DK158989B - Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater - Google Patents
Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK158989B DK158989B DK177489A DK177489A DK158989B DK 158989 B DK158989 B DK 158989B DK 177489 A DK177489 A DK 177489A DK 177489 A DK177489 A DK 177489A DK 158989 B DK158989 B DK 158989B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mmol
- derivatives
- gave
- ethyl acetate
- homovitamin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
x DK 158989 B
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt chole-stadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af hydroxylerede 24-homovitamin-D^-derivater. Cholestadienderivatet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved, at det har den i kravets kendetegnende del angivne formel. Forbindelsen er 5 betegnet (22E)-la,3/J-dimethoxymethoxy-24-homocholesta- 5,22-dien-25-ol.
Det er velkendt, at vitamin-D regulerer calcium og phos-phormetabolismen hos dyr og mennesker, og det er nu klart fastslået, at den biologiske virkning af vitamin-D afhænger af vitaminets metaboliske omdannelse in vivo til hydroxylerede derivater. Således hydroxyleres vitamin-D^ in vivo til 25-hydroxy vitamin-D^ i leveren, der for sit vedkommende omdannes til la,25-dihydroxyvitamin-Dg i ny-^ rerne. Det er den sidstnævnte forbindelse, der er anerkendt som at være den cirkulerende hormonale form af vitamin-D.
På grund af forbindelsernes biologiske evne til at fremme 20 calcium- og phosphortransporten i tarmen og mobilisere og mineralisere knogler, er disse former af vitamin-D vigtige farmaceutiske forbindelser, der er særdeles velegnede til at anvendes ved behandling af forskellige knoglesygdomme .
25
Vitamin-derivater og fremstillingen heraf og deres anvendelse er omtalt i en hel række patentudskrifter og i anden litteratur. F.eks. omhandler us patentskrift nr.
3 565 924 25-hydroxycholecalciferol; US patentskrift nr.
30 3 697 559 omhandler 1,25-dihydroxycholecalciferol; US
lp patents rift nr. 3 471 996 omhandler lo-hydroxychole-calciferol; US patentskrift nr. 3 786 062 omhandler 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol; US patentskrift nr. 3 35 2
DK 158989 B
880 894 omhandler 1,25-dihydroxyergocalciferol; US patentskrift nr.
4 201 881 omhandler 24,24-difluor-la,25-dihydroxychole-calciferol; US patentskrift nr. 4 196 133 omhandler 5 24,24-difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol.
De nævnte derivater af 24-homo-vitamin-Dg har vist sig at udøve glimrende vitamin-D-lignende virkning, og af den grund kan de let anvendes i stedet for vitamin-D^ eller 10 derivater heraf til kendte formål som f.eks. til behandling af forskellige sygelige tilstande, der viser sig ved calcium- og phosphorubalance som f.eks. hypopa-rathyroidisme, osteodystrofi, osteomalacia og osteoporo-se.
15
Herudover udviser disse derivater en i forhold til la-hy-droxyvitamin Dg og la,25-dihydroxyvitamin Dg uventet høj antineoplastisk virkning, og denne virkning udvises uventet og overraskende uden forøget calcæmisk virkning. Dis-20 se egenskaber gør homo-forbindelserne særdeles velegnede som erstatninger for la-hydroxyvitamin Dg og la,25-di-hydroxyvitamin Dg, der er foreslået til behandling af leukæmiske sygdomme.
25 Disse derivater er 24-homovitaminer og specielt la,25-di-hydroxy-22E(eller Z)-dehydro-24-homovitamin-Dg og la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg.
De nævnte homovitamin-forbindelser kan fremstilles som 30 angivet i følgende reaktionsskema og som beskrevet nedenfor. I den skematiske og detaljerede beskrivelse af fremgangsmåden identificerer samme numre samme forbindelser.
35
DK 158989 B
3 v/"00·· ‘ .
jf- '"ν^ΟΤΗΓ n°nf' 0 - -i honoAAJ r^on^CO^ 2- S- jKP ^ • . JL β=Η * oh ’ ; · · · .V^ -γ^^θα-t _Λ5:) j- .
L _v fcipSO.'l / Λ Ml' / R'-/lc ^C' r^r"' JL5_ ro
V i A
toH ί λ*ι _Ct · (X .
