DE3590488C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft hydroxylierte 24-Homovitamin D-Derivate und diese enthaltende Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß Vitamin D den Calcium- und Phosphormetabolismus bei Tieren und Menschen reguliert und es hat sich zuverlässig herausgestellt, daß die biologische Wirksamkeit von Vitamin D von dessen metabolischer Umwandlung in vivo zu hydroxylierten Derivaten abhängt. So wird Vitamin D₃ in vivo in der Leber zum 25-Hydroxyvitamin D₃ hydroxyliert, welches wiederum in den Nieren zum 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃ umgewandelt wird. Die letztere Verbindung ist als die zirkulierende hormonale Form von Vitamin D erkannt worden.
Auf Grund ihrer biologischen Aktivität bei der Förderung des Calcium- und Phosphor-Transports im Darm und der Mobilisierung und Mineralisierung von Knochen sind diese Formen des Vitamins D wichtige pharmazeutische Produkte, die zur Anwendung bei der Behandlung von verschiedenen Knochenerkrankungen äußerst geeignet sind.
Vitamin D-Derivate und deren Herstellung und Anwendung sind vielfach in der Patentliteratur und anderem Schrifttum erörtert worden. So wird beispielsweise in der US-PS 35 65 924 25- Dihydroxycholecalciferol beschrieben; die US-PS 36 97 559 betrifft 1,25-Dihydroxycholecalciferol; die US-PS 37 41 996 1α- Hydroxycholecalciferol; die US-PS 37 86 062 22-Dehydro-25- hydroxycholecalciferol; die US-PS 38 80 894 1,25- Dihydroxyergocalciferol; die US-PS 42 01 881 24,24-Difluor-1α,25- dihydroxycholecalciferol; die US-PS 41 96 133 24,24-Difluor-1α,25- dihydroxycholecalciferol.
Es wurden nun neue Derivate des Vitamins D₃ gefunden, welche eine ausgezeichnete, dem Vitamin D ähnliche Aktivität aufweisen und welche aus diesem Grunde als Ersatz für Vitamin D₃ dienen können, wie auch für zahlreiche Derivate von Vitamin D₃, auf bekannten Anwendungsgebieten, wie beispielsweise bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände, die sich in einem Calcium- und Phosphor-Ungleichgewicht manifestieren, wie Hypoparathyreoidismus, Osteodystrophie, Osteomalazie und Osteoporose.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um 1α,25-Dihydroxy-24-homovitamin D₃-Derivate der nachstehenden Formel
worin R₁, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff, einen C₁-C₄-Acylrest oder einen Benzoylrest bedeuten und R₄ und R₅ jeweils Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung bilden.
Von der Erfindung bevorzugte Verbindungen sind 1α,25-Dihydroxy-24- homovitamin D₃ und 1α,25-Dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin D₃.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem Verfahren hergestellt werden, welches nachfolgend unter Bezugnahme auf das nachstehende Verfahrensschema beschrieben ist. Die in dem Verfahrensschema für die einzelnen Verbindungen verwendete Numerierung entspricht derjenigen, die auch in der Verfahrensbeschreibung verwendet wurde.
In Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wurden folgende Schritte durchgeführt:
Bisnorcholensäureacetat (a) wurde mit Lithiumaluminium­ hydrid reduziert und anschließend mit Dichlordicyano­ benzochinon oxidiert, um das 1,4,6-Trien-3-on (b) in einer Ausbeute von 47% zu ergeben. Der 22-THP-Ether von b wurde mit alkalischem Wasserstoffperoxid behandelt, um das 1α,2α-Epoxid (1) in einer Ausbeute von 41% zu ergeben. Die Reduktion von (1) mit Lithium und Ammonium­ chlorid in flüssigem Ammoniak-Tetrahydrofuran bei -78°C und die nachfolgende Behandlung mit Chlormethylmethyl­ ether lieferte den Dimethoxymethylether (2) in einer Aus­ beute von 38%. Die Entfernung des THP-Restes und die nachfolgende Swern-Oxidation ergaben den Aldehyd (4) in einer Ausbeute von 81%. Dieser wurde mit Vinylmagnesium­ bromid umgesetzt, um den Allylalkohol (5) in einer Aus­ beute von 94% zu liefern. Dieser Alkohol wurde in Xylol unter Rückfluß mit Triethylorthoacetat und einer kataly­ tischen Menge an Propionsäure erhitzt, um den Ester (6) in einer Ausbeute von 93% zu ergeben. Sodann wurde der Ester (6) mit Methylmagnesiumbromid umgesetzt, um den Alkohol (7) in einer Ausbeute von 93% zu ergeben. Die Entfernung des MOM-Restes und die anschließende Acetylie­ rung ergaben (22E)-1α,3β-Diacetoxy-25-hydroxy-24-homo­ cholesta-5,22-dien (9) in einer Ausbeute von 73%.
Die Allylbromierung von (9) mit N-Bromsuccinimid und die anschließende Behandlung mit Tetra-n-butylammoniumbromid und sodann mit Tetra-n-butylammoniumfluorid ergaben das 5,7,22-Trien (10) als ein Hauptprodukt in einer Ausbeute von 24%. Das 5,7-Dien (10) wurde mit einer Mitteldruck- Quecksilberlampe in Benzol-Ethanol für 5 Minuten be­ strahlt anschließend für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und sodann hydrolysiert, um das (22E)-1α,25-Dihydroxy-22- dehydro-24-homovitamin D