DK159389B - Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater - Google Patents

Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK159389B
DK159389B DK111188A DK111188A DK159389B DK 159389 B DK159389 B DK 159389B DK 111188 A DK111188 A DK 111188A DK 111188 A DK111188 A DK 111188A DK 159389 B DK159389 B DK 159389B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
derivatives
gave
mmol
ethyl acetate
homovitamin
Prior art date
Application number
DK111188A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159389C (da
DK111188A (da
DK111188D0 (da
Inventor
Hector F Deluca
Nobuo Ikekawa
Yoko Tanaka
Original Assignee
Wisconsin Alumni Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wisconsin Alumni Res Found filed Critical Wisconsin Alumni Res Found
Publication of DK111188A publication Critical patent/DK111188A/da
Publication of DK111188D0 publication Critical patent/DK111188D0/da
Publication of DK159389B publication Critical patent/DK159389B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159389C publication Critical patent/DK159389C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J17/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J71/00Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001Oxiranes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J9/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 159389B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte chole-stadienr· eller -friender i vater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af hydroxylerede 24-homovitamin-D2“derivater. Cholestadien- eller -trien-5 derivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den i kravets kendetegnende del angivne formel.
Det er velkendt, at vitamin-D regulerer calcium og phos-phormetabolismen hos dyr og mennesker, og det er nu klart 10 fastslået, at den biologiske virkning af vitamin-D afhænger af vitaminets metaboliske omdannelse in vivo til hydroxylerede derivater. Således hydroxyleres vitamin-D^ in vivo til 25-hydroxy vitamin-D^ i leveren, der for sit vedkommende omdannes til la,25-dihydroxyvitamin-D2 i ny-15 rerne. Det er den sidstnævnte forbindelse, der er anerkendt som at være den cirkulerende hormonale form af vitamin-D.
På grund af forbindelsernes biologiske evne til at fremme 20 calcium- og phosphortransporten i tarmen og mobilisere og mineralisere knogler, er disse former af vitamin-D vigtige farmaceutiske forbindelser, der er særdeles velegnede til at anvendes ved behandling af forskellige knoglesygdomme.
25
Vitamin-derivater og fremstillingen heraf og deres anvendelse er omtalt i en hel række patentskrifter og i anden litteratur. F.eks. omhandler US patentskrift nr.
3 565 924 . 25-rhydroxy cholecalciferol; US patentskrift 30 nr. 3 697 559 omhandler 1,25-dihydroxycholecalciferol; US patentskrift nr. 3 471 996 omhandler la-hydroxychole-calciferol; US patentskrift nr. 3 786 062 omhandler 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol; US patentskrift nr.
3 880 894 omhandler 1,25-dihydroxyergocalciferol; US pa-35 tentskrift nr. 4 201 881 omhandler 24,24-difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol; US patentskrift nr. 4 196 133 omhandler 24,24-difluor-1a,25-dihydroxycholecalciferol.
DK 159389 B
2
De nævnte derivater af 24-homovitamin-D2 har vist sig at udøve glimrende vitamin-D-lignende virkning, og af den grund kan de let anvendes i stedet for vitamin-Dg eller derivater heraf til kendte formål som f.eks. til behand-5 ling af forskellige sygelige tilstande, der viser sig ved calcium- og phosphorubalance som f.eks. hypoparathy-roidisme, osteodystrofi, osteomalacia og osteoporose.
Herudover udviser disse derivater en i forhold til la-10 hydroxyvitamin og la,25-dihydroxyvitamin uventet høj antineoplastisk virkning, og denne virkning udvises uventet og overraskende uden forøget calcæmisk virkning.
Disse egenskaber gør homo-forbindelserne særdeles velegnede som erstatninger for Ια-hydroxyvitamin D^ og la,25-15 dihydroxyvitamin D^, de er foreslået til behandling af leukemoide sygdomme.
Disse derivater er 24-homovitaminer og specielt la,25-di-hydroxy-22E(eller Z)-dehydro-24-homovitamin-D2 og la,25-20 dihydroxy-24-homovitamin-D2.