H.C‘* «ο<^MoH
Jl ‘ li 4
DK 158989 B
Fremstillingen af homovitamin Dg derivaterne beskrives nærmere nedenfor:
Bisnorcholensyreacetat (a) reduceredes med lithiumalumi-5 niumhydrid og oxideredes herefter med dichlordicyanoben-zoquinon til 1,4,6-trien-3-onen (b) i et udbytte på 47%. 22-THP-etheren af (b) behandledes med alkalisk hydrogen-peroxid til opnåelse af la,2a-epoxidet (1) i et udbytte på 41%. Reduktion af (1) med lithium og ammoniumchlorid i 10 flydende ammoniak-tetrahydrofuran ved -78 °C og efterfølgende behandling med chlormethylmethylether gav dimeth-oxymethyletheren (2) i et udbytte på 38%. Fjernelse af THP-gruppen efterfulgt af Swern-oxidation gav aldehydet (4) i et udbytte på 81%. Dette omsattes med vinylmagnesi-15 umbromid til opnåelse af allylalkoholen (5) i et udbytte på 94%. Alkoholen opvarmedes ved tilbagesvaling i xylen med triethylorthoacetat og en katalytisk mængde propion-syre, hvorved esteren (6) opnåedes i et udbytte på 93%. Herefter omsattes esteren (6) med methylmagnesiumbromid 20 til opnåelse af alkoholen (7) i et udbytte på 93%. Fjernelse af MOM-gruppen efterfulgt af acetylering gav (22E)-la,30-diacetoxy-25-hydroxy-24-homo-cholesta-5,22-dien (9) i et udbytte på 73%.
25 Allylbromering af (9) med N-bromsuccinimid efterfulgt af behandling med tetra-n-butylammoniumbromid og herefter med tetra-n-butylammoniumfluorid gav 5,7,22-trienen (10) som et hovedprodukt i et udbytte på 24%. 5,7,22-trienen (10) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe i ben-30 zen-ethanol i 5 minutter, opvarmedes herefter 1 time ved tilbagesvaling og hydrolyseredes til opnåelse af (22E)-1a,25-dihydroxy-22-dehydro-2 4-homovitamin-Dg (11) i et udbytte på 22%.
35
DK 158989 B
5 5,22-dienen (9) hydrogeneredes selektivt til opnåelse af 5-enen (12) i et udbytte på 92%. Denne forbindelse omdannedes til la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg (14) via 5,7-dienen (13) som beskrevet ovenfor i et totalt udbytte på 5 12%.
I den efterfølgende beskrivelse af fremstillingen af slut-24-homo-vitamin-D2 forbindelserne bestemtes smeltepunkterne med varmtrinsmikroskop og er angivet 1 10 ukorrigeret. HNMR-spektrene blev optaget med et Hitachi R-24A (60 MHz) NMR-spektrometer i CDClg med Me^Si som indre standard, med mindre andet er angivet. Massespektre blev optaget med et Shimadzu QP-1000 massespektrometer ved 70 eV. UV-spektre blev opnået i ethanolisk opløsning 15 med et Shimadzu UV-200 dobbeltstrålespektrofotometer.
Søjlechromatografi blev udført under anvendelse af silicagel (E. Merck, kiselgel 60, 70-230 mesh).
Præparativ tyndtlagschromatografi blev udført på præcoatede plader af silicagel (E. Merck, kiselgel 60 20 F254' 0,25 mm tykkelse). Den almindelige oparbejdning sker ved fortynding med vand, ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel angivet i parentes, vask af ekstrakten til neutral reaktion, tørring over vandfrit magnesiumsulfat, filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet 25 under reduceret tryk. Følgende forkortelser er anvendt: THP - tetrahydropyranyl; THF - tetrahydrofuran; ether -diethylether, MeOH - methanol, MOM - methoxymethyl. Temperaturer er angivet i °C.
