DK158991B - Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater - Google Patents
Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK158991B DK158991B DK015390A DK15390A DK158991B DK 158991 B DK158991 B DK 158991B DK 015390 A DK015390 A DK 015390A DK 15390 A DK15390 A DK 15390A DK 158991 B DK158991 B DK 158991B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivatives
- mmol
- gave
- ethyl acetate
- homovitamin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- PHBAAFDKJNNRNJ-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethoxy(dimethoxy)methane Chemical compound COC(OC)OC(OC)OC PHBAAFDKJNNRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 6
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 6
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N miocamycin Chemical group C1[C@](OC(C)=O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 25-Hydroxycholecalciferol Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- RYYHTMXMCYHJED-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C.[Ar] Chemical compound CS(=O)C.[Ar] RYYHTMXMCYHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N calcidiol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcyclohexanamine Chemical compound CCN(CC)C1CCCCC1 CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N propyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCC OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 158991B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte chole-stadienderivater der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af hydroxylerede 24-homovitamin--derivater.
Cholestadienderivaterne ifølge opfindelsen er ejendomme-5 lige ved, at de har den i kravets kendetegnende del angivne formel. Forbindelserne er betegnet (22E)-la,30-di(acyl eller benzoyl)-25-hydroxy-24-homocholesta- 5,22-diener.
10 Det er velkendt, at vitamin-D regulerer calcium og phos-phormetabolismen hos dyr og mennesker, og det er nu klart fastslået, at den biologiske virkning af vitamin-D afhænger af vitaminets metaboliske omdannelse in vivo til hydroxylerede derivater. Således hydroxyleres vitamin-D,» in vivo til 25-hydroxy vitamin-D^ i leveren, der for sit vedkommende omdannes til l«,25-dihydroxyvitamin-D3 i nyrerne. Det er den sidstnævnte forbindelse, der er anerkendt som at være den cirkulerende hormonale form af vit-amin-D.
20 Få grund af forbindelsernes biologiske evne til at fremme calcium- og phosphortransporten i tarmen og mobilisere og mineralisere knogler, er disse former af vitamin-D vigtige farmaceutiske forbindelser, der er særdeles velegnede
OC
til at anvendes ved behandling af forskellige knoglesygdomme.
Vitamin-derivater og fremstillingen heraf og deres anvendelse er omtalt i en hel række patent skrifter og i anden 30 litteratur. F.eks. omhandler US patentskrift nr.
3 565 924 25-hydroxy cholecalciferol; US patentskrift nr.
3 697 559 omhandler 1,25-dihydroxycholecalciferol; US
patentskrift nr. 3 471 996 omhandler la-hydroxychole-calciferol; US patentskrift nr. 3 786 062 omhandler 22-35 dehydro-25-hydroxycholecalciferol; US patentskrift nr.
DK 158991 B
2 3 880 894 omhandler 1,25-dihydroxyergocalciferol; US patentskrift nr. 4 201 881 omhandler 24,24-difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol; US patentskrift nr. 4 196 133 omhandler 24,24-difluor-1a,25-dihydroxycholecalciferol.
5
De nævnte derivater af 24-homo-vitamin-Dg har vist sig at udøve glimrende vitamin-D-lignende virkning, og af den grund kan de let anvendes i stedet for vitamin-Dg eller derivater heraf til kendte formål som f.eks. til behand-10 ling af forskellige sygelige tilstande, der viser sig ved calcium- og phosphorubalance som f.eks. hypopa-rathyroidisme, osteodystrofi, osteomalacia og osteopo-rose.
15 Herudover udviser disse derivater en i forhold til la-hy-droxyvitamin Dg og la,25-dihydroxyvitamin Dg uventet høj antineoplastisk virkning, og denne virkning udvises uventet og overraskende uden forøget calcæmisk virkning.
Disse egenskaber gør homo-forbindelserne særdeles veleg-20 nede som erstatninger for Ια-hydroxyvitamin Dg og la,25-dihydroxyvitamin Dg, der er foreslået til behandling af leukæmiske sygdomme.
Disse derivater er 24-homovitaminer og specielt le,25-di-25 hydroxy-22E(eller Z)-dehydro-24-homovitamin-Dg og la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg.
