DK147178B - Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK147178B DK147178B DK469379AA DK469379A DK147178B DK 147178 B DK147178 B DK 147178B DK 469379A A DK469379A A DK 469379AA DK 469379 A DK469379 A DK 469379A DK 147178 B DK147178 B DK 147178B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- vitamin
- compound
- trans
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 title claims description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title description 8
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 34
- -1 Vitamin D compound Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 26
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 26
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 24
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 20
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 18
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 229940082569 selenite Drugs 0.000 claims description 15
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 12
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L selenite(2-) Chemical compound [O-][Se]([O-])=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N selenic acid Chemical compound O[Se](O)(=O)=O QYHFIVBSNOWOCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- UEJBTVZPRCSFBM-UHFFFAOYSA-N diethyl selenite Chemical compound CCO[Se](=O)OCC UEJBTVZPRCSFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MECHNRXZTMCUDQ-VLOQVYPSSA-N 5,6-trans-Vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-VLOQVYPSSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- HJJZIMFAIMUSBW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutane-1,2-diol Chemical compound CC(C)C(O)CO HJJZIMFAIMUSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-FVUVGDFOSA-N 5,6-trans-vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1/C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-FVUVGDFOSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 2
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010041969 Steatorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i 147178
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin D-forbindelser, eventuelt efterfulgt af omdannelse af den dannede 1-hydroxy- 5,6-trans-vitamin D forbindelse til den tilsvarende la-hy-droxy-5,6-cis-vitamin D forbindelse.
Ια-Hydroxy-vitamin D-forbindelser, navnlig la-hydro-xyvitamin Dg,vides at være nyttige i medicinen til forskellige formål, har fx betydningsfulde profylaktiske terapeutiske anvendelser ved prævention eller behandling af sådanne forstyrrelser som engelsk syge og osteomalaci og er værdifulde til behandling af både vitamin D-følsomme og vitamin D-resistente sygdomme såsom hypoparathyreoidisme, hypofosfatæmi, hypokalcæ-mi og/eller tilknyttet knoglesygdomme, nyreforstyrrelser eller nyresvigt og hypokalcæmisk tetani. Desuden gør aktiviteten af disse forbindelser og den hurtige indsættelse og afslutning af aktiviteten dem værdifulde i tilfælde hvor man bør undgå vitamin D på grund af dets kumulative toxicitet, navnlig ved behandling af sådanne forstyrrelser som vitamin D-resistent rakitis, nyre-osteodystrofi, steatorrhoea, biliær cirrhose og andre absorptionsfejl, osteoporose, sekundær hypokalcæmi og/ eller knoglesygdom stammende fra forkert funktion af lever, nyrer eller mave-tarmkanalen samt sekundær hypokalcæmi, osteoporose eller andre knoglesygdomme stammende fra behandling med stereoider såsom corticoider, difenylhydatoin, barbiturater såsom fenylbarbitone og beslægtede lægemidler, der viser sig modstandsdygtige mod konventionelle forbindelser såsom vitamin Dg · I litteraturen er der beskrevet fremgangsmåder til fremstilling af Ια-hydroxyvitamin Dg og analoger dertil, men det opnåede udbytte er lavt og i visse tilfælde vindes der en blanding af produkter fra hvilken det er meget vanskeligt at skille det Ønskede produkt. De fleste offentliggjorte processer indebærer fremstilling af en passende substitueret steroidal 5,7-dien efterfulgt af den kendte fotokemiske og termiske isomerisation til den ønskede 1-hydroxyvitamin D-analog. Disse processer har mange trin, er komplicerede og giver små udbytter hvilket gør dem uøkonomiske til kommerciel produktion. Den direkte allyliske hydroxylering af vitamin 2 147178 D3 med selendioxyd er beskrevet af B. Pelc (1977), Steroids 30, 193-201, men udbyttet af hydroxylerede produkter overstiger ikke 5% og det er meget vanskeligt at adskille blandingens forskellige produkter. Lignende resultater blev opnået af H.F. Deluca et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, bind 75, nr. 5 ff. 2080-2081 (maj 1978), og den deri beskrevne fremstilling af Ια-hydroxy vitamin D ud fra 3,5-cyklovitamin D indebærer også en mangetrinsproces med lavt udbytte.
Selv om fremgangsmåder med forholdsvis lave udbytter, fx størrelsesordenen 15S, i betragtning af den meget høje aktivitet af Ια-hydroxy vitamin og analogerne dertil kan være tilstrækkeligt økonomiske til kommerciel produktion, er kendte processer end ikke i stand til at give disse lave udbytter og er derfor ikke velegnede til kommerciel produktion.
Der foreligger derfor et behov for en fremgangsmåde som vil gøre det muligt at fremstille 1-hydroxyvitamin D-for-bindelser simplere og/eller med højere udbytter end det hidtil har været muligt, således at der kan tilvejebringes en fremgangsmåde som ville være tilstrækkelig økonomisk til kommerciel produktion.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den iagttagelse at 1-hydroxy-5,6-trans-vitamin D-forbindelser kan fremstilles i forholdsvis højt udbytte ved oxydation af 5,6-trans-vitamin D-forbindelser ved hjælp af en selenitester eller selendioxyd eller selensyrling i nærværelse af en alkohol. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte.
