogler, er disse former af vitamin-D vigtige farmaceutiske forbindelser, der er særdeles velegnede
OC
til at anvendes ved behandling af forskellige knoglesygdomme.
Vitamin-derivater og fremstillingen heraf og deres anvendelse er omtalt i en hel række patent skrifter og i anden 30 litteratur. F.eks. omhandler US patentskrift nr.
3 565 924 25-hydroxy cholecalciferol; US patentskrift nr.
3 697 559 omhandler 1,25-dihydroxycholecalciferol; US
patentskrift nr. 3 471 996 omhandler la-hydroxychole-calciferol; US patentskrift nr. 3 786 062 omhandler 22-35 dehydro-25-hydroxycholecalciferol; US patentskrift nr.
DK 158991 B
2 3 880 894 omhandler 1,25-dihydroxyergocalciferol; US patentskrift nr. 4 201 881 omhandler 24,24-difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol; US patentskrift nr. 4 196 133 omhandler 24,24-difluor-1a,25-dihydroxycholecalciferol.
5
De nævnte derivater af 24-homo-vitamin-Dg har vist sig at udøve glimrende vitamin-D-lignende virkning, og af den grund kan de let anvendes i stedet for vitamin-Dg eller derivater heraf til kendte formål som f.eks. til behand-10 ling af forskellige sygelige tilstande, der viser sig ved calcium- og phosphorubalance som f.eks. hypopa-rathyroidisme, osteodystrofi, osteomalacia og osteopo-rose.
15 Herudover udviser disse derivater en i forhold til la-hy-droxyvitamin Dg og la,25-dihydroxyvitamin Dg uventet høj antineoplastisk virkning, og denne virkning udvises uventet og overraskende uden forøget calcæmisk virkning.
Disse egenskaber gør homo-forbindelserne særdeles veleg-20 nede som erstatninger for Ια-hydroxyvitamin Dg og la,25-dihydroxyvitamin Dg, der er foreslået til behandling af leukæmiske sygdomme.
Disse derivater er 24-homovitaminer og specielt le,25-di-25 hydroxy-22E(eller Z)-dehydro-24-homovitamin-Dg og la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg.
De nævnte homovitamin-forbindelser kan fremstilles som angivet i følgende reaktionsskema og som beskrevet neden-30 for. I den skematiske og detaljerede beskrivelse af fremgangsmåden identificerer samme numre samme forbindelser.
35 ^00"
DK 158991 B
3 — ±.
'''Y'^o th? cko *on\ f^j^) Ί _
~ 2. R = jHP
— ^
Ori r^· . Loh ·— f-fS ^jX „
JfYY &P-* ΛΦ ~ 2
κΛ R*-H
-- ~ jo_ hc--CC0H homw il rr
DK 158991 B
4
Fremstillingen af homovitamin Dg derivaterne beskrives nærmere nedenfor:
Bisnorcholensyreacetat (a) reduceredes med lithiumalumi-5 niumhydrid og oxideredes herefter med dichlordicyanoben-zoquinon til l,4,6-trien-3-onen (b) i et udbytte på 47%. 22-THP-etheren af (b) behandledes med alkalisk hydrogen-peroxid til opnåelse af la,2a-epoxidet (1) i et udbytte på 41%. Reduktion af (1) med lithium og ammoniumchlorid i 10 flydende ammoniak-tetrahydrofuran ved -78 °C og efterfølgende behandling med chlormethylmethylether gav dimeth-oxymethyletheren (2) i et udbytte på 38%. Fjernelse af THP-gruppen efterfulgt af Swern-oxidation gav aldehydet (4) i et udbytte på 81%. Dette omsattes med vinylmagnesi-15 umbromid til opnåelse af allylalkoholen (5) i et udbytté på 94%. Alkoholen opvarmedes ved tilbagesvaling i xylen med triethylorthoacetat og en katalytisk mængde propion-syre, hvorved esteren (6) opnåedes i et udbytte på 93%. Herefter omsattes esteren (6) med methylmagnesiumbromid 20 til opnåelse af alkoholen (7) i et udbytte på 93%. Fjernelse af MOM-gruppen efterfulgt af acetylering gav (22E)-1α,30-diacetoxy-25-hydroxy-24-homo-cholesta-5,22-dien (9) i et udbytte på 73%.