De nævnte homovitamin-forbindelser kan fremstilles som angivet i følgende reaktionsskema og som beskrevet neden-30 for. I den skematiske og detaljerede beskrivelse af fremgangsmåden identificerer samme numre samme forbindelser.
35 ^00"
DK 158991 B
3 — ±.
'''Y'^o th? cko *on\ f^j^) Ί _
~ 2. R = jHP
— ^
Ori r^· . Loh ·— f-fS ^jX „
JfYY &P-* ΛΦ ~ 2
κΛ R*-H
-- ~ jo_ hc--CC0H homw il rr
DK 158991 B
4
Fremstillingen af homovitamin Dg derivaterne beskrives nærmere nedenfor:
Bisnorcholensyreacetat (a) reduceredes med lithiumalumi-5 niumhydrid og oxideredes herefter med dichlordicyanoben-zoquinon til l,4,6-trien-3-onen (b) i et udbytte på 47%. 22-THP-etheren af (b) behandledes med alkalisk hydrogen-peroxid til opnåelse af la,2a-epoxidet (1) i et udbytte på 41%. Reduktion af (1) med lithium og ammoniumchlorid i 10 flydende ammoniak-tetrahydrofuran ved -78 °C og efterfølgende behandling med chlormethylmethylether gav dimeth-oxymethyletheren (2) i et udbytte på 38%. Fjernelse af THP-gruppen efterfulgt af Swern-oxidation gav aldehydet (4) i et udbytte på 81%. Dette omsattes med vinylmagnesi-15 umbromid til opnåelse af allylalkoholen (5) i et udbytté på 94%. Alkoholen opvarmedes ved tilbagesvaling i xylen med triethylorthoacetat og en katalytisk mængde propion-syre, hvorved esteren (6) opnåedes i et udbytte på 93%. Herefter omsattes esteren (6) med methylmagnesiumbromid 20 til opnåelse af alkoholen (7) i et udbytte på 93%. Fjernelse af MOM-gruppen efterfulgt af acetylering gav (22E)-1α,30-diacetoxy-25-hydroxy-24-homo-cholesta-5,22-dien (9) i et udbytte på 73%.
25 Allylbromering af (9) med N-bromsuccinimid efterfulgt af behandling med tetra-n-butylammoniumbromid og herefter med tetra-n-butylammoniumfluorid gav 5,7,22-trienen (10) som et hovedprodukt i et udbytte på 24%. 5,7,22-trienen (10) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe i ben-30 zen-ethanol i 5 minutter, opvarmedes herefter 1 time ved tilbagesvaling og hydrolyseredes til opnåelse af (22E)-la,25-dihydroxy-22-dehydro-24-homovitamin-Dg (11) i et udbytte på 22%.
35 5,22-dienen (9) hydrogeneredes selektivt til opnåelse af 5-enen (12) i et udbytte på 92%. Denne forbindelse omdannedes til la,25-dihydroxy-24-homovitamin-D3 (14) via 5,7-
DK 158991 B
5 dienen (13) som beskrevet ovenfor i et totalt udbytte på 12%.
I den efterfølgende beskrivelse af fremstillingen af 5 slut-24-homo-vitamin-Dg forbindelserne bestemtes smeltepunkterne med varmtrinsmikroskop og er angivet ukorri-geret. 1HNMR-spektrene blev optaget med et Hitachi R-24A (60 MHz) NMR-spektrometer i CDClg med Me^Si som indre standard, med mindre andet er angivet. Massespektre blev 10 optaget med et Shimadzu QP-1000 massespektrometer ved 70 eV. UV-spektre blev opnået i ethanolisk opløsning med et Shimadzu UV-200 dobbeltstrålespektrofotometer. Søjlechro-matografi blev udført under anvendelse af silicagel (E.
Merck, kiselgel 60, 70-230 mesh). Præparativ tyndtlags-15 chromatografi blev udført på præcoatede plader af silicagel (E. Merck, kiselgel 60 F254' mm tykkelse).
Den almindelige oparbejdning sker ved fortynding med vand, ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel angivet i parentes, vask af ekstrakten til neutral reak-20 tion, tørring over vandfrit magnesiumsulfat, filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Følgende forkortelser er anvendt: THP - tetrahydropyra-nyl; THF - tetrahydrofuran; ether - diethylether, MeOH -methanol, MOM - methoxymethyl. Temperaturer er angivet i 25 °C.