30 22-hydroxy-23,24-dinorchola-l,4,6-trien-3-on (b)
Til en opløsning af 3/J-acetoxydinorcholensyre (a) (7,0 g, 18,04 mmol) i THF (20 ml) sattes lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 78,95 mmol). Blandingen omrørtes ved 60 °C i 14 35 timer. Til reaktionsblandingen sattes forsigtigt vand og 6
DK 158989B
ethylacetat. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens (5,2 g). Denne behandledes i dioxan (140 ml) med dichlordicyanobenzoquinon (11,7 g, 51,54 mmol) under tilbagesvaling i 14 timer. Efter afkøling til stue-5 temperatur filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet inddampedes til en remanens, der påførtes en søjle af aluminiumoxid (200 g). Eluering med dichlormethan gav trien-onen (b) (2,8 g, 47%) smp. 156-157 °C (ether) INh Et0H/max nrn (epsilon): 299 (13000), 252 (9200), 224 10 (12000), 1H-NMR (CDClg) 6: 0,80 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H2 og OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H og 7-H), 7.05 (IH, d, J = 10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M-), 311, 308, 293, 267, 112.
15 la,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on (1)
Alkoholen (b) (2,7 g, 8,28 mmol) i dichlormethan (50 ml) 20 behandledes med dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mmol) og p- toluensulfonsyre (50 mg) ved stuetemperatur i 1 time. Almindelig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse. Til en opløsning af denne forbindelse i MeOH (70 ml) sattes 30% H202 (4,8 ml) og 10% 25. NaOH/MeOH (0,74 ml), og blandingen omrørtes 14 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (50 g). Eluering med benzen-ethyl-acetat (100:1) gav epoxidet (1) (1,45 g, 41%): smp. 113-30 115 °C (hexan), UVK E^H/max nm (epsilon): 290 (22000), 1H-NMR (CDC13) δ: 0,80 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, 19-H3), 3,38 (IH, dd, J = 4 og 1.5 Hz, 1-H), 3,55 (IH, d, J = 4 Hz, 2-H), 3,30-4,10
(4H, m, 22-H2 og THP), 4,50 (IH, m, THP), 5,58 (IH, d, J
35 = 1,5 Hz, 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H og 7-H), MS m/z: 342
DK 158989 B
7 (M+- DHP), 324 (M+- THPOH), 309, 283, 85.
la,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-tetrahydropyra-nylether (2) 5
Lithium (5,00 g ) sattes i små portioner til flydende ammoniak (200 ml) ved -78 °C i en argonatmosfære i løbet af 30 minutter. Efter omrøring i 1 time ved -78 °C tildryp-pedes la,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorcho-10 la-4,6-dien-3-on (1) (2,00 g, 4,69 mmol) i tør THF (50 ml) ved -78 °C i løbet af 30 minutter, og blandingen omrørtes 1 time ved -78 °C. Til reaktionsblandingen sattes vandfrit NH^Cl (60 g) i små portioner i løbet af 1 time ved -78 °C. Efter 1,5 timers forløb fjernedes kø-15 lebadet, og det meste af ammoniakken fjernedes ved gen-nembobling med argon. Sædvanlig oparbejdning (ether anvendtes som opløsningsmiddel) gav en urenset forbindelse.
Denne behandledes med chlor-methylmethylether (2,0 ml, 26,34 mmol) og N,N-diethylcyclohexylamin (4,6 ml, 24,93 20 mmol) i dioxan (20 ml) ved 45 °C i 24 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (5:1) gav dimethoxymethyletheren (2) (922 mg, 38%) som en olie. 1H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-Hg), 25 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 3,34 (3H, s, -0-CH3), 3,37 (3H, s, -O-CHg), 4,63 (2H, ABq, J = 7 Hz, 6 AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,64 (2H, s, 30-0-CH2~ 0-) og 5,50 (IH, m, 6-H).
30 la,30-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-ol (3) THP-etheren (2) (922 mg, 177 mmol) i THF (8 ml) og MeOH (8 ml) behandledes med 2 M HC1 (1 ml) i 2 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en uren-35 set forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40
DK 158989 B
8 g). Eluering med hexan-ethylacetat (2:1) gav alkoholen (3) (678 mg, 88%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR e: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 3,34 (3H, s, -0-CHg), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 5 4,65 (2H, ABq, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-O-CHg-O-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,53 (IH, m, 6-H).
la,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-al (4) 10 Til en opløsning af oxalylchlorid (0,27 ml, 3,09 mmol) i dichlormethan (8 ml) sattes ved -78 °C under argon dime-thylsulfoxid (0,44 ml, 6-,21 mmol). Blandingen omrørtes 10 minutter ved -78 °C. Til opløsningen sattes alkoholen (3) (660 mg, 1,51 mmol) i dichlormethan (5 ml) ved -78 °C.