25 Allylbromering af (9) med N-bromsuccinimid efterfulgt af behandling med tetra-n-butylammoniumbromid og herefter med tetra-n-butylammoniumfluorid gav 5,7,22-trienen (10) som et hovedprodukt i et udbytte på 24%. 5,7,22-trienen (10) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe i ben-30 zen-ethanol i 5 minutter, opvarmedes herefter 1 time ved tilbagesvaling og hydrolyseredes til opnåelse af (22E)-la,25-dihydroxy-22-dehydro-24-homovitamin-Dg (11) i et udbytte på 22%.
35 5,22-dienen (9) hydrogeneredes selektivt til opnåelse af 5-enen (12) i et udbytte på 92%. Denne forbindelse omdannedes til la,25-dihydroxy-24-homovitamin-D3 (14) via 5,7-
DK 158991 B
5 dienen (13) som beskrevet ovenfor i et totalt udbytte på 12%.
I den efterfølgende beskrivelse af fremstillingen af 5 slut-24-homo-vitamin-Dg forbindelserne bestemtes smeltepunkterne med varmtrinsmikroskop og er angivet ukorri-geret. 1HNMR-spektrene blev optaget med et Hitachi R-24A (60 MHz) NMR-spektrometer i CDClg med Me^Si som indre standard, med mindre andet er angivet. Massespektre blev 10 optaget med et Shimadzu QP-1000 massespektrometer ved 70 eV. UV-spektre blev opnået i ethanolisk opløsning med et Shimadzu UV-200 dobbeltstrålespektrofotometer. Søjlechro-matografi blev udført under anvendelse af silicagel (E.
Merck, kiselgel 60, 70-230 mesh). Præparativ tyndtlags-15 chromatografi blev udført på præcoatede plader af silicagel (E. Merck, kiselgel 60 F254' mm tykkelse).
Den almindelige oparbejdning sker ved fortynding med vand, ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel angivet i parentes, vask af ekstrakten til neutral reak-20 tion, tørring over vandfrit magnesiumsulfat, filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Følgende forkortelser er anvendt: THP - tetrahydropyra-nyl; THF - tetrahydrofuran; ether - diethylether, MeOH -methanol, MOM - methoxymethyl. Temperaturer er angivet i 25 °C.
22-hydroxy-23,24-dinorchola-l,4,6-trien-3-on (b)
Til en opløsning af 30-acetoxydinorcholensyre (a) (7,0 g, 30 18,04 mmol) i THF (20 ml) sattes lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 78,95 mmol). Blandingen omrørtes ved 60 °C i 14 timer. Til reaktionsblandingen sattes forsigtigt vand og ethylacetat. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens (5,2 g). Denne behandledes i dioxan (140 35 ml) med dichlordicyanobenzoquinon (11,7 g, 51,54 mmol) under tilbagesvaling i 14 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet
DK 158991 B
6
Inddampedes til en remanens, der påførtes en søjle af aluminiumoxid (200 g). Eluering med dichlormethan gav trien-onen (b) (2,8 g 47%) smp. 156-157 °C (ether) υνλ EtOH^max jjjjj (epSiion): 299 (13000), 252 (9200), 224 5 (12000), 1H-NMR (CDClg) δ: 0,80 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H2 og OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H og 7-H), 7.05 (IH, d, J = 10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M~), 311, 308, 293, 267, 112.