22-hydroxy-23,24-dinorchola-l,4,6-trien-3-on (b)
Til en opløsning af 30-acetoxydinorcholensyre (a) (7,0 g, 30 18,04 mmol) i THF (20 ml) sattes lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 78,95 mmol). Blandingen omrørtes ved 60 °C i 14 timer. Til reaktionsblandingen sattes forsigtigt vand og ethylacetat. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens (5,2 g). Denne behandledes i dioxan (140 35 ml) med dichlordicyanobenzoquinon (11,7 g, 51,54 mmol) under tilbagesvaling i 14 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet
DK 158991 B
6
Inddampedes til en remanens, der påførtes en søjle af aluminiumoxid (200 g). Eluering med dichlormethan gav trien-onen (b) (2,8 g 47%) smp. 156-157 °C (ether) υνλ EtOH^max jjjjj (epSiion): 299 (13000), 252 (9200), 224 5 (12000), 1H-NMR (CDClg) δ: 0,80 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H2 og OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H og 7-H), 7.05 (IH, d, J = 10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M~), 311, 308, 293, 267, 112.
10 1«,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on (1)
Alkoholen (b) (2,7 g, 8,28 mmol) i dichlormethan (50 ml) 15 behandledes med dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mmol) og p-toluensulfonsyre (50 mg) ved stuetemperatur i 1 time. Almindelig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse. Til en opløsning af denne forbindelse i MeOH (70 ml) sattes 30% H202 (4,8 ml) og 10% 20 NaOH/MeOH (0,74 ml), og blandingen omrørtes 14 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (50 g). Eluering med benzen-ethyl-acetat (100:1) gav epoxidet (1) (1,45 g, 41%): smp. 113-25 115 °C (hexan) UV\ Et0H/max nm (epsilon): 290 (22000), XH-NMR (CDC13) 6: 0,80 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,38 (IH, dd, J = 4 og 1.5 Hz, 1-H), 3,55 (IH, d, J = 4 Hz, 2-H), 3,30-4,10
(4H, m, 22-H2 og THP), 4,50 (IH, m, THP), 5,58 (IH, d, J
30 = 1,5 Hz, 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H og 7-H), MS m/z: 342 (M+- DHP), 324 (M+- ΤΗΡ0Η), 309, 283, 85.
la,3Æ-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-tetrahydropyra-nylether (2)
Lithium (5,00 g ) sattes i små portioner til flydende ammoniak (200 ml) ved -78 °C i en argonatmosfære i løbet af 35
DK 158991 B
7 30 minutter. Efter omrøring i 1 time ved -78 °C tildryp-pedes la,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinor-chola-4,6-dien-3-on (1) (2,00 g, 4,69 mmol) i tør THF (50 ml) ved -78 °C i løbet af 30 minutter, og blandingen 5 omrørtes 1 time ved -78 °C. Til reaktionsblandingen sattes vandfrit NH^Cl (60 g) i små portioner i løbet af 1 time ved -78 °C. Efter 1,5 timers forløb fjernedes afkølingsbadet, og det meste af ammoniakken fjernedes ved genrtembobling 10 med argon. Sædvanlig oparbejdning (ether anvendtes som opløsningsmiddel) gav en urenset forbindelse. Denne behandledes med chlor-methylmethylether (2,0 ml, 26,34 mmol) og N,N-diethylcyclohexylamin (4,6 ml, 24,93 mmol) i dioxan (20 ml) ved 45 °C i 24 timer. Sædvanlig oparbejd-15 ning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (5:1) gav dimethoxymethyletheren (2) (922 mg, 38%) som en olie. 1H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-Hg), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 3,34 (3H, 20 s, -0-CH3), 3,37 (3H, s, -0-CH3), 4,63 (2H, ABq, J = 7
Hz, 6 AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,64 (2H, S, 30-0-CH2-0-) og 5,50 (IH, m, 6-H).
lg,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-ol (3) 25 THP-etheren (2) (922 mg, 177 mmol) i THF (8 ml) og MeOH (8 ml) behandledes med 2 M HC1 (1 ml) i 2 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel 30 (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (2:1) gav alkoholen (3) (678 mg, 88%) som et amorpht fast stof. 1H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-Hg), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -0-CHg), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 4,65 (2H, ABq, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,66 35 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,53 (IH, m, 6-H).