15 Efter omrøring i 15 minutter tilsattes triethylamin (1,89 ml, 13,6 mmol). Blandingen omrørtes ved -78 °C under argon i 5 minutter og opvarmedes til stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med 20 hexan-ethylacetat (4:1) gav aldehydet (4) (607 mg, 92%) som en krystallinsk masse med smeltepunkt 71-72 °C (he-xan), 1H-NMR δ: 0,74 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, s, 19-Hg), 1,12 (3H,. d, J = 6 Hz, 21-H3),3,35 (3H, s, -O-CHg), 3,39 (3H, s, -0-CH3), 3,7 (IH, m, 10-H), 4,65 (2H, ABq, J = 7 25 Hz, 6 AB = 11 Hz, lcr-O-CHg-O-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH-0-), 5,52 (IH, m, 6-H) og 9,61 (IH, d, J = 3 Hz, -CHO), analyse beregnet for C26H42°5: C' ^1,85; H 9,74. Fundet: C, 71,71; H, 9,68.
30 1 α,3/)-dimethoxychola-5,23 dien-22-ol (5)
Til magnesium (70 mg, 2,92 mmol) i THF (3 ml) sattes en 50% opløsning af vinylbromid i THF (0,42 ml, 2,98 mmol). Blandingen omrørtes under argon ved stuetemperatur i 30 35 minutter. Til det fremstillede Grignard-reagens sattes
DK 158989 B
9 aldehydet (4) (5,95 mg, 1,37 mmol) i THF (6 ml) ved stuetemperatur. Blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Elu-5 ering med hexan-ethylacetat (3:1) gav allylalkoholen (5) (595 mg, 94%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR 6: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s,m 19-H3), 3,35 (3H, S, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CH3), 3,69 (IH, m, 10-H), 4,20 (IH, m, 22-H), 4,64 (2H, ABg, J = 7 Hz, δ AB = 11 Hz, la-0-10 CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,52 (IH, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H og 24-H2).
(22E)-la,3fl-dimethoxymethoxy-27-norcholesta-5,22-dien-26-onsyreethylester (6) 15
En opløsning af allylalkoholen (5) (590 mg, 1,28 mmol), triethylorthoacetat (1,0 ml, 5,64 mmol), propionsyre (4 dråber) og xylen (8 ml) opvarmedes under argon i 2 timer med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under 20 reduceret tryk gav en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav esteren (6) (630 mg, 93%) som en olie. ^H-NMR 6: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 1,03 (3H, s, 19-H3), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz, -C02CH2CH3), 3,35 (3H, 25 s, -0-CH3), 3,39 (3H, s, -O-CHg), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz, -C02CH2CH3), 4,64 (2H, ABq, J = 7 Hz, Delta AB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H), 5,52 (IH, m, 5-H).
30 Eventuelt kan den 22E stereoisomere forbindelse (6) let omdannes til 22Z stereoisomeren ved behandling med iod. Behandling af forbindelsen (6) i ether med en katalytisk mængde iod (2%) i forhold til forbindelsen (6) bevirker således under diffust daglys i 1 time en trans til cis 35 isomerisering, der efter HPLC-rensning (Zorbax-Sil søjle,
DK 158989B
ίο 4,6 x 25 cm, 6% 2-propanol/hexan) giver den 22Z-stereo-isomere.
(22E)-la,30-dimethoxymethoxy-24-homocholesta-5,22-dien-5 25-ol (7) (den omhandlede forbindelse)
Til en opløsning af esteren (6) (605 mg, 1,14 mmol) i THF
(6 ml) sattes en 1 M opløsning af methylmagnesiumbromid i THF (4,5 ml, 4,5 mmol) ved stuetemperatur. Blandingen om- 10 rørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (3:1) gav alkoholen (7) (548 mg, 93%) som en olie. H-NMR 6: 0,68 (3H, s, 18-Hg), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-Hg), 1,01 15 (3H, s, 19-Hg), 1,21 (6H, s, 26-Hg og 27-H3) 3,33 (3H, s, -0-CHg), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,64 (2H, ABq, J - 7 Hz, 6 AB - 11 Hz, lo-O-CHg-O-), 4,65 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H) og 5,50 (IH, m, 6-H).