Det formodes at oxydanten altid er en selenitester.
Hvor det således ønskes at bevirke oxydationsreaktionen ved anvendelse af selendioxyd eller selensyrling og en alkohol, formodes det at selenitester-oxydanten dannes ved reaktion in situ af selendioxydet eller selensyrling med alkoholen.
De 5,6-trans-vitamin D-forbindelser der bruges som udgangsmaterialer kan ifølge opfindelsen være sådanne med den almene formel 3 147178
rxfS
γ\
'' Y
hvor R og Y har de i krav 2 angivne betydninger.
Selv om beskyttede former af de i krav 2 angivne typer i almindelighed er fysiologisk aktive, foretrækkes de frie hy-droxyformer til medicinsk brug. Beskyttelsesgrupperne kan fjernes fra de beskyttede grupper, fx ved konventionelle metoder som er vel beskrevne i litteraturen. Således kan aycloxy-grupper af estere fjernes ved basisk hydrolyse, fx med et al-kalimetalalkoxyd i en alkanol. Ætergrupper såsom silyloxygrup-per kan fjernes ved sur hydrolyse eller behandling med tetra-alkylammoniumfluorider.
Der kan fx bruges en 5,6-trans-udgangsforbindelse med formel I hvor 17-sidekæden R udgøres af gruppen CH3v^/X>v///\^CH3 CH3 som i vitamin D^.
Ifølge opfindelsen er den som udgangsmateriale anvendte 5,6-trans-vitamin D forbindelse hensigtsmæssigt dannet ved isomerisation in situ af den tilsvarende naturlige 5,6-cis-forbindelse under oxydationsbetingelserne, fx ved konventionelle metoder såsom behandling med jod, en Lewis-syre såsom BF^ eller difenyldiselenid.
Oxydationen af 5,6-trans-vitamin D-forbindelserne kan finde sted i nærværelse af de tilsvarende 5,6-cis-isomerer, fx en blanding stammende fra en ufuldstændig isomeriation af 5,6-cis-udgangsforbindelsen. Selv om direkte oxydation 4 147178 af 5,6-cis-isomerer'med selendioxyd har tilbøjelighed til at give store mængder uønskede biprodukter, som det ses af de dårlige resultater der er gengivet i den kendte teknik (hvor ingen alkohol har været til stede), er denne reaktion langt langsommere end den allyliske oxydation af trans-isomeren; cis-isomeren efterlades således i hovedsagen uoxyde-ret eller den isomeriseres.
Det har i denne forbindelse vist sig at hvis udgangsvitamin D-forbindelserne ikke har nogen voluminøs gruppe til stede i 3-stilligen, fx har en 3-hydroxylgruppe eller en 3-hydroxylgruppe beskyttet med kortkædet (fx C^_^) ester eller æter såsom en acetatester en metylæter, isomeriseres de oprindelige 5,6-cis-vitamin D-forbindelser in situ i oxydations-reaktionen, og følgelig kan det eventuelt ikke være nødvendigt at gennemføre isomeriationen i særskilte trin før oxydationen.
Det har imidlertid også vist sig at når en voluminøs gruppe, fx en voluminøs estergruppe såsom en pivalyloxy-, iso-butyryloxy-, benzoyloxy eller 4-fenylazobenzoyloxygruppe er til stede i 3-stillingen, isomeriseres 5,6-cis-vitamin D-for-bindelser ikke tilfredsstillende under oxydationsbetingelserne.
Selv om 5,6-trans-udgangsmateriale i disse tilfælde må fremstilles ved isomerisation i et særskilt trin før oxydationen, har det vist sig at sådanne 5,6-cis-vitamin D-for-bindelser med voluminøse grupper i 3-stillingen oxyderes overordentligt langsomt af selendioxyd. Det er således muligt at fremstille en blanding, fx en ligevægtsblanding, af 5,6-cis- og 5,6-trans-isomeren og at fortsætte oxydationen med selendioxyd indtil en væsentlig mængde, fx mindst 60% fortrinsvis ca. 80% af 5,6-trans-isomeren er blevet oxyderet.
I denne forbindelse kan reaktionens forløb overvåges ved fx tyndlagskromatografi. Den uomsatte 5,6-cis-vitamin D-analog kan derefter eventuelt underkastes et yderligere isomerisa-tionstrin og bruges på ny i oxydationsreaktionen. Under disse omstændigheder er det unødvendigt at adskille blandinger af cis- og trans-isomeren før oxydationen. Det er særligt fordelagtigt at det ikke behøves at adskille cis- og trans-iso-meren før oxydationsreaktionen fordi isomerisation af cis- 5 147178 til trans-isomeren uundgåeligt resulterer i en ligevægtsblanding hvor mængdeforholdet mellem trans- og cis-isomer er 3:2.