DK 158991 B
8 lg,30-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-al (4)
Til en opløsning af oxalylchlorid (0,27 ml, 3,09 mmol) i dichlormethan (8 ml) sattes ved -78 °C under argon dime-5 thylsulfoxid (0,44 ml, 6,21 mmol). Blandingen omrørtes 10 minutter ved -78 °C. Til opløsningen sattes alkoholen (3) (660 mg, 1,51 mmol) i dichlormethan (5 ml) ved -78 °C.
Efter omrøring i 15 minutter tilsattes triethylamin (1,89 ml, 13,6 mmol). Blandingen omrørtes ved -78 °C under argon 10 i 5 minutter og opvarmedes til stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (4:1) gav aldehydet (4) (607 mg, 92%) som en krystallinsk masse med smeltepunkt 71-72 °C (hexan), *H-15 NMR δ: 0,74 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, s, 19-Hg), 1,12 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3),3,35 (3H, s, -O-CHg), 3,39 (3H, s, -O-CHg), 3,7 (IH, m, 10-H), 4,65 (2H, ABq, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH-0-), 5,52 (IH, m, 6-H) og 9,61 (IH, d, J = 3 Hz, -CHO), analyse beregnet 20 for C26H4205: C, 71,85; H 9,74. Fundet: C, 71,71; H, 9,68.
1a,30-dimethoxychola-5,23 dien-22-ol (5)
Til magnesium (70 mg, 2,92 mmol) i THF (3 ml) sattes en 25 50% opløsning af vinylbromid i THF (0,42 ml, 2,98 mmol).
Blandingen omrørtes under argon ved stuetemperatur i 30 minutter. Til det fremstillede Grignard-reagens sattes aldehydet (4) (5,95 mg, 1,37 mmol) i THF (6 ml) ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur.
30 Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (3:1) gav allylalkoholen (5) (595 mg, 94%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR e: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s,m 19-H3), 3,35 (3H, s, -O-CHg), 3,38 (3H,
35 s, -0-CH3), 3,69 (IH, m, 10-H), 4,20 (IH, m, 22-H), 4,64 (2H, ABq, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,52 (IH, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H
DK 158991 B
9 og 24-H2).
(22E)-lg,3fl-dimethoxymethoxy-27-norcholesta-5,22-dien-26-onsyreethylester (6) 5
En opløsning af allylalkoholen (5) (590 mg, 1,28 mmol), triethylorthoacetat (1,0 ml, 5,64 mmol), propionsyre (4 dråber) og xylen (8 ml) opvarmedes under argon i 2 timer med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under 10 reduceret tryk gav en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat '(4:1) gav i esteren (6) (630 mg, 93%) som en olie. H-NMR 6: 0.,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 1,03 (3H, s, 19-H3), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, -C02CH2CH3), 3,35 (3H, s, -0-15 CH3), 3,39 (3H, s, -O-CHg), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,11 (2H, g, J = 7 Hz, -C02CH2CH3), 4,64 (2H, ABq, J - 7 Hz, Delta AB = 11 Hz, l«t-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H), 5,52 (IH, m, 6-H).
20 Eventuelt kan den 22E stereoisomere forbindelse (6) let omdannes til 22Z stereo!someren ved behandling sned iod. Behandling af forbindelsen (6) i ether med en katalytisk mængde iod (2%) i forhold til forbindelsen (6) bevirker således under diffust dagslys i 1 time en trans til cis 25 isomerisering, der efter HPLC-rensning (Zorbax-Sil søjle, 4,6 x 25 cm, 6% 2-propanol/hexan) giver den 22Z-stereoisomere.
(22E) - la, 3/?-dimethoxymethoxy-24-homocholesta-5,22-dien-25-30 ol (7)
Til en opløsning af esteren (6) (605 mg, 1,14 mmol) i THF (6 ml) sattes en 1 M opløsning af methylmagnesiumbromid i THF (4,5 ml, 4,5 mmol) ved stuetemperatur. Blandingen 35 omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (3:1)
DK 158991 B
10 i gav alkoholen (7) (548 mg, 93%) som en olie. H-NMR δ i 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,01 (3H, s, 19-Hg), 1,21 (6H, s, 26-H3 og 27-H3), 3,33 (3H, s, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CH3), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,64 5 (2H, ABq, J - 7 Hz, 6 AB - 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 35-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H) og 5,50 (IH, m, 6-H).