20 (22E)-24-homocholesta-5,22-dien-l«,3g,25-triol (8)
En opløsning af dimethoxymethyletheren (7) (540 mg, 1,04 mmol) i THF (15 ml) behandledes med 6 M HC1 (3 ml) ved 50 25 "C i 2,5 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (1:1) gav triolen (8) (428 mg, 95%) som et krystallinsk produkt. Smp.
164-166 °C (hexan/ethylacetat) ^H-NMR 6: 0,68 (3H, s, 18-30 Hg), 0,95 (3H, s, J = 6 Hz, 21-Hg), 1,00 (3H, s, 19-Hg), 1,20 (6H, s, 26-Hg og 27-Hg), 3,80 (IH, m, 10-H), 3,92 (IH, m, 3e-H), 5,30 (2H, 22-H og 23-H) og 5,53 (IH, m, 6-H).
35
DK 158989 B
11 (22E)-la, 3fl-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22-dien (9)
En opløsning af triolen (8) (395 mg, 0,919 mmol) i pyri-5 din (2 ml) behandledes med eddikesyreanhydrid (1 ml) ved stuetemperatur i 16 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethyl-acetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (2:1) gav diacetatet (9) (361 mg, 77%) som en olie. 1H-NMR 6: 10 0,67 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 1,07 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-H3 og 27-H3, 2 ,01 (3H, s, acetyl), 2,04 (3H, s, acetyl), 4 98 (IH, m, 3a-H), 5,05 (IH, m, 10-H), 5,31 (2H m 22-H og 23-H) og 5,52 (IH, m, 6-H).
15 (22E)-1«,3fl-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7,22-trien (10)
En opløsning af 5-enen (9) (51 mg, 0,0992 mmol) og N-20 bromsuccinimid (21 mg, 0,118 mmol) opvarmedes med tilba-gesvaling under argon i 20 minutter i carbontetrachlorid (3 ml). Efter at blandingen var afkølet til 0 °C frafil-treredes det udfældede bundfald. Filtratet koncentreredes under 40 °C til opnåelse af en remanens. Denne behandle-25 des i THF (5 ml) med en katalytisk mængde tetra-n-butyl-ammoniumbromid i 50 minutter ved stuetemperatur. Herefter behandledes blandingen med en opløsning af tetra-n-butyl-ammoniumfluorid i THF (3,5 ml, 3,5 mmol) i 30 minutter ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) 30 gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,48 fjernedes og aluere-des med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 5,7,22-trienen (10) (12,5 mg, 24%), UVλ Et<^H/max nm: 293, 35 282 og 271.
DK 158989 B
12 la,25-dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin-D3 (11)
En opløsning af 5,7,22-trienen (10) (7,3 mg, 0,0143 mmol) i benzen (90 ml) og ethanol (40 ml) bestråledes med en 5 mellemtrykskviksølvlampe gennem et Vycor-filter ved 0 °C i 5 minutter under argon. Reaktionsblandingen opvarmedes under argon i 1 time med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromato-10 grafi (hexan/ethylacetat, 4:1, der blev fremkaldt 5 gan ge). Båndet med Rf-værdien 0,38 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav vit-amin-Dg-diacetatet (1,8 mg, 25%). Båndet med Rf-værdien 0,43 fjernedes, og der elueredes med ethylacetat. Fjer-15 nelse af opløsningsmidlet genudvandt 5,7,22-trienen (10) (2,1 mg, 29%).
Vitamin-Dg-diacetat (1,8 mg, 2,15 mmol) i THF (4 ml) behandledes med 5% KOH/MeOH (1 ml) ved stuetemperatur i 20 20 minutter. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndt-lagschromatografi (hexan/ethylacetat, 1:2, fremkaldt 3 gange). Båndet med Rf-værdien 0,43 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav den 25 vitamin-Dg analoge (11) (1,4 mg, 90%). Renheden af forbindelsen (11) bestemtes til 100% ved højtryksvæskechro-matografi (Shimadzu LC-3A; søjle Zorbax ZIL normalfase, 4,6 mm indre diameter x 15 cm; opløsningsmiddel MeOH-CH2CI2, 1:49, strømningshastighed 3 ml/minut; tilbagehol- 30 delsestid 11,5 minutter). Den vitamin-D« analoge (11) E*tOH ^ havde følgende spektraldata: UVλ /max: 265 nm, UVλ
EtOH^mi.n: 228 nm, MS m/z: 428 (M+), 410, 392 (basetop), 374, 287, 269, 251, 152, 134, 123, 59 1H-NMR (360 MHz) 6: 0,55 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-Hg), 35 1/22 (6H, s, 26-Hg og 27-H3), 2,32 (IH, dd, J = 13,2 og
DK 158989 B
13 6,7 Hz), 2,60 (IH, dd, J = 13,0 og 3,0 Hz), 2,83 (IH, dd, J = 12,0 og 3,0 Hz), 4,23 (IH, m, W1/2 = 18,4 Hz, 3a-H), 4,43 (IH, m, W1/2 = 16,9 Hz, 10-H), 5,00 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (IH, dd, J = 15,0 og 7,1 Hz, 22-H el-5 ler 23-H), 5,33 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,37 (IH, dd, J = 15,0 og 5,8 Hz, 22-H eller 23-H), 6,01 (IH, d, J = 11,0 Hz, 7-H), 6,32 (IH, d, J = 11,0 Hz, 6-H).