Den alkohol der bruges i forbindelse med selendioxyd eller selensyrling er en kortkædet alkanol med 1 til 9 kulstofatomer indeholdende en eller to hydroxygrupper. Når den kortkædede alkanol er substitueret med to hydroxygrupper befinder hydroxygrupperne sig fortrinsvis på nabostillede kulstofatomer (vicinale dioler) eller er på forskellige kulstofatomer som er adskilt af et yderligere kulstofatom, fx 1,2-ætandiol, 1,3-propandiol eller 1,2-dihydroxy-3-metylbutan. Foretrukne lavtkogende alkanoler er blandt andet ætanol og især metanol. Særlig fordelagtigt går man således ifølge opfindelsen frem som angivet i krav 5.
Når det ønskes at gennemføre oxydationsreaktionen ved hjælp af en selenitester har esteren formlen
R^O - Se(0) - OR2 II
1 2 hvor R og R , der er ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 9 kulstofatomer, 1 2 dog således at mindst et af symbolerne R og R er en alkyl- 1 2 gruppe; eller hvor R og R tilsammen er en alkylengruppe med 2 til 9 kulstofatomer.
Der kan således fx bruges en ester med den almene for- mel II, hvor R og R tilsammen er en ætylen- eller n-propylen- kæde. Det foretrækkes imidlertid i særlig grad at bruge en for- 1 2 bindelse med formel II, hvor et af symbolerne R og R er en 1 2 alkylgruppe med 1 til 4 kulstofatomer. Når R og R hver er en 1 2 alkylgruppe er R og R normalt ens, fx metyl eller ætyl.
1 2
Diestere foretrækkes og R og R er fortrinsvis begge alkyl-grupper eller tilsammen en alkylenkæde.
Selvom det ikke er afgørende er det fordelagtigt at gennemføre oxydationsreaktionen med en selenitester i nærværelse af en alkohol, fortrinsvis den alkohol hvoraf selenit- 6 U7178 esteren er dannet.
Uanset om oxydationen udføres med selendioxyd eller selensyrling i nærværelse af en alkohol eller med en selenit-ester, kan oxydationsreaktionen eventuelt udføres under yderligere tilstedeværelse af co-opløsningsmiddel, fx en æter såsom diætylæter eller en kloreret kulbrinte såsom klorbenzen.
Det kan også være fordelagtigt at udføre oxydationen i nærværelse af acetonitril, der letter opløsning af udgangsmaterialerne. Der kan også være vand til stede i små mængder, men det er fortrinsvis fraværende.
Oxydationsreaktionen udføres i almindelighed hensigtsmæssigt ved en temperatur fra ca. stuetemperatur (fx 10-25°C) op til reaktionsblandingens kogetemperatur.
Fremgangsmåden som beskrevet foran uden tilstedeværelse af en cooxydant har vist sig at resultere i udbytter på omkring 15-20%, hvilke udbytter er tilstrækkelig høje til at gøre sådanne processer økonomiske til kommerciel produktion under hensyn til den høje aktivitet af Ια-hydroxyvitamin D-forbindelser. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har det vist sig muligt yderligere at forøge udbyttet af 1-hydroxyvi-tamin D-forbindelser ved at udføre oxydationen i nærværelse af en co-oxydant med evne til at oxydere Se(II)-forbindelser til Se(IV)-forbindelser, fortrinsvis et metalsalt af en persyre. Der er faktisk opnået så høje udbytter som 60% ved anvendelse af sådanne co-oxydanter. Eksempler på co-oxydanter er blandt andet metalsalte af perjodsyre og fortrinsvis alkalimetalsalte af perjodsyre, især natriummeta-perjodat. Visse alkylhydroperoxyder og tertiære aminoxyder har vist sig at være særligt fordelagtige til anvendelse som co-oxydanter i betragtning af den forholdsvis rene oxydationsre-aktion som kan udføres under milde betingelser, fx ved stuetemperatur og normalt tryk, idet der kun dannes få forurenende biprodukter.
Således kan man ifølge opfindelsen særlig fordelagtigt gå frem som angivet i krav 7. Såfremt der bruges et aminoxyd har det fortrinsvis 3-15 kulstofatomer.
7 147178
Der bruges hensigtsmæssigt 1 til 2,5, fortrinsvis ca.
2 molækvivalenter af co-oxydanten pr. molækvivalent anvendt 5,6-trans-udgangsmateriale.
Selendioxydet bruges hensigtsmæssigt i en mængde fra 0,3 til 1,5, fortrinsvis ca. 1,0 molækvivalent pr. molækvivalent 5,6-trans-udgangsmateriale. Hvor der ikke bruges nogen co-oxydant er mængdeforholdet mellem selendioxyd og 5,6-trans-udgangsmateriale fortrinsvis 1:1. Selensyrling bruges hensigtsmæssigt i samme mængdeforhold.