(22E)-24-homocholesta-5,22-dien-la,3fl,25-triol (8) 10
En opløsning af dimethoxymethyletheren (7) (540 mg, 1,04 mmol) i THF (15 ml) behandledes med 6 M HC1 (3 ml) ved 50 °C i 2,5 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel 15 (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (1:1) gav triolen (8) (428 mg, 95%) som et krystallinsk produkt. Smp. 164-166 °C (hexan/ethylacetat) ^H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,95 (3H, s, J = 6 Hz, 21-H3), 1,00 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-¾ og 27-¾), 3,80 (IH, m, 10-H), 3,92 (IH, m, 20 3a-H), 5,30 (2H, 22-H og 23-H) og 5,53 (IH, m, 6-H).
(22E)-la,3g-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22-dien (9) (en omhandlet forbindelse) 25 En opløsning af triolen (8) (395 mg, 0,919 mmol) i pyridin (2 ml) behandledes med eddikesyreanhydrid (1 ml) ved stuetemperatur i 16 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (2:1) gav 30 diacetatet (9) (361 mg, 77%) som en olie. 1H-NMR δ: 0,67 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-¾), 1,07 (3H, s, 19-¾), 1,21 (6H, s, 26-¾ og 27-¾), 2,01 (3H, s, acetyl), 2,04 (3H, s, acetyl), 4,98 (IH, m, 3a-H), 5,05 (IH, m, lfl-H), 5,31 (2H, m, 22-H og 23-H) og 5,52 (IH, m, 35 6-H).
DK 158991 B
11 (22E)-le,3/?-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7,22-trien (10)
En opløsning af 5-enen (9) (51 mg, 0,0992 mmol) og N-brom-5 succinimid (21 mg, 0,118 mmol) opvarmedes med tilbage svaling under argon i 20 minutter i carbontetrachlorid (3 ml). Efter at blandingen var afkølet til 0 °C frafiltre-redes det udfældede bundfald. Filtratet koncentreredes under 40 °C til opnåelse af en remanens. Denne behandledes 10 i THF (5 ml) med en katalytisk mængde tetra-n-butyl- ammoniumbromid i 50 minutter ved stuetemperatur. Herefter behandledes blandingen med en opløsning af tetra-n-butyl-ammoniumfluorid i THF (3,5 ml, 3,5 mmol) i 30 minutter ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav 15 en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,48 fjernedes og eluere-des med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 5,7,22-trienen (10) (12,5 mg, 24%), UVA Et0H/max nm: 293, 20 282 og 271.
la,25-dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin-Dg (11)
En opløsning af 5,7,22-trienen (10) (7,3 mg, 0,0143 mmol) 25 i benzen (90 ml) og ethanol (40 ml) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe gennem et Vycor-filter ved 0 °C i 5 minutter under argon. Reaktionsblandingen opvarmedes under argon i 1 time med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en urenset forbin-30 delse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, der blev fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,38 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav vitamin-D^-diacetatet (1,8 mg, 25%). Båndet med Rf-værdien 0,43 35 fjernedes, og der elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet genudvandt 5,7,22-trienen (10) (2,1 mg, 29%).