10 1«,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on (1)
Alkoholen (b) (2,7 g, 8,28 mmol) i dichlormethan (50 ml) 15 behandledes med dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mmol) og p-toluensulfonsyre (50 mg) ved stuetemperatur i 1 time. Almindelig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse. Til en opløsning af denne forbindelse i MeOH (70 ml) sattes 30% H202 (4,8 ml) og 10% 20 NaOH/MeOH (0,74 ml), og blandingen omrørtes 14 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (50 g). Eluering med benzen-ethyl-acetat (100:1) gav epoxidet (1) (1,45 g, 41%): smp. 113-25 115 °C (hexan) UV\ Et0H/max nm (epsilon): 290 (22000), XH-NMR (CDC13) 6: 0,80 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,38 (IH, dd, J = 4 og 1.5 Hz, 1-H), 3,55 (IH, d, J = 4 Hz, 2-H), 3,30-4,10
(4H, m, 22-H2 og THP), 4,50 (IH, m, THP), 5,58 (IH, d, J
30 = 1,5 Hz, 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H og 7-H), MS m/z: 342 (M+- DHP), 324 (M+- ΤΗΡ0Η), 309, 283, 85.
la,3Æ-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-tetrahydropyra-nylether (2)
Lithium (5,00 g ) sattes i små portioner til flydende ammoniak (200 ml) ved -78 °C i en argonatmosfære i løbet af 35
DK 158991 B
7 30 minutter. Efter omrøring i 1 time ved -78 °C tildryp-pedes la,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinor-chola-4,6-dien-3-on (1) (2,00 g, 4,69 mmol) i tør THF (50 ml) ved -78 °C i løbet af 30 minutter, og blandingen 5 omrørtes 1 time ved -78 °C. Til reaktionsblandingen sattes vandfrit NH^Cl (60 g) i små portioner i løbet af 1 time ved -78 °C. Efter 1,5 timers forløb fjernedes afkølingsbadet, og det meste af ammoniakken fjernedes ved genrtembobling 10 med argon. Sædvanlig oparbejdning (ether anvendtes som opløsningsmiddel) gav en urenset forbindelse. Denne behandledes med chlor-methylmethylether (2,0 ml, 26,34 mmol) og N,N-diethylcyclohexylamin (4,6 ml, 24,93 mmol) i dioxan (20 ml) ved 45 °C i 24 timer. Sædvanlig oparbejd-15 ning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (5:1) gav dimethoxymethyletheren (2) (922 mg, 38%) som en olie. 1H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-Hg), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 3,34 (3H, 20 s, -0-CH3), 3,37 (3H, s, -0-CH3), 4,63 (2H, ABq, J = 7
Hz, 6 AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,64 (2H, S, 30-0-CH2-0-) og 5,50 (IH, m, 6-H).
lg,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-ol (3) 25 THP-etheren (2) (922 mg, 177 mmol) i THF (8 ml) og MeOH (8 ml) behandledes med 2 M HC1 (1 ml) i 2 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel 30 (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (2:1) gav alkoholen (3) (678 mg, 88%) som et amorpht fast stof. 1H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-Hg), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -0-CHg), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 4,65 (2H, ABq, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,66 35 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,53 (IH, m, 6-H).
DK 158991 B
8 lg,30-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-al (4)
Til en opløsning af oxalylchlorid (0,27 ml, 3,09 mmol) i dichlormethan (8 ml) sattes ved -78 °C under argon dime-5 thylsulfoxid (0,44 ml, 6,21 mmol). Blandingen omrørtes 10 minutter ved -78 °C. Til opløsningen sattes alkoholen (3) (660 mg, 1,51 mmol) i dichlormethan (5 ml) ved -78 °C.
Efter omrøring i 15 minutter tilsattes triethylamin (1,89 ml, 13,6 mmol). Blandingen omrørtes ved -78 °C under argon 10 i 5 minutter og opvarmedes til stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (4:1) gav aldehydet (4) (607 mg, 92%) som en krystallinsk masse med smeltepunkt 71-72 °C (hexan), *H-15 NMR δ: 0,74 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, s, 19-Hg), 1,12 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3),3,35 (3H, s, -O-CHg), 3,39 (3H, s, -O-CHg), 3,7 (IH, m, 10-H), 4,65 (2H, ABq, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH-0-), 5,52 (IH, m, 6-H) og 9,61 (IH, d, J = 3 Hz, -CHO), analyse beregnet 20 for C26H4205: C, 71,85; H 9,74. Fundet: C, 71,71; H, 9,68.