Oxydationsreaktionen vil normalt overvejende give en la-hydroxy-5,6-transvitamin D-forbindelse, men der kan dannes mindre mængder af dens β-isomer, og hvor der er en lille gruppe til stede i 3-stillingen kan der også dannes mindre mængder la-og Ιβ-hydroxyvitamin D^-cis-isomer. Der er opnået udbytter af la-hydroxy-5,6-transvitamin D^ af størrelsesordenen 44% ved anvendelse af 5,6-transvitamin D-derivater med en forholdsvis voluminøs estergruppe i 3-stil-lingen, og ved anvendelse af natriummetaperjodat som co-oxydant dannes der samtidig yderligere 18% Ιβ-hydroxy-S,6-transvitamin D.
Selenitestere er fx beskrevet i "Comprehensive Organic Chemistry", Pergamon, 1. udgave, bind 3, side 525 ff (redaktør: D. Neville Jones).
Således kan de ovenfor beskrevne selenitestere fx fremstilles ved omsætning af selendioxyd eller selensyrling med 1 2 vedkommende alkohol, fx enten a) med formel R OH eller R OH, 1 2 hvor R og R har de foran angivne betydninger, i hvilke tilfælde der normalt vindes en forbindelse med formel II hvor 1 2 R og R er ens; eller b) en diol hvori alkyIdelen har den 1 2 foran for R eller R tilsammen angivne betydning.
1-Hydroxytransvitamin D-forbindelser kan eventuelt omdannes til de tilsvarendes cis-forbindelser ved isomerisa-tionsmetoder der er velkendte fra litteraturen, fx ved behandling med jod, en Lewis-syre eller difenyldiselenid.
Ια-Hydroxyforbindelserne er af særlig interesse i kraft af at Ια-hydroxyvitamin D3 (cis-isomeren) og mange af dets analoger er meget værdifulde i medicinen, mens la-hydroxy-5,6-transvitamin D-forbindelser enten kan omdannes til deres 5,6- 8 147178 cis-isomerer som beskrevet i nærværende beskrivelse eller bruges som mellemprodukt ved fremstilling af la-hydroxy-dihydro-tachysteroler ved konventionelle metoder der er velkendte fra litteraturen. Ιβ-hydroxymaterialet kan skilles fra la-hydroxy-materialet ved konventionelle metoder såsom kromatografi eller endog ved direkte krystallisation. Den uønskede Ιβ-isomer kan eventuelt efterfølgende omdannes til Ια-isomeren ved kendt isomerisationsteknik, fx direkte eller fortrinsvis ved oxy-dation med et allylisk oxydationsmiddel, fx mangandioxyd, til det tilsvarende 1-oxosteroid, efterfulgt af sterospecifik reduktion med et metalhydrid som fx litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid.
Isomerisation af l|3-hydroxy-5,6-transvitamin D-for-bindelser til de ønskede la-hydroxy-5,6-cis-vitamin D-forbin-delser fordrer således to isomerisationstrins; isomerisationen i 1-stillingen udføres fortrinsvis først.
Produktet af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fx Ια-hydroxyvitamin D-forbindelser, dvs. 5,6-cis-isomerer, navnlig Ια-hydroxyvitamin Dg kan oparbejdes til farmaceutiske præparater på den konventionelle måde.
Der kan således tilvejebringes farmaceutiske præparater indeholdende en Ια-hydroxyvitamin D-forbindelse, navnlig Ια-hydroxyvitamin Dg, fremstillet ved den foran beskrevne fremgangsmåde, som virksom bestanddel sammen med en farmaceutisk bærer eller excipient.
I efterfølgende eksempeler, der tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, viste variation af koncentrationen sig at have mærkbar virkning på reaktionshastigheden. Udbytterne viste sig i almindelighed at være i området 30-35%, regnet på det genudvundne udgangsmateriale. Højtryks-væskekromatografibetingelserne (HPLC) var som følger: Bæremateriale - "Porasil" A (ikke registreret scm varemærke i Danmark) Opløsningsmidler for dihydroxyvitaminer ætylacetat 75% benzen 25% triætylamin 0,1% for hydroxyacetoxyvitaminer benzen 88% ætylacetat 12% triætylamin 0,1% 147178 9
Eksempel 1
Omsætning af transvitamin P3 med selendioxyd 1 g transvitamin Dg opløstes i 30 ml tør metanol under en atmosfære af argon. Der tilsattes 280 mg fast selendioxyd og 800 mg fast natriummetaperjodat til den omrørte opløsning og blandingen bragtes hurtigt til tilbagesvaling under kraftig omrøring. Tilsynekomsten af produkt efterfulgtes af tynd1-lagskromatografi (TLC). Da reaktionen var fuldført, sædvanligvis efter 10-20 minutter, afkøledes reaktionsblandingen i et vandbad og fortyndedes derefter med æter, vaskedes to gange med 5%s natriumbikarbonatopløsning, tørredes over MgSO^, filtrer edes og inddampedes i vakuum. Remanensen blev optaget i hexan/benzen og kromatograferedes over 10 g silikagel (middel-tryks-hurtigkromatografi) til frembringelse af 330 mg blanding af 1-hydroxylerede vitaminer. Vitaminblandingen blev optaget i hexaner og filtreredes, hvorved der fremkom 120 mg la,3p-dihydroxytransvitamin D^· Moderluden blev kromatografe-ret ved højtryksvæskekromatografi og gav, i elueringsrække-følge: la,3p-dihydroxytransvitamin D^ la,3b-dihydroxycisvitamin D3 1β, 3|3-dihydroxycisvitamin D^ 1β,3β-dihydroxytransvitamin D3 sidstnævnte vandtes som den mest rigeligt forekommende isomer.