Slutprodukterne, de nævnte 24-homoderivater, udviser en uventet høj antineoplastisk virkning uden forøget calcæmisk virkning i modsætning til la-hydroxy-vitamin D^ og 25 la,25-dihydroxyvitamin D^, der i de mængder, der er nød vendige for at opnå antileukæmisk virkning, frembringer et potentielt for højt calciumniveau.
De nævnte homovitamin-forbindelser kan fremstilles som 30 angivet i følgende reaktionsskema og som beskrevet nedenfor. 1 den skematiske og detaljerede beskrivelse af fremgangsmåden identificerer samme numre samme forbindelser.
35
DK 159389 B
3 5 ^ ά 10 0 * 1 hPfto-^kJ hono-^OO* ~ 2. R=7KP ^ ' . ' JL %- H ^ * oH ' · - * Y^ . Y"^il ν-^-Ά0*
15 **0··; j^yj Møn? f^^fN Ro f T
5 Horto-''θό"^ ~ z. V R^MOil
S X R~H
20 .y Λ rmc ii · - ro 35 «o-OCoh «o^OC* J3 * ii
DK 159389 B
4
Fremstillingen af homovitamin derivaterne beskrives nærmere nedenfor:
Bisnorcholensyreacetat (a) reduceredes med lithiumalumi-5 niumhydrid og oxideredes herefter med dichlordicyanoben-zoquinon til 1,4,6-trien-3-onen (b) i et udbytte på 47%. 22-THP-etheren af (b) behandledes med alkalisk hydrogen-peroxid til opnåelse af Ια,2a-epoxidet (1) i et udbytte på 41%. Reduktion af (1) med lithium og ammoniumchlorid i 10 flydende ammoniak-tetrahydrofuran ved -78 °C og efterfølgende behandling med chlormethylmethylether gav dimetho-xymethyletheren (2) i et udbytte på 38%. Fjernelse af THP-gruppen efterfulgt af Swern-oxidation gav aldehydet (4) i et udbytte på 81%. Dette omsattes med vinylmagnesi-15 umbromid til opnåelse af allylalkoholen (5) i et udbytte på 94%. Alkoholen opvarmedes ved tilbagesvaling i xylen med triethylorthoacetat og en katalytisk mængde propion-syre, hvorved esteren (6) opnåedes i et udbytte på 93%. Herefter omsattes esteren (6) med methylmagnesiumbromid 20 til opnåelse af alkoholen (7) i et udbytte på 93%. Fjernelse af MOM-gruppen efterfulgt af acetylering gav (22E)-la,30-diacetoxy-25-hydroxy-24-homo-cholesta-5,22-dien (9) i et udbytte på 73%.
25 Allylbromering åf (9) med N-bromsuccinimid efterfulgt af behandling med tetra-n-butylammoniumbromid og herefter med tetra-n-butylammoniumfluorid gav 5,7,22-trienen (10) som et hovedprodukt i et udbytte på 24%. 5,7,22-trienen (10) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe i ben-30 zen-ethanol i 5 minutter, opvarmedes herefter 1 time ved tilbagesvaling og hydrolyseredes til opnåelse af (22E)-lcc, 25-dihydroxy-22-dehydro-24-homovitamin-D2 (11) i et udbytte på 22%.
35 5,22-dienen (9) hydrogeneredes selektivt til opnåelse af 5-enen (12) i et udbytte på 92%. Denne forbindelse omdannedes til la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg (14) via 5,7-
DK 159389 B
5 dienen (13) som beskrevet ovenfor i et totalt udbytte på 12%.