1a,30-dimethoxychola-5,23 dien-22-ol (5)
Til magnesium (70 mg, 2,92 mmol) i THF (3 ml) sattes en 25 50% opløsning af vinylbromid i THF (0,42 ml, 2,98 mmol).
Blandingen omrørtes under argon ved stuetemperatur i 30 minutter. Til det fremstillede Grignard-reagens sattes aldehydet (4) (5,95 mg, 1,37 mmol) i THF (6 ml) ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur.
30 Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (3:1) gav allylalkoholen (5) (595 mg, 94%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR e: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s,m 19-H3), 3,35 (3H, s, -O-CHg), 3,38 (3H,
35 s, -0-CH3), 3,69 (IH, m, 10-H), 4,20 (IH, m, 22-H), 4,64 (2H, ABq, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,52 (IH, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H
DK 158991 B
9 og 24-H2).
(22E)-lg,3fl-dimethoxymethoxy-27-norcholesta-5,22-dien-26-onsyreethylester (6) 5
En opløsning af allylalkoholen (5) (590 mg, 1,28 mmol), triethylorthoacetat (1,0 ml, 5,64 mmol), propionsyre (4 dråber) og xylen (8 ml) opvarmedes under argon i 2 timer med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under 10 reduceret tryk gav en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat '(4:1) gav i esteren (6) (630 mg, 93%) som en olie. H-NMR 6: 0.,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 1,03 (3H, s, 19-H3), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, -C02CH2CH3), 3,35 (3H, s, -0-15 CH3), 3,39 (3H, s, -O-CHg), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,11 (2H, g, J = 7 Hz, -C02CH2CH3), 4,64 (2H, ABq, J - 7 Hz, Delta AB = 11 Hz, l«t-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H), 5,52 (IH, m, 6-H).
20 Eventuelt kan den 22E stereoisomere forbindelse (6) let omdannes til 22Z stereo!someren ved behandling sned iod. Behandling af forbindelsen (6) i ether med en katalytisk mængde iod (2%) i forhold til forbindelsen (6) bevirker således under diffust dagslys i 1 time en trans til cis 25 isomerisering, der efter HPLC-rensning (Zorbax-Sil søjle, 4,6 x 25 cm, 6% 2-propanol/hexan) giver den 22Z-stereoisomere.
(22E) - la, 3/?-dimethoxymethoxy-24-homocholesta-5,22-dien-25-30 ol (7)
Til en opløsning af esteren (6) (605 mg, 1,14 mmol) i THF (6 ml) sattes en 1 M opløsning af methylmagnesiumbromid i THF (4,5 ml, 4,5 mmol) ved stuetemperatur. Blandingen 35 omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (3:1)
DK 158991 B
10 i gav alkoholen (7) (548 mg, 93%) som en olie. H-NMR δ i 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,01 (3H, s, 19-Hg), 1,21 (6H, s, 26-H3 og 27-H3), 3,33 (3H, s, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CH3), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,64 5 (2H, ABq, J - 7 Hz, 6 AB - 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 35-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H) og 5,50 (IH, m, 6-H).
(22E)-24-homocholesta-5,22-dien-la,3fl,25-triol (8) 10
En opløsning af dimethoxymethyletheren (7) (540 mg, 1,04 mmol) i THF (15 ml) behandledes med 6 M HC1 (3 ml) ved 50 °C i 2,5 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel 15 (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (1:1) gav triolen (8) (428 mg, 95%) som et krystallinsk produkt. Smp. 164-166 °C (hexan/ethylacetat) ^H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,95 (3H, s, J = 6 Hz, 21-H3), 1,00 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-¾ og 27-¾), 3,80 (IH, m, 10-H), 3,92 (IH, m, 20 3a-H), 5,30 (2H, 22-H og 23-H) og 5,53 (IH, m, 6-H).