la,3fl-diacetoxy-24-homocholesta-5-en-25-ol (12) 10
En blanding af 5,22-dienen (9) (40 mg, 0,0778 mmol) og 10% Pd-C (4 mg) i ethylacetat (2 ml) omrørtes under hydrogen i 3 timer ved stuetemperatur. Pd-katalysatoren frafiltreredes, og filtratet koncentreredes til opnåelse 15 af en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (5 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav 5-enen (12) (37 mg, 92%) som en olie. ^H-NMR 6: 0,66 (3H, s, 18-Hg), 1,08 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-Hg og 27-Hg), 2,02 (3H, s, acetyl), 2,05 (3H, s, acetyl), 4,97 (IH, m, 3a-H), 20 5,07 (IH, m, 10-H), 5,53 (IH, m, 6-H).
la,3fl-diacetoxy-24-homocholesta-5,7-dien-25-ol (13) 5-enen (12) (19 mg, 0,037 mmol) omdannedes som beskrevet 25 for forbindelsen (9) til 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 31%).
INK Et0H/max: 293, 282, 271 nm.
1a,25-dihydroxy-24-homovitamin-D3 (14) 30 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 0,0113 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (10) til den vitamin-D3 analoge (14) (890 ^ug, 19%). Tilbageholdelsestiden for (14) under de ovenfor beskrevne HPLC-betingelser var 11,0 minutter UVa Et0Hmax: 265 nm, UVA Et0H/min: 228 nm. MS m/z: 430 35 (M+), 412, 394 (basetop), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59.
14
DK 158989B
Homovitamin-forbindelserne kan eventuelt let fås i krystallinsk form ved omkrystallisation med passende opløs-5 ningsmidler som hexan, ether, alkohol, eller blandinger heraf, hvilket vil være klart for fagmanden.
10 15 20 25 30 35
Claims (1)
- DK 158989 B Cholestadienforbindelse, kendetegnet ved, at 5 den har formlen CH„0CH90 1· CH30CH2° 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65754984A | 1984-10-04 | 1984-10-04 | |
| US65754984 | 1984-10-04 | ||
| US8501571 | 1985-08-19 | ||
| PCT/US1985/001571 WO1986002078A1 (en) | 1984-10-04 | 1985-08-19 | Vitamin d derivatives and methods for preparing same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK177489D0 DK177489D0 (da) | 1989-04-13 |
| DK177489A DK177489A (da) | 1989-04-13 |
| DK158989B true DK158989B (da) | 1990-08-13 |
| DK158989C DK158989C (da) | 1991-01-21 |
Family
ID=24637652
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK111188A DK159389C (da) | 1984-10-04 | 1988-03-02 | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater |
| DK177489A DK158989C (da) | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015390A DK158991C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK111188A DK159389C (da) | 1984-10-04 | 1988-03-02 | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015390A DK158991C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0197949A1 (da) |
| JP (3) | JPS62500301A (da) |
| AU (2) | AU582789B2 (da) |
| BE (1) | BE903376A (da) |
| CH (1) | CH672920A5 (da) |
| DE (2) | DE3590488T (da) |
| DK (5) | DK154290C (da) |
| FR (1) | FR2571369B1 (da) |
| GB (2) | GB2167070B (da) |
| IE (1) | IE58104B1 (da) |
| IT (1) | IT1190401B (da) |
| NL (1) | NL8520265A (da) |
| WO (1) | WO1986002078A1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0412110B1 (en) * | 1988-04-21 | 1993-07-07 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
| AU629831B2 (en) * | 1988-04-29 | 1992-10-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Side chain unsaturated 1 alpha-hydroxyvitamin d homologs for the treatment of leukemia |
| GB2229921B (en) * | 1989-04-05 | 1992-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives |
| DE3933034A1 (de) * | 1989-10-02 | 1991-04-11 | Schering Ag | 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung |
| US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| US5891865A (en) * | 1996-10-04 | 1999-04-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of arthritic disease induced by infectious agents |