I den efterfølgende beskrivelse af fremstillingen af 5 slut-24-homovitamin-D2 forbindelserne bestemtes smeltepunkterne med varmtrinsmikroskop og er angivet ukorrige-1 ret. HNMR-spektrene blev optaget med et Hitachi R-24A (60 MHz) NMR-spektrometer i CDCl^ med Me^Si som indre standard, med mindre andet er angivet. Massespektre blev 10 optaget med et Shimadzu QP-1000 massespektrometer ved 70 eV. UV-spektre blev opnået i ethanolisk opløsning med et Shimadzu UV-200 dobbeltstrålespektrofotometer. Søjlechro-matografi blev udført under anvendelse af silicagel (E.
Merck, kiselgel 60, 70-230 mesh). Præparativ tyndtlags-15 chromatografi blev udført på præcoatede plader af silicagel (E. Merck, kiselgel 60 F254' mm tykkelse).
Den almindelige oparbejdning sker ved fortynding med vand, ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel angivet i parentes, vask af ekstrakten til neutral reaktion, 20 tørring over vandfrit magnesiumsulfat, filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Følgende forkortelser er anvendt: THP - tetrahydropyranyl; THF - tetrahydrofuran; ether - diethylether, MeOH - methanol, MOM - methoxymethyl. Temperaturer er angivet i 25 °C.
22-hydroxy-23,24-dinorchola-l,4,6-trien-3-on (b)
Til en opløsning af 30-acetoxydinorcholensyre (a) (7,0 g, 30 18,04 mmol) i THF (20 ml) sattes lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 78,95 mmol). Blandingen omrørtes ved 60 °C i 14 timer. Til reaktionsblandingen sattes forsigtigt vand og ethylacetat. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens (5,2 g). Denne behandledes i dioxan (140 35 ml) med dichlordicyanobenzoguinon (11,7 g, 51,54 mmol) under tilbagesvaling i 14 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet
DK 159389B
6 inddampedes til en remanens, der påførtes en søjle af aluminiumoxid (200 g). Eluering med dichlormethan gav trienonen (b) (2,8 g 47%) smp. 156-157 °C (ether) UV\ Et0H/max nm (epsilon): 299 (13000), 252 (9200), 224 5 (12000), 1H-NMR (CDClg) 6: 0,80 (3H, S, 18-Hg), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-Hg), 1,21 (3H, s, 19-Hg), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H2 og OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H og 7-H), 7,05 (IH, d, J=10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M~), 311, 308, 293, 267, 112.
10 la,2g-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on (1)
Alkoholen (b) (2,7 g, 8,28 mmol) i dichlormethan (50 ml) 15 behandledes med dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mmol) og p-toluensulfonsyre (50 mg) ved stuetemperatur i 1 time. Almindelig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse. Til en opløsning af denne forbindelse i MeOH (70 ml) sattes 30% H202 (4,8 ml) og 10% 20 NaOH/MeOH (0,74 ml), og blandingen omrørtes 14 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (50 g). Eluering med benzen-ethyl-acetat (100:1) gav epoxidet (1) (1,45 g, 41%): smp. 113-25 115 °C (hexan) UVA E^H/max nm (epsilon): 290 (22000), 1H-NMR (CDC13) 6: 0,80 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, 19-Hg), 3,38 (IH, dd, J=4 og 1,5 Hz, 1-H), 3,55 (IH, d, J=4 Hz, 2-H), 3,30-4,10 (4H, m, 22-H2 og THP), 4,50 (IH, m, THP), 5,58 (IH, d, J-1,5 Hz, 30 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H og 7-H), MS m/z: 342 (M+- DHP), 324 (M+- THPOH), 309, 283, 85.