Oxydation af vitamin D3 under identiske betingelser gav et lignende resultat.
Eksempel 2
Omsætning af vitamin P3 med selendioxyd 2,4 g vitamin D3 opløstes i 70 mg tør metanol under en strøm af argon. Til den omrørte opløsning sattes der 672 mg selendioxyd og 1,92 g natriummetaperjodat. Opløsningen bragtes hurtigt til tilbagesvaling under kraftig omrøring. Reaktionen overvågedes ved TLC. Da reaktionen var fuldført oparbejdedes blandingen som beskrevet foran og kromatograferedes på 10 g silikagel, hvorved der vandtes en blanding af 1-hydroxyvita- 10 147178 miner. Filtrering fra hexaner gav som et hvidt krystallinsk fast stof 251 mg la,3β-dihydroxytransvitamin D^. Adskillelse af remanensen ved højtryksvæskekromatografi (HPLC) gav 49 mg la,3β-dihydroxytransvitamin D^, 38 mg la,3g-dihydroxycisvita-min D^/ 32 mg 1β,3β-dihydroxycisvitamin D3 og som det mest polære vitamin 83 mg 1β,33-dihydroxytransvitamin D-j.
Eksempel 3
Omsætning af transvitamin D^-acetat med selendioxyd 0,75 g transvitamin D^-acetat opløstes i 21 ml tør metanol under en atmosfære af argon (krævede opvarmning for at opnå opløselighed). Til opløsningen sattes der 155 mg selendioxyd og 409 g natriummetaperjodat. Opløsningen bragtes hurtigt til tilbagesvaling under kraftig omrøring, og der overvågedes ved TLC. Da reaktionen bedømtes til at være fuldført (efter ca. 17 minutter) oparbejdedes blandingen som beskrevet foran og kromatograferedes til frembringelse af udgangsmateriale (72 mg) (cis til trans forhold 2:3:4) og 1-hydroxylerede vitaminer (345 mg; 49%). Blandingen kromatograferedes ved HPLC og gav 34 mg ^-hydroxy-38-acetoxycisvitamin D^, 64,2 mg la-hydroxy-3£-acetoxycisvitamin D3 og 206 mg af en blanding af la- og lβ-hydroxy-3β-acetoxytransvitamin D3- Adskillelse af la- og 1β-1^^ηοχγ-3β-3σε^χγ^ηη3νΐί3ΐηΐη D3 er blevet opnået ved middeltryks-hurtigsøjlekromatografi.
Eksempel 4
Omsætning af transvitamin D3-3β-pivalat med selendioxyd
Under lignende betingelser som angivet i de foregående eksempler omsattes 445 mg 3β-pivaloyltransvitamin D3 med 105 mg selendioxyd og 420 mg natriummetaperjodat i 15 ml tør metanol, hvorved der efter søjlekromatografi opnåedes 131 mg genvundet udgangsmateriale efterfulgt af 61,2 mg (18%) 1β-hydroxy-3β-pivaloyltransvitamin D3 og 143 mg (44%) la-hydroxy-3β-pivaloyltransvitamin D3 som de eneste hydroxylerede produkter .
147173 11
Eksempel 5
Omsætning af 4-fenylazobenzoyltransvitamin D, med selendloxyd 500 mg 4-fenylazobenzoyltransvitamin D3 omsattes med selendioxyd og natriummetaperjodat i tør metanol/kloroform og gav 64 mg genvundet udgangsmateriale, 70 mg Ιβ-hydroxy-3β-(4-fenylazobenzoyl)-transvitamin D3 og 157 mg la-hydroxy-3β-(4-fenylazobenzoyl)-transvitamin Dg.
Eksempel 6
Oxydation af transvitamin D3-benzoat med det cykliske selenit af 1,2-dihydroxy-3-metylbutan 495 mg transvitamin Dg-benzoat i 12 ml tør æter behandledes ved stuetemperatur med t-butylhydroperoxyd i æter (170 μ 1) og det i overskriften angivne selenit (60 μ 1) under en atmosfære af argon. Efter 1 time tilsattes der yderligere t-butylhydroperoxyd og selenit som ovenfor. Efter 4 timer gav oparbejdning som beskrevet i eksempel 1 132 mg uomsat udgangsmateriale og 170 mg af det hydroxylerede produkt.