| JP2008519808A (ja) | 2004-11-12 | 2008-06-12 | ビオエクセル エスピーエー | 膀胱癌治療のためのビタミンｄ誘導体及び抗増殖薬の併用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833622A (en) * | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| US3880894A (en) * | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
| AU527805B2 (en) * | 1978-07-27 | 1983-03-24 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | 1alpha, 1beta dihydroxy steroid-5-enes |
| US4225596A (en) * | 1978-10-13 | 1980-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating calcium imbalance and improving calcium absorption in mammals |
| US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| CH665834A5 (de) * | 1983-05-09 | 1988-06-15 | Wisconsin Alumni Res Found | Verfahren zur herstellung von 1alpha,25-dihydroxyliertem vitamin d(2) und verwandten verbindungen. |
-
1985
- 1985-08-19 DE DE19853590488 patent/DE3590488T/de active Pending
- 1985-08-19 CH CH2351/86A patent/CH672920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 DE DE3590488A patent/DE3590488C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-19 AU AU47761/85A patent/AU582789B2/en not_active Ceased
- 1985-08-19 EP EP85904336A patent/EP0197949A1/en not_active Withdrawn
- 1985-08-19 JP JP60503924A patent/JPS62500301A/ja active Granted
- 1985-08-19 NL NL8520265A patent/NL8520265A/nl unknown
- 1985-08-19 WO PCT/US1985/001571 patent/WO1986002078A1/en active Application Filing
- 1985-10-04 IE IE244385A patent/IE58104B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 BE BE0/215682A patent/BE903376A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 FR FR8514758A patent/FR2571369B1/fr not_active Expired
- 1985-10-04 IT IT22359/85A patent/IT1190401B/it active
- 1985-10-04 GB GB08524479A patent/GB2167070B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-06-03 DK DK260086A patent/DK154290C/da active
-
1987
- 1987-04-23 GB GB08709579A patent/GB2188932B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-03-02 DK DK111188A patent/DK159389C/da active
- 1988-12-29 AU AU27614/88A patent/AU605007B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-04-13 DK DK177489A patent/DK158989C/da active
-
1990
- 1990-01-19 DK DK015290A patent/DK158990C/da active
- 1990-01-19 DK DK015390A patent/DK158991C/da active
-
1992
- 1992-05-19 JP JP4150045A patent/JPH0689022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 JP JP4150044A patent/JPH0635475B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
| US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| EP0296800B1 (en) | Vitamin d3 derivatives | |
| WO1985002189A1 (en) | 1,25-dihdroxyvitamin d2 compounds and methods for their preparation | |
| NL8420179A (nl) | 23,23-difluro- 1 alfa, 25 dihydroxy-vitamine d3. | |
| DK147178B (da) | Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser | |
| US5030772A (en) | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives | |
| DK158989B (da) | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater | |
| US20220267266A1 (en) | Improved, cost effective process for synthesis of vitamin d3 and its analogue calcifediol from ergosterol | |
| EP0157781B1 (en) | 1,23-dihydroxyvitamin d compounds | |
| US5036061A (en) | Process for the preparation of 1 alpha,25-dihydroxylated vitamin D2 and related compounds | |
| DK162394B (da) | 26-homocholesta-5-en forbindelse, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af 26-homovitamin d3 derivater | |
| US5087709A (en) | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxyvitamin D2 and the 24-epimer thereof | |
| EP0154627A1 (en) | 23,23-difluoro-25-hydroxy-vitamin d 3? and process for preparing same | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| DE3546850C2 (de) | Cholesterinderivate zur Herstellung von hydroxylierten 24-Homovitamin D-Derivaten | |
| GB2158072A (en) | 23,23-Difluoro steroids | |
| JPH0873425A (ja) | フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法 | |
| JPS6145999B2 (da) |