la,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-tetrahydropyra-nylether (2) 35
Lithium (5,00 g ) sattes i små portioner til flydende ammoniak (200 ml) ved -78 "C i en argonatmosfære i løbet af
DK 159389B
7 30 minutter. Efter omrøring i 1 time ved -78 °C til-dryppedes lo,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24- dinorchola-4,6-dien-3-on (1) (2,00 g, 4,69 mmol) i tør THF (50 ml) ved -78 °C i løbet af 30 minutter, og blan-5 dingen omrørtes 1 time ved -78 °C. Til reaktionsblandingen sattes vandfrit NH^Cl (60 g) i små portioner i løbet af 1 time ved -78 °C. Efter 1,5 timers forløb fjernedes afkølingsbadet, og det meste af ammoniakken fjernedes ved gennembobling med argon. Sædvanlig opar-10 bejdning (ether anvendtes som opløsningsmiddel) gav en urenset forbindelse. Denne behandledes med chlor-methyl-methylether (2,0 ml, 26,34 mmol) og N,N-diethylcyclohe-xylamin (4,6 ml, 24,93 mmol) i dioxan (20 ml) ved 45 °C i 24 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en 15 urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (5:1) gav dime-thoxymethyletheren (2) (922 mg, 38%) som en olie. ^H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -0-CH3), 3,37 (3H, s, -0-20 CH3), 4,63 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB=11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,64 (2H, s, 30-0-CH2-0-) og 5,50 (IH, m, 6-H).
lg,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-ol (3)
25 THP-etheren (2) (922 mg, 177 mmol) i THF (8 ml) og MeOH
(8 ml) behandledes med 2 M HC1 (1 ml) i 2 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (2:1) gav alkohol-30 en (3) (678 mg, 88%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -O-CHg), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB<= 11 Hz, l«-0-CH2-0-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,53 (IH, m, 6-H).
35
DK 159389B
8 lg,3g-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-al (4)
Til en opløsning af oxalylchlorid (0,27 ml, 3,09 mmol) i dichlormethan (8 ml) sattes ved -78 °C under argon dime-5 thylsulfoxid (0,44 ml, 6,21 mmol). Blandingen omrørtes 10 minutter ved -78 °C. Til opløsningen sattes alkoholen (3) (660 mg, 1,51 mmol) i dichlormethan (5 ml) ved -78 °C.
Efter omrøring i 15 minutter tilsattes triethylamin (1,89 ml, 13,6 mmol). Blandingen omrørtes ved -78 °C under 10 argon i 5 minutter og opvarmedes til stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (4:1) gav aldehydet (4) (607 mg, 92%) som en krystallinsk masse med smeltepunkt 71-72 °C (hex-15 an), 1H-NMR δ: 0,74 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, s, 19-Hg), 1,12 (3H, d, J=6 Hz, 21-Hg),3,35 (3H, s, -O-CHg), 3,39 (3H, S, -O-CHg), 3,7 (IH, m, 10-H), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB=11 Hz, l«-0-CH2-0-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH-0-), 5,52 (IH, m, 6-H) og 9,61 (IH, d, J=3 Hz, -CH0), analyse 20 beregnet for C26H42°5: C/ 71,85; H 9/74. Fundet: C, 71,71; H, 9,68.
la,3g-dimethoxychola-5,23 dien-22-ol (5) 25 Til magnesium (70 mg, 2,92 mmol) i THF (3 ml) sattes en 50% opløsning af vinylbromid i THF (0,42 ml, 2,98 mmol). Blandingen omrørtes under argon ved stuetemperatur i 30 minutter. Til det fremstillede Grignard-reagens sattes aldehydet (4) (5,95 mg, 1,37 mmol) i THF (6 ml) ved stue-30 temperatur. Blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påf ørtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (3:1) gav allylalkoholen (5) (595 mg, 94%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR 6: 35 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s,m 19-H3), 3,35 (3H, s, - 0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CH3), 3,69 (IH, m, 10-H), 4,20 (IH, m, 22-H), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB= 11 Hz, la-0-
DK 159389 B
9 CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-0^-0-), 5,52 (IH, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H og 24-H2).