(22E)-la,3g-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22-dien (9) (en omhandlet forbindelse) 25 En opløsning af triolen (8) (395 mg, 0,919 mmol) i pyridin (2 ml) behandledes med eddikesyreanhydrid (1 ml) ved stuetemperatur i 16 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (2:1) gav 30 diacetatet (9) (361 mg, 77%) som en olie. 1H-NMR δ: 0,67 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-¾), 1,07 (3H, s, 19-¾), 1,21 (6H, s, 26-¾ og 27-¾), 2,01 (3H, s, acetyl), 2,04 (3H, s, acetyl), 4,98 (IH, m, 3a-H), 5,05 (IH, m, lfl-H), 5,31 (2H, m, 22-H og 23-H) og 5,52 (IH, m, 35 6-H).
DK 158991 B
11 (22E)-le,3/?-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7,22-trien (10)
En opløsning af 5-enen (9) (51 mg, 0,0992 mmol) og N-brom-5 succinimid (21 mg, 0,118 mmol) opvarmedes med tilbage svaling under argon i 20 minutter i carbontetrachlorid (3 ml). Efter at blandingen var afkølet til 0 °C frafiltre-redes det udfældede bundfald. Filtratet koncentreredes under 40 °C til opnåelse af en remanens. Denne behandledes 10 i THF (5 ml) med en katalytisk mængde tetra-n-butyl- ammoniumbromid i 50 minutter ved stuetemperatur. Herefter behandledes blandingen med en opløsning af tetra-n-butyl-ammoniumfluorid i THF (3,5 ml, 3,5 mmol) i 30 minutter ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav 15 en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,48 fjernedes og eluere-des med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 5,7,22-trienen (10) (12,5 mg, 24%), UVA Et0H/max nm: 293, 20 282 og 271.
la,25-dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin-Dg (11)
En opløsning af 5,7,22-trienen (10) (7,3 mg, 0,0143 mmol) 25 i benzen (90 ml) og ethanol (40 ml) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe gennem et Vycor-filter ved 0 °C i 5 minutter under argon. Reaktionsblandingen opvarmedes under argon i 1 time med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en urenset forbin-30 delse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, der blev fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,38 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav vitamin-D^-diacetatet (1,8 mg, 25%). Båndet med Rf-værdien 0,43 35 fjernedes, og der elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet genudvandt 5,7,22-trienen (10) (2,1 mg, 29%).
12 DK 158991 B
Vitamin-Dg-diacetat (1,8 mg, 2,15 mmol) i THF (4 ml) behandledes med 5% KOH/MeOH (1 ml) ved stuetemperatur i 20 minutter. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndt-5 lagschromatografi (hexan/ethylacetat, 1:2, fremkaldt 3 gange). Båndet med Rf-værdien 0,43 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav den vi-tamin-Dg analoge (11) (1,4 mg, 90%). Renheden af forbindelsen (11) bestemtes til 100% ved højtryksvæskechromato-10 grafi (Shimadzu LC-3A; søjle Zorbax ZIL normalfase, 4,6 mm indre diameter x 15 cm; opløsningsmiddel MeOH-CH2Cl2, 1:49, strømningshastighed 3 ml/minut; tilbageholdelsestid 11,5 minutter). Den vitamin-D^ analoge (11) havde følgende spektraldata: UVx Et0H/max: 265 nm, UV\ Et0H/min: 228 nm, 15 MS m/z: 428 (M+), 410, 392 (basetop), 374, 287, 269, 251, 152, 134, 123, 59 1H-NMR (360 MHz) 6: 0,55 (3H, s, 18-Hg), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3), 1,22 (6H, s, 26-Hg og 27-H3), 2,32 (IH, dd, J = 13,2 og 6,7 Hz), 2,60 (IH, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz), 2,83 (IH, dd, J = 12,0 og 3,0 Hz), 4,23 20 (IH, m, W1/2 = 18,4 Hz, 3«-H), 4,43 (IH, m, W1/2 = 16,9 Hz, 10-H), 5,00 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (IH, dd, J = 15,0 og 7,1 Hz, 22-H eller 23-H), 5,33 (IH, bs,
Wl/2 = 3,2 HZ/ 5,37 (1H' dd' J = 15'° °9 5'8 Hz' 22-H eller 23-H), 6,01 (IH, d, J = 11,0 Hz, 7-H), 6,32 25 (IH, d, J = 11,0 Hz, 6-H).