12 DK 158991 B
Vitamin-Dg-diacetat (1,8 mg, 2,15 mmol) i THF (4 ml) behandledes med 5% KOH/MeOH (1 ml) ved stuetemperatur i 20 minutter. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndt-5 lagschromatografi (hexan/ethylacetat, 1:2, fremkaldt 3 gange). Båndet med Rf-værdien 0,43 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav den vi-tamin-Dg analoge (11) (1,4 mg, 90%). Renheden af forbindelsen (11) bestemtes til 100% ved højtryksvæskechromato-10 grafi (Shimadzu LC-3A; søjle Zorbax ZIL normalfase, 4,6 mm indre diameter x 15 cm; opløsningsmiddel MeOH-CH2Cl2, 1:49, strømningshastighed 3 ml/minut; tilbageholdelsestid 11,5 minutter). Den vitamin-D^ analoge (11) havde følgende spektraldata: UVx Et0H/max: 265 nm, UV\ Et0H/min: 228 nm, 15 MS m/z: 428 (M+), 410, 392 (basetop), 374, 287, 269, 251, 152, 134, 123, 59 1H-NMR (360 MHz) 6: 0,55 (3H, s, 18-Hg), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3), 1,22 (6H, s, 26-Hg og 27-H3), 2,32 (IH, dd, J = 13,2 og 6,7 Hz), 2,60 (IH, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz), 2,83 (IH, dd, J = 12,0 og 3,0 Hz), 4,23 20 (IH, m, W1/2 = 18,4 Hz, 3«-H), 4,43 (IH, m, W1/2 = 16,9 Hz, 10-H), 5,00 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (IH, dd, J = 15,0 og 7,1 Hz, 22-H eller 23-H), 5,33 (IH, bs,
Wl/2 = 3,2 HZ/ 5,37 (1H' dd' J = 15'° °9 5'8 Hz' 22-H eller 23-H), 6,01 (IH, d, J = 11,0 Hz, 7-H), 6,32 25 (IH, d, J = 11,0 Hz, 6-H).
la,3fl-diacetoxy-24-homocholesta-5-en-25-ol (12)
En blanding af 5,22-dienen (9) (40 mg, 0,0778 mmol) og 10% 30 Pd-C (4 mg) i ethylacetat (2 ml) omrørtes under hydrogen i 3 timer ved stuetemperatur. Pd-katalysatoren fra-filtreredes, og filtratet koncentreredes til opnåelse af en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (5 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav 5-enen (12) (37 35 mg, 92%) som en olie. ^H-NMR δ: 0,66 (3H, s, 18-Hg), 1,08 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-H3 og 27-H3), 2,02 (3H, s, acetyl), 2,05 (3H, s, acetyl), 4,97 (IH, m, 3a-H), 5,07 13 (IH, m, 10-H), 5,53 (IH, m, 6-H).
la,3fl-dlacetoxy-24-homocholesta-5,7-dien-25-ol (13) 5 5-enen (12) (19 mg, 0,037 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (9) til 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 31%). UVX Et0H/max: 293, 282, 271 nm.
la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg (14) 10 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 0,0113 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (10) til den vitamin-D^ analoge (14) (890 ^ug, 19%). Tilbageholdelsestiden for (14) under de ovenfor beskrevne HPLC-betingelser var 11,0 minutter 15 UVX Et0Hmax: 265 nm, UVx Et0H/min: 228 nm. MS m/z: 430 (M+), 412, 394 (basetop), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59.
Homovitamin-forbindelserne kan eventuelt let fås i kry-20 stallinsk form ved omkrystallisation med passende opløsningsmidler som hexan, ether, alkohol, eller blandinger heraf, hvilket vil være klart for fagmanden.
25 30 35
Claims (1)
- DK 158991 B Cholestadienforbindelser, kendetegnet ved, at de 5 har den almene formel t/OK ,o ϊ jrt—i jxr 15 hvor R er valgt blandt en acylgruppe med fra 1 til 4 car-bonatomer og benzoyl. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65754984A | 1984-10-04 | 1984-10-04 | |
| US65754984 | 1984-10-04 | ||
| PCT/US1985/001571 WO1986002078A1 (en) | 1984-10-04 | 1985-08-19 | Vitamin d derivatives and methods for preparing same |
| US8501571 | 1985-08-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK15390D0 DK15390D0 (da) | 1990-01-19 |
| DK15390A DK15390A (da) | 1990-01-19 |
| DK158991B true DK158991B (da) | 1990-08-13 |
| DK158991C DK158991C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=24637652
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK111188A DK159389C (da) | 1984-10-04 | 1988-03-02 | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater |
| DK177489A DK158989C (da) | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015390A DK158991C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK111188A DK159389C (da) | 1984-10-04 | 1988-03-02 | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater |
| DK177489A DK158989C (da) | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0197949A1 (da) |
| JP (3) | JPS62500301A (da) |
| AU (2) | AU582789B2 (da) |
| BE (1) | BE903376A (da) |
| CH (1) | CH672920A5 (da) |
| DE (2) | DE3590488C2 (da) |
| DK (5) | DK154290C (da) |
| FR (1) | FR2571369B1 (da) |
| GB (2) | GB2167070B (da) |
| IE (1) | IE58104B1 (da) |
| IT (1) | IT1190401B (da) |