(22E)-lg,30-dimethoxymethoxy-27-norcholesta-5,22-dien-26-5 onsyreethylester (6)
En opløsning af allylalkoholen (5) (590 mg, 1,28 mmol), triethylorthoacetat (1,0 ml, 5,64 mmol), propionsyre (4 dråber) og xylen (8 ml) opvarmedes under argon i 2 timer 10 ved tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav esteren (6) (630 mg, 93%) som en olie. H-NMR 6: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,03 (3H, s, 15 19-Hg), 1,24 (3H, t, J=7 Hz, -CC>2CH2CH3), 3,35 (3H, s, - 0-CH3), 3,39 (3H, s, -0-CH3), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,11 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3)., 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, Delta AB= 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-0^-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H), 5,52 (IH, m, 6-H).
20
Eventuelt kan den 22E stereoisomere forbindelse (6) let omdannes til 22Z stereoisomeren ved behandling med iod. Behandling af forbindelsen (6) i ethex' med en katalytisk mængde iod (2%) i forhold til forbindelsen (6) bevirker 25 således under diffust dagslys i 1 time en trans til cis isomerisering, der efter HPLC-rensning (Zorbax-Sil søjle, 4,6 x 25 cm, 6% 2-propanol/hexan) giver 22Z-stereoiso-meren.
30 ( 22E)-1α,3 0-dimethoxymethoxy-24-homo-cholesta-5,22-dien- 25-pl (7)
Til en opløsning af esteren (6) (605 mg, 1,14 mmol) i THF (6 ml) sattes en 1 M opløsning af methylmagnesiumbromid i 35 THF (4,5 ml, 4,5 mmol) ved stuetemperatur. Blandingen om-rørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle
10 DK 159389 B
af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (3:1) gav alkoholen (7) (548 mg, 93%) som en olie. "^H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,01 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-H3 og 27-H3), 3,33 (3H, 5 s, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB= 11 Hz, la-O-CHg-O-), 4,65 (2H, s, 35-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H) og 5,50 (IH, m, 6-H).
10 (22E)-24-homocholesta-5,22-dien-lg,3fl,25-trlol (8)
En opløsning af dimethoxymethyletheren (7) (540 mg, 1,04 mmol) i THF (15 ml) behandledes med 6 M HC1 (3 ml) ved 50 °C i 2,5 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav 15 en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (1:1) gav triolen (8) (428 mg, 95%) som et krystallinsk produkt.
Smp. 164-166 °C (hexan/ethylacetat) ^H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-Hg), 0,95 (3H, S, J=6 Hz, 21-Hg), 1,00 (3H, s, 19-20 Hg), 1,20 (6H, s, 26-Hg og 27-H3), 3,80 (IH, m, 10-H), 3,92 (IH, m, 3a-H), 5,30 (2H, 22-H og 23-H) og 5,53 (IH, m, 6-H).
(22E)-la,3fl-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22-25 dien (9)
En opløsning af triolen (8)· (395 mg, 0,919 mmol) i pyri-din (2 ml) behandledes med eddikesyreanhydrid (1 ml) ved stuetemperatur i 16 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethyl-30 acetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (2:1) i gav diacetatet (9) (361 mg, 77%) som en olie. H-NMR 6: 0,67 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-Hg), 1,07 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-Hg og 27-H3), 2,01 (3H, 35 s, acetyl), 2,04 (3H, s, acetyl), 4 98 (IH, m, 3a-H), 5,05 (IH, m, lfi-H), 5,31 (2H m 22-H og 23-H) og 5,52 (IH, m, 6-H).
11
DK 1S9389B
(22E)-Ια,30-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7 , 22-trien (10)
En opløsning af 5-enen (9) (51 mg, 0,0992 mmol) og N-5 bromsuccinimid (21 mg, 0,118 mmol) opvarmedes med tilbagesvaling under argon i 20 minutter i carbontetrachlorid (3 ml). Efter at blandingen var afkølet til 0 °C frafil-treredes det udfældede bundfald. Filtratet koncentreredes under 40 °C til opnåelse af en remanens. Denne behandle-10 des i THF (5 ml) med en katalytisk mængde tetra-n-bu-tylammoniumbromid i 50 minutter ved stuetemperatur. Herefter behandledes blandingen med en opløsning af tetra-n-butylammoniumfluorid i THF (3,5 ml, 3,5 mmol) i 30 minutter ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethyl-15 acetat) gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,48 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 5,7,22-trienen (10) (12,5 mg, 24%), UVA 20 Et0H/max nm: 293, 282 og 271.