la,3fl-diacetoxy-24-homocholesta-5-en-25-ol (12)
En blanding af 5,22-dienen (9) (40 mg, 0,0778 mmol) og 10% 30 Pd-C (4 mg) i ethylacetat (2 ml) omrørtes under hydrogen i 3 timer ved stuetemperatur. Pd-katalysatoren fra-filtreredes, og filtratet koncentreredes til opnåelse af en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (5 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav 5-enen (12) (37 35 mg, 92%) som en olie. ^H-NMR δ: 0,66 (3H, s, 18-Hg), 1,08 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-H3 og 27-H3), 2,02 (3H, s, acetyl), 2,05 (3H, s, acetyl), 4,97 (IH, m, 3a-H), 5,07 13 (IH, m, 10-H), 5,53 (IH, m, 6-H).
la,3fl-dlacetoxy-24-homocholesta-5,7-dien-25-ol (13) 5 5-enen (12) (19 mg, 0,037 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (9) til 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 31%). UVX Et0H/max: 293, 282, 271 nm.
la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg (14) 10 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 0,0113 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (10) til den vitamin-D^ analoge (14) (890 ^ug, 19%). Tilbageholdelsestiden for (14) under de ovenfor beskrevne HPLC-betingelser var 11,0 minutter 15 UVX Et0Hmax: 265 nm, UVx Et0H/min: 228 nm. MS m/z: 430 (M+), 412, 394 (basetop), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59.
Homovitamin-forbindelserne kan eventuelt let fås i kry-20 stallinsk form ved omkrystallisation med passende opløsningsmidler som hexan, ether, alkohol, eller blandinger heraf, hvilket vil være klart for fagmanden.
25 30 35
Claims (1)
- DK 158991 B Cholestadienforbindelser, kendetegnet ved, at de 5 har den almene formel t/OK ,o ϊ jrt—i jxr 15 hvor R er valgt blandt en acylgruppe med fra 1 til 4 car-bonatomer og benzoyl. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65754984A | 1984-10-04 | 1984-10-04 | |
| US65754984 | 1984-10-04 | ||
| US8501571 | 1985-08-19 | ||
| PCT/US1985/001571 WO1986002078A1 (en) | 1984-10-04 | 1985-08-19 | Vitamin d derivatives and methods for preparing same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK15390A DK15390A (da) | 1990-01-19 |
| DK15390D0 DK15390D0 (da) | 1990-01-19 |
| DK158991B true DK158991B (da) | 1990-08-13 |
| DK158991C DK158991C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=24637652
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK111188A DK159389C (da) | 1984-10-04 | 1988-03-02 | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater |
| DK177489A DK158989C (da) | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015390A DK158991C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK111188A DK159389C (da) | 1984-10-04 | 1988-03-02 | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater |
| DK177489A DK158989C (da) | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0197949A1 (da) |
| JP (3) | JPS62500301A (da) |
| AU (2) | AU582789B2 (da) |
| BE (1) | BE903376A (da) |
| CH (1) | CH672920A5 (da) |
| DE (2) | DE3590488T (da) |
| DK (5) | DK154290C (da) |
| FR (1) | FR2571369B1 (da) |
| GB (2) | GB2167070B (da) |
| IE (1) | IE58104B1 (da) |
| IT (1) | IT1190401B (da) |
| NL (1) | NL8520265A (da) |
| WO (1) | WO1986002078A1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0412110B1 (en) * | 1988-04-21 | 1993-07-07 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
| AU629831B2 (en) * | 1988-04-29 | 1992-10-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin d homologs for the treatment of leukemia |
| GB2229921B (en) * | 1989-04-05 | 1992-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives |
| DE3933034A1 (de) * | 1989-10-02 | 1991-04-11 | Schering Ag | 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung |
| US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| US5891865A (en) * | 1996-10-04 | 1999-04-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of arthritic disease induced by infectious agents |
| JP2008519808A (ja) | 2004-11-12 | 2008-06-12 | ビオエクセル エスピーエー | 膀胱癌治療のためのビタミンｄ誘導体及び抗増殖薬の併用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833622A (en) * | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| US3880894A (en) * | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
| AU527805B2 (en) * | 1978-07-27 | 1983-03-24 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | 1alpha, 1beta dihydroxy steroid-5-enes |
| US4225596A (en) * | 1978-10-13 | 1980-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating calcium imbalance and improving calcium absorption in mammals |
| US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| CH665834A5 (de) * | 1983-05-09 | 1988-06-15 | Wisconsin Alumni Res Found | Verfahren zur herstellung von 1alpha,25-dihydroxyliertem vitamin d(2) und verwandten verbindungen. |
-
1985
- 1985-08-19 DE DE19853590488 patent/DE3590488T/de active Pending
- 1985-08-19 CH CH2351/86A patent/CH672920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 DE DE3590488A patent/DE3590488C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 AU AU47761/85A patent/AU582789B2/en not_active Ceased
- 1985-08-19 EP EP85904336A patent/EP0197949A1/en not_active Withdrawn
- 1985-08-19 JP JP60503924A patent/JPS62500301A/ja active Granted
- 1985-08-19 NL NL8520265A patent/NL8520265A/nl unknown
- 1985-08-19 WO PCT/US1985/001571 patent/WO1986002078A1/en active Application Filing
- 1985-10-04 IE IE244385A patent/IE58104B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 BE BE0/215682A patent/BE903376A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 FR FR8514758A patent/FR2571369B1/fr not_active Expired
- 1985-10-04 IT IT22359/85A patent/IT1190401B/it active
- 1985-10-04 GB GB08524479A patent/GB2167070B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-06-03 DK DK260086A patent/DK154290C/da active
-
1987
- 1987-04-23 GB GB08709579A patent/GB2188932B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-03-02 DK DK111188A patent/DK159389C/da active
- 1988-12-29 AU AU27614/88A patent/AU605007B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-04-13 DK DK177489A patent/DK158989C/da active
-
1990
- 1990-01-19 DK DK015290A patent/DK158990C/da active
- 1990-01-19 DK DK015390A patent/DK158991C/da active
-
1992
- 1992-05-19 JP JP4150045A patent/JPH0689022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 JP JP4150044A patent/JPH0635475B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
| EP0296800B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| AU565568B2 (en) | 23, 23-difluoro-1 , 25-dihydroxy-vitamin d3 | |
| US4411833A (en) | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol | |
| US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
| DK158991B (da) | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater | |
| EP0157781B1 (en) | 1,23-dihydroxyvitamin d compounds | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| US4500460A (en) | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same | |
| DK162394B (da) | 26-homocholesta-5-en forbindelse, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af 26-homovitamin d3 derivater | |
| US4564474A (en) | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| GB2158072A (en) | 23,23-Difluoro steroids | |
| JPH0873425A (ja) | フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法 | |
| JPH051278B2 (da) | ||
| JP2000351795A (ja) | ステロイド誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| JPH0680689A (ja) | ビタミンｄ２フッ素誘導体 |