| NL (1) | NL8520265A (da) |
| WO (1) | WO1986002078A1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0412110B1 (en) * | 1988-04-21 | 1993-07-07 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
| RU2057117C1 (ru) * | 1988-04-29 | 1996-03-27 | Висконсин Алюмни Рисерч Фаундейшн | ГОМОЛОГИ 1α - ГИДРОКСИВИТАМИНА D3 С НЕНАСЫЩЕННОЙ БОКОВОЙ ЦЕПЬЮ, КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБСТВУЮЩАЯ СТИМУЛЯЦИИ И УСИЛЕНИЮ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ЛЕЙКЕМИИ ЧЕЛОВЕКА, СПОСОБ СТИМУЛЯЦИИ И УСИЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ КЛЕТОК ЛЕЙКЕМИИ ЧЕЛОВЕКА |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
| GB2229921B (en) * | 1989-04-05 | 1992-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives |
| DE3933034A1 (de) * | 1989-10-02 | 1991-04-11 | Schering Ag | 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung |
| US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| US5891865A (en) * | 1996-10-04 | 1999-04-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of arthritic disease induced by infectious agents |
| CA2586679A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833622A (en) * | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| US3880894A (en) * | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
| US4163744A (en) | 1978-02-10 | 1979-08-07 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| US4226770A (en) | 1978-02-10 | 1980-10-07 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| AU527805B2 (en) * | 1978-07-27 | 1983-03-24 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | 1alpha, 1beta dihydroxy steroid-5-enes |
| US4225596A (en) * | 1978-10-13 | 1980-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating calcium imbalance and improving calcium absorption in mammals |
| US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| DE3490215C2 (da) * | 1983-05-09 | 1991-07-25 | Wisconsin Alumni Res Found |
-
1985
- 1985-08-19 EP EP85904336A patent/EP0197949A1/en not_active Withdrawn
- 1985-08-19 CH CH2351/86A patent/CH672920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 NL NL8520265A patent/NL8520265A/nl unknown
- 1985-08-19 AU AU47761/85A patent/AU582789B2/en not_active Ceased
- 1985-08-19 WO PCT/US1985/001571 patent/WO1986002078A1/en not_active Ceased
- 1985-08-19 DE DE3590488A patent/DE3590488C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 JP JP60503924A patent/JPS62500301A/ja active Granted
- 1985-08-19 DE DE19853590488 patent/DE3590488T/de active Pending
- 1985-10-04 FR FR8514758A patent/FR2571369B1/fr not_active Expired
- 1985-10-04 IE IE244385A patent/IE58104B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 IT IT22359/85A patent/IT1190401B/it active
- 1985-10-04 GB GB08524479A patent/GB2167070B/en not_active Expired
- 1985-10-04 BE BE0/215682A patent/BE903376A/fr not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-03 DK DK260086A patent/DK154290C/da active
-
1987
- 1987-04-23 GB GB08709579A patent/GB2188932B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-03-02 DK DK111188A patent/DK159389C/da active
- 1988-12-29 AU AU27614/88A patent/AU605007B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-04-13 DK DK177489A patent/DK158989C/da active
-
1990
- 1990-01-19 DK DK015390A patent/DK158991C/da active
- 1990-01-19 DK DK015290A patent/DK158990C/da active
-
1992
- 1992-05-19 JP JP4150045A patent/JPH0689022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 JP JP4150044A patent/JPH0635475B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
| US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| EP0296800B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| AU565568B2 (en) | 23, 23-difluoro-1 , 25-dihydroxy-vitamin d3 | |
| US4411833A (en) | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol | |
| US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
| DK158991B (da) | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater | |
| EP0157781B1 (en) | 1,23-dihydroxyvitamin d compounds | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| US4500460A (en) | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same | |
| DK162394B (da) | 26-homocholesta-5-en forbindelse, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af 26-homovitamin d3 derivater | |
| US4564474A (en) | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| GB2158072A (en) | 23,23-Difluoro steroids | |
| JPH0873425A (ja) | フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法 | |
| JPH051278B2 (da) | ||
| JPH0680689A (ja) | ビタミンｄ２フッ素誘導体 |