Eksempel 7
Oxydation af transvitamin Dg-benzoat med det cykliske selenit af ætylenglykol 220 mg transvitamin D3~benzoat i 5 ml æter behandledes ved stuetemperatur med 124 μ 1 t-butylhydroperoxyd og 33 μ 1 af det i overskriften angivne selenit under en atmosfære af argon. Efter 2 timer gav oparbejdningen som beskrevet i eksempel 1 70 mg uomsat udgangsmateriale og 57 ml hydroxyleret produkt.
Eksempel 8
Oxydation af transvitamin P3~benzoat a) Oxydation med natriurametaperiodat og diætylselenit i metanol 320 mg transvitamin Dg i 12 ml af en 3:1 blanding af metanol og hexan opvarmedes til tilbagesvaling. Der tilsattes 40 μ 1 diætylselenit og 280 mg natriummetaperjodat. Efter til- 12 147178 bagesvaling i 20 minutter afkøledes reaktionsblahdingen hurtigt, udhældtes i æter og fordeltes mellem æter og fortyndet vand i natriumbikarbonatopløsning. Det vandige lag ekstrahe-redes to gange med æter. De forenede æteriske lag vaskedes med vand til neutralitet og tørredes og æter afdampedes til tilvejebringelse af en olie som kromatograferedes, hvorved der fremkom 75 mg udgangsmateriale, 15 mg Ιβ-hydroxytransvitamin D^-3j3-benzoat (A) som en olie og 80 mg Ια-hydroxytransvitamin D3-3g-benzoat (b) som en olie.
NMR af (A); 0,46(3H.s), 0,80, 0,90 (metyler), 4,29(IH,m), 5,10(lH,br.s.) 5,20(1H, br.s.), 5,23(lH,m), 5,86(IH,d,J 11. 5Hz), 6,68(lH,d, J 115Hz), 7,53(3H,m) , 8,06(2H,m) .
NMR af (B); 0,40(3H,s), 0,80 0,90 (metyler), 4,57(lH,m), 5,03(IH,br.s) 5,13(1H, br.s.), 5,50(lH,m), 5,80(IH, d, J 11,5Hz), 6,60(IH,d, J 11,5Hz), 7,43(3H,m), 8,00(2H,m).
b) Oxydation med diætylselenit i metanol og t-butylhydroperoxyd
En opløsning af 370 mg transvitamin D3 i 8 ml af en 1:3 blanding af metanol og æter oxyderedes ved stuetemperatur under anvendelse af diætylselenit (95 μ 1) og 70%s vandigt t-butylhydroperoxyd (tørret over 3 A molekylsigte; 230 μ 1) ved stuetemperatur. Den under a) beskrevne oparbejdning og kromatografi gav 124 mg udgangsmateriale og 137 mg (A) og (B).
c) Oxydation med diætylselenit og N-metylmorfolin-N-oxyd
En opløsning af 950 mg transvitamin D^-benzoat, 250 μ 1 diætylselenit og 500 mg N-metylmorfolin-N-oxyd i 16 ml af en Is3 blanding af metanol og æter henstod natten over ved 22°C. Reaktionsblandingen oparbejdedes på den sædvanlige måde. Efter søj" lekromatografi vandtes der .190 mg udgangsmateriale, 50 mg rent (A) og 55 mg af en tilnærmelsesvis 1:1 blanding af (A) og (B) samt 260 mg rent (B).
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin D forbindelser, eventuelt efterfulgt af omdannelse af den dannede l-hydroxy-5,6-trans-vitamin D forbindelse til den tilsvarende la-hydroxy-5,6-cis-vitamin D forbindelse, kendetegnet ved at en 1-usubstitueret 5,6-trans-vitamin D forbindelse oxyderes under anvendelse af en selenitester med formlen R10-Se(0)-OR2 II 1 2 hvor R og R , der er ens eller forskellige, hver betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-9 kulstofatomer, dog således at mindst ét af symbolerne R og R i så fald betegner 1 2 en alkylgruppe som anført, eller hvor R og R tilsammen betegner en alkylengruppe med 2-9 kulstofatomer, hvilken ester kan være dannet in situ ved emsætning af selendioxyd eller selensyrling med en tilsvarende alkohol, idet oxydationen udføres i nærværelse af en co-oxydant og om ønsket efterfølges af isomerisati-on af den dannede l-hydroxy-5,6-transforbindelse til den tilsvarende la-hydroxy-5,6-cisforbindelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 kendetegnet ved at den som udgangsmateriale anvendte 5,6-transvitamin D forbindelse har den almene formel R ^CHji Hv/V H CH2n7 *'Y hvor Y er et hydrogenatom eller en hydroxyl- eller beskyttet hydroxylgruppe, i sidstnævnte tilfælde fortrinsvis en alkoxy-eller alkanoyloxygruppe med 1-6 kulstofatomer, en aroyloxygruppe 147178 med 7-15 kulstofatomer, en tetrahydropyranoyloxygruppe eller en trihydrokarbylsilyloxygruppe, navnlig en acetoxy-, propionyloxy-, isobutyryloxy-, pivaloxy-, benzoyloxy-, 4-fe-nylazobenzoyloxy-, metoxy-, metoxymetoxy- eller trimetylsilyloxy-gruppe, og R er en gruppe med formlen R1 CH3 R ch3 hvor R og R , der er ens eller forskellige, hver er et hydrogen- eller halogenatom eller en hydroxy- eller beskyttet hydroxygruppe eller tilsammen danner en kulstof-kulstofbin- 3 5 ding eller en epoxygruppe, R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogen- eller halogenatom eller en 4 hydroxy- eller beskyttet hydroxygruppe og R er et hydrogeneller halogenatom eller en metyl- eller ætylgruppe, eller 3 4 hvor R og R tilsammen er en keto- eller beskyttet ketogrup-pe, idet R fortrinvis er gruppen CH3 CH3 CH3