la,25-dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin-Dg (11)
En opløsning af 5,7,22-trienen (10) (7,3 mg, 0,0143 mmol) 25 i benzen (90 ml) og ethanol (40 ml) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe gennem et Vycor-filter ved 0 °C i 5 minutter under argon. Reaktionsblandingen opvarmedes under argon i 1 time med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en urenset for-30 bindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, der blev fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,38 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav vita-min-Dg-diacetatet (1,8 mg, 25%). Båndet med Rf-værdien 35 0,43 fjernedes, og der elueredes med ethylacetat. Fjer nelse af opløsningsmidlet genudvandt 5,7,22-trienen (10) (2,1 mg, 29%).
DK 159389 B
12
Vitamin-Dg-diacetat (1,8 mg, 2,15 mmol) i THF (4 ml) behandledes med 5% KOH/MeOH (1 ml) ved stuetemperatur i 20 minutter. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndt-5 lagschromatografi (hexan/ethylacetat, 1:2, fremkaldt 3 gange). Båndet med Rf-værdien 0,43 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav vita-min-Dg analogen (11) (1,4 mg, 90%). Renheden af forbindelsen (11) bestemtes til 100% ved højtryksvæskechro-10 matografi (Shimadzu LC-3A; søjle Zorbax ZIL normalfase, 4,6 mm indre diameter x 15 cm; opløsningsmiddel MeOH-CHgClg, 1:49, strømningshastighed 3 ml/minut; tilbageholdelsestid 11,5 minutter). Den vitamin-D« analoge (11)
EtrOH ^ havde følgende spektraldata: UV λ /max: 265 nm, UV λ 15 Et0H/min: 228 nm, MS m/z: 428 (M+), 410, 392 (basetop), 374, 287, 269, 251, 152, 134, 123, 59 1H-NMR (360 MHz) 6: 0,55 (3H, s, 18-Hg), 1,02 (3H, d, J=6,6 Hz, 21-Hg), 1,22 (6H, s, 26-Hg og 27-Hg), 2,32 (IH, dd, J=13,2 og 6,7 Hz), 2,60 (IH, dd, J=13,0 og 3,0 Hz), 2,83 (IH, dd, J=12,0 og 20 3,0 Hz), 4,23 (IH, m, W1/2 = 18,4 Hz, 3a-H), 4,43 (IH, m, W!/2 = 16,9 Hz, 10-H), 5,00 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (IH, dd, J=15,0 og 7,1 Hz, 22-H eller 23-H), 5,33 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,37 (IH, dd, J=15,0 og 5,8 Hz, 22-H eller 23-H), 6,01 (IH, d, J=11,0 Hz, 7-25 H), 6,32 (IH, d, J=11,0 Hz, 6-H).
lg,3g-diacetoxy-24-homocholesta-5-en-25-ol (12)
En blanding af 5,22-dienen (9) (40 mg, 0,0778 mmol) og 30 10% Pd-C (4 mg) i ethylacetat (2 ml) omrørtes under hy drogen i 3 timer ved stuetemperatur. Pd-katalysatoren frafiltreredes, og filtratet koncentreredes til opnåelse af en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (5 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav 5-enen (12) (37 35 mg, 92%) som en olie. ^H-NMR δ: 0,66 (3H, s, 18-Hg), 1,08 (3H, s, 19-Hg), 1,20 (6H, s, 26-Hg og 27-Hg), 2,02 (3H, s, acetyl), 2,05 (3H, s, acetyl), 4,97 (IH, m, 3a-H),
DK 159389 B
13 5,07 (IH, m, lfl-H), 5,53 (IH, m, 6-H).
1«,3fl-diacetoxy-24-homocholesta-5,7-dien-25-ol (13) 5 5-enen (12) (19 mg, 0,037 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (9) til 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 31%).
UVX Et0H/max: 293, 282, 271 nm.
1α,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg (14) 10 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 0,0113 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (10) til den vitamin-Dg analoge (14) (890 ^ug, 19%). Tilbageholdelsestiden for (14) under de ovenfor beskrevne HPLC-betingelser var 11,0 minutter 15 UV\ Et0Hmax: 265 nm, UVX Et0H/min: 228 nm. MS m/z: 430 (M+), 412, 394 (basetop), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59.
Homovitamin-forbindelserne kan eventuelt let fås i kry-20 stallinsk form ved omkrystallisation med passende opløsningsmidler som hexan, ether, alkohol, eller blandinger heraf, hvilket vil være klart for fagmanden.
25 30 35

Claims (1)

  1. 3 HI ' „AS" 15 hvori R er valgt blandt en acylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og benzoyl, og Rg betegner hydrogenatomer eller sammen danner en carbon-carbon-binding, og R^ betegner hydrogen, acyl med 1-4 carbonatomer eller benzoyl. 20 25 30 35
DK111188A 1984-10-04 1988-03-02 Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater DK159389C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65754984A 1984-10-04 1984-10-04
US65754984 1984-10-04
US8501571 1985-08-19
PCT/US1985/001571 WO1986002078A1 (en) 1984-10-04 1985-08-19 Vitamin d derivatives and methods for preparing same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK111188A DK111188A (da) 1988-03-02
DK111188D0 DK111188D0 (da) 1988-03-02
DK159389B true DK159389B (da) 1990-10-08
DK159389C DK159389C (da) 1991-03-11

Family

ID=24637652

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK260086A DK154290C (da) 1984-10-04 1986-06-03 Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK111188A DK159389C (da) 1984-10-04 1988-03-02 Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater
DK177489A DK158989C (da) 1984-10-04 1989-04-13 Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater
DK015290A DK158990C (da) 1984-10-04 1990-01-19 Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater
DK015390A DK158991C (da) 1984-10-04 1990-01-19 Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK260086A DK154290C (da) 1984-10-04 1986-06-03 Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK177489A DK158989C (da) 1984-10-04 1989-04-13 Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater
DK015290A DK158990C (da) 1984-10-04 1990-01-19 Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater
DK015390A DK158991C (da) 1984-10-04 1990-01-19 Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0197949A1 (da)
JP (3) JPS62500301A (da)
AU (2) AU582789B2 (da)
BE (1) BE903376A (da)
CH (1) CH672920A5 (da)
DE (2) DE3590488T (da)
DK (5) DK154290C (da)
FR (1) FR2571369B1 (da)
GB (2) GB2167070B (da)
IE (1) IE58104B1 (da)
IT (1) IT1190401B (da)
NL (1) NL8520265A (da)
WO (1) WO1986002078A1 (da)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0412110B1 (en) * 1988-04-21 1993-07-07 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues
US4927815A (en) * 1988-04-29 1990-05-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same
AU629831B2 (en) * 1988-04-29 1992-10-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin d homologs for the treatment of leukemia
GB2229921B (en) * 1989-04-05 1992-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives
DE3933034A1 (de) * 1989-10-02 1991-04-11 Schering Ag 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
US5030772A (en) * 1990-02-14 1991-07-09 Deluca Hector F Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives
US5260290A (en) * 1990-02-14 1993-11-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
US5891865A (en) * 1996-10-04 1999-04-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Treatment of arthritic disease induced by infectious agents
JP2008519808A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 ビオエクセル エスピーエー 膀胱癌治療のためのビタミンd誘導体及び抗増殖薬の併用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833622A (en) * 1969-03-17 1974-09-03 Upjohn Co Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds
US3880894A (en) * 1974-05-24 1975-04-29 Wisconsin Alumni Res Found 1,25-Dihydroxyergocalciferol
AU527805B2 (en) * 1978-07-27 1983-03-24 Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. 1alpha, 1beta dihydroxy steroid-5-enes
US4225596A (en) * 1978-10-13 1980-09-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for treating calcium imbalance and improving calcium absorption in mammals
US4448721A (en) * 1982-09-20 1984-05-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US4508651A (en) * 1983-03-21 1985-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol
CH665834A5 (de) * 1983-05-09 1988-06-15 Wisconsin Alumni Res Found Verfahren zur herstellung von 1alpha,25-dihydroxyliertem vitamin d(2) und verwandten verbindungen.

Also Published As

Publication number Publication date
DK15290D0 (da) 1990-01-19
AU605007B2 (en) 1991-01-03
GB2167070B (en) 1988-09-01
DK15390A (da) 1990-01-19
DK158990C (da) 1991-01-21
GB2188932B (en) 1988-09-01
DK15390D0 (da) 1990-01-19
JPH0635475B2 (ja) 1994-05-11
DK158990B (da) 1990-08-13
DK158989B (da) 1990-08-13
DK154290B (da) 1988-10-31
BE903376A (fr) 1986-02-03
GB8524479D0 (en) 1985-11-06
IE58104B1 (en) 1993-06-30
DE3590488C2 (da) 1992-10-01
JPH05222089A (ja) 1993-08-31
GB2188932A (en) 1987-10-14
IT8522359A0 (it) 1985-10-04
DK260086D0 (da) 1986-06-03
AU582789B2 (en) 1989-04-13
DK159389C (da) 1991-03-11
DK158991C (da) 1991-01-21
GB2167070A (en) 1986-05-21
DK158989C (da) 1991-01-21
IE852443L (en) 1986-04-04
DK158991B (da) 1990-08-13
DK111188A (da) 1988-03-02
DK260086A (da) 1986-06-03
NL8520265A (nl) 1986-09-01
DK154290C (da) 1989-03-28
EP0197949A1 (en) 1986-10-22
JPH0569103B2 (da) 1993-09-30
IT1190401B (it) 1988-02-16
AU4776185A (en) 1986-04-17
DK15290A (da) 1990-01-19
GB8709579D0 (en) 1987-05-28
DE3590488T (de) 1986-10-09
JPS62500301A (ja) 1987-02-05
DK177489D0 (da) 1989-04-13
FR2571369A1 (fr) 1986-04-11
JPH05178887A (ja) 1993-07-20
DK111188D0 (da) 1988-03-02
WO1986002078A1 (en) 1986-04-10
JPH0689022B2 (ja) 1994-11-09
CH672920A5 (da) 1990-01-15
FR2571369B1 (fr) 1987-12-04
AU2761488A (en) 1989-06-08
DK177489A (da) 1989-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4448721A (en) Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same
US5750746A (en) Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives
IE54369B1 (en) 26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-1alpha 25-dihydroxycholecalciferol and derivatives thereof
AU565568B2 (en) 23, 23-difluoro-1 , 25-dihydroxy-vitamin d3
US4411833A (en) Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol
DK147178B (da) Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser
DK159389B (da) Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater
Morris et al. Structure and synthesis of 25-hydroxycholecalciferol-26, 23-lactone, a metabolite of vitamin D
EP0157781B1 (en) 1,23-dihydroxyvitamin d compounds
US4500460A (en) 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same
US5087709A (en) Process for the preparation of 1α,25-dihydroxyvitamin D2 and the 24-epimer thereof
DK159273B (da) 26-homocholesta-5,7-dienforbindelser, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 26-homovitamin d3 derivater
IE850520L (en) 1ó-hydroxy vitamin d2 analogues
JPH05339230A (ja) 活性型ビタミンd2及びその誘導体の製造法
DE3546850C2 (de) Cholesterinderivate zur Herstellung von hydroxylierten 24-Homovitamin D-Derivaten
GB2158072A (en) 23,23-Difluoro steroids
GB2153359A (en) Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin d compounds
JPS62201897A (ja) 24―オン―ブラシノステロイド誘導体