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at den som udgangsmateriale anvendte 5,6-transvita-min D forbindelse er en sådan fremstillet ved isomerisation in situ af den tilsvarende 5,6-cis-vitamin D forbindelse under oxydationsbetingelserne.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved at oxyaationen udføres i nærværelse af en co-oxydant med evne til at oxydere Se(II) forbindelser til Se(IV) forbindelser, fortrinsvis et metalsalt af en persyre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7843458 | 1978-11-07 | ||
| GB7843458 | 1978-11-07 | ||
| CA000339258A CA1184920A (en) | 1978-11-07 | 1979-11-06 | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds |
| CA339258 | 1979-11-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK469379A DK469379A (da) | 1980-05-08 |
| DK147178B true DK147178B (da) | 1984-05-07 |
| DK147178C DK147178C (da) | 1984-11-19 |
Family
ID=25668995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK469379A DK147178C (da) | 1978-11-07 | 1979-11-06 | Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4263215A (da) |
| EP (1) | EP0010992B1 (da) |
| JP (1) | JPS55105662A (da) |
| KR (1) | KR830000454B1 (da) |
| AU (1) | AU532046B2 (da) |
| CA (1) | CA1184920A (da) |
| DE (1) | DE2962733D1 (da) |
| DK (1) | DK147178C (da) |
| GB (1) | GB2038834B (da) |
| IE (1) | IE48984B1 (da) |
| IL (1) | IL58643A (da) |
| NO (1) | NO148596C (da) |
| NZ (1) | NZ192058A (da) |
| PH (1) | PH16989A (da) |
| ZA (1) | ZA795958B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048698A1 (de) * | 1980-12-23 | 1982-07-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation, 53707 Madison, Wis. | Verfahren zur herstellung einer 1(alpha)-hydroxylierten vitamin-d-verbindung, ausgehend von einer 5,6-trans-vitamin-d-verbindung |
| FR2496656B1 (fr) * | 1980-12-24 | 1986-04-11 | Wisconsin Alumni Res Found | Procede pour la preparation de composes de la vitamine d substitues sur la position 1 par le radical hydroxyle a partir de composes de la 5,6-trans-vitamine d et composes ainsi obtenus |
| JPS57109765A (en) * | 1980-12-27 | 1982-07-08 | Wisconsin Alumni Res Found | Preparation of 1-hydroxylated vitamin d compound from 5,6-trans-vitamin d compound |
| US4338250A (en) * | 1981-04-27 | 1982-07-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 1-Hydroxylation process |
| ATE19623T1 (de) * | 1981-07-17 | 1986-05-15 | Duphar Int Res | Verfahren zur herstellung von 1-alpha-hydroxy vitamin d oder 1-alpha hydroxy previtamin d derivaten und previtamin d oder tachysteroladdukten mit geeigneten dienophilen. |
| US4358406A (en) * | 1981-07-27 | 1982-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol and process for preparing same |
| CA1221707A (en) * | 1981-11-02 | 1987-05-12 | Robert H. Hesse | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds |
| ZA828012B (en) * | 1981-11-02 | 1983-09-28 | Res Inst Medicine Chem | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds |
| US4456553A (en) * | 1982-05-07 | 1984-06-26 | Teijin Limited | Vitamin D3 derivatives, process for preparation thereof, and antigens comprising said derivatives to be used for preparation of antibodies for immunochemical assay and antibodies prepared therefrom |
| US5502224A (en) * | 1991-06-04 | 1996-03-26 | Marigen, S.A. | Biotenside esters and phosphatides with vitamin-D and vitamin-E compounds |
| US5869472A (en) * | 1994-07-18 | 1999-02-09 | Bone Care International, Inc. | Synthesis of 1α-hydroxy vitamin D |
| US5869709A (en) * | 1997-05-07 | 1999-02-09 | Humanetics Corporation | Process for effecting allylic oxidation |
| US6686486B1 (en) * | 1997-05-07 | 2004-02-03 | Padma Marwah | Process for effecting allylic oxidation |
| US6252119B1 (en) | 1997-07-28 | 2001-06-26 | Salvador Jorge Antonio Riberiro | Copper-catalysed allylic oxidation using alkyl hydroperoxide |
| US6384251B1 (en) | 1998-03-18 | 2002-05-07 | Humanetics Corporation | Process for effecting allylic oxidation using dicarboxylic acid imides and chromium reagents |
| DE10019861A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-31 | Schering Ag | Neues Synthesezwischenprodukt, seine mikrobiologische Herstellung und Verwendung zur Synthese von Vitamin D-Derivaten |
| AU2003262179A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-27 | Instytut Farmaceutyczny | Preparation of 24 alkyl analogs of cholecalciferol and non-racemic compounds |
| TW200714580A (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-16 | Formosa Lab Inc | Process for preparing vitamin D analogs |
| WO2011002756A2 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Vitamin Derivatives, Inc. | Vitamin d compounds and methods for preparing same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4195027A (en) * | 1978-01-16 | 1980-03-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing 1α-hydroxylated compounds |
| US6282956B1 (en) | 1994-12-29 | 2001-09-04 | Kazuhiro Okada | Multi-axial angular velocity sensor |
-
1979
- 1979-10-29 PH PH23221A patent/PH16989A/en unknown
- 1979-11-05 AU AU52516/79A patent/AU532046B2/en not_active Expired
- 1979-11-06 GB GB7938350A patent/GB2038834B/en not_active Expired
- 1979-11-06 ZA ZA00795958A patent/ZA795958B/xx unknown
- 1979-11-06 JP JP14377579A patent/JPS55105662A/ja active Granted
- 1979-11-06 DE DE7979302488T patent/DE2962733D1/de not_active Expired
- 1979-11-06 IL IL58643A patent/IL58643A/xx unknown
- 1979-11-06 EP EP79302488A patent/EP0010992B1/en not_active Expired
- 1979-11-06 CA CA000339258A patent/CA1184920A/en not_active Expired
- 1979-11-06 US US06/091,743 patent/US4263215A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-06 NZ NZ192058A patent/NZ192058A/xx unknown
- 1979-11-06 NO NO793579A patent/NO148596C/no unknown
- 1979-11-06 DK DK469379A patent/DK147178C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-11-06 IE IE2135/79A patent/IE48984B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-07 KR KR1019790003895A patent/KR830000454B1/ko not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO793579L (no) | 1980-05-08 |
| IE792135L (en) | 1980-05-07 |
| GB2038834B (en) | 1983-03-23 |
| JPS6258353B2 (da) | 1987-12-05 |
| NZ192058A (en) | 1982-03-23 |
| CA1184920A (en) | 1985-04-02 |
| IL58643A0 (en) | 1980-02-29 |
| AU532046B2 (en) | 1983-09-15 |
| NO148596B (no) | 1983-08-01 |
| US4263215A (en) | 1981-04-21 |
| GB2038834A (en) | 1980-07-30 |
| JPS55105662A (en) | 1980-08-13 |
| DK147178C (da) | 1984-11-19 |
| PH16989A (en) | 1984-05-04 |
| EP0010992A1 (en) | 1980-05-14 |
| DK469379A (da) | 1980-05-08 |
| IL58643A (en) | 1983-06-15 |
| NO148596C (no) | 1983-11-09 |
| AU5251679A (en) | 1980-05-15 |
| ZA795958B (en) | 1980-11-26 |
| EP0010992B1 (en) | 1982-05-05 |
| DE2962733D1 (en) | 1982-06-24 |
| KR830000454B1 (ko) | 1983-03-08 |
| IE48984B1 (en) | 1985-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147178B (da) | Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser | |
| DK169871B1 (da) | 3,5-cyclovitamin-D forbindelser | |
| US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| KR940002981B1 (ko) | 1α-히드록시 비타민 D₃유도체의 제조방법 | |
| US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
| HU215604B (hu) | Eljárás biológiailag hatásos 19-nor-D-vitamin-vegyületek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| US4769181A (en) | 1,25-dihydroxyvitamin D2 compounds | |
| KR900008120B1 (ko) | 비타민 d₃유도체의 제조방법 | |
| US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
| DK158989B (da) | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater | |
| EP0045524B1 (en) | 22-arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same | |
| SK292090A3 (en) | Process for the preparation of vitamin d derivatives and aldehyde useble as an intermediate | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| JPS5823660A (ja) | １α―ヒドロキシビタミンＤまたは１α―ヒドロキシ―プレビタミンＤ化合物の製造方法 | |
| FR2558828A1 (fr) | " 1a,25-dihydroxy-22z-deshydrovitamine d " composition pharmaceutique et procede de preparation | |
| JP3105973B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ誘導体の製造法 | |
| FR2560597A1 (fr) | Produits analogues de la 1a-hydroxyvitamine d2, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0468037B1 (en) | Process for preparing vitamin d2 compounds and the corresponding 1 alpha-hydroxylated derivatives | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| JP3129758B2 (ja) | 活性型ビタミンｄ３誘導体の製造法 | |
| FR2558830A1 (fr) | 1-hydroxyvitamines d insaturees en chaine laterale, composition pharmaceutique et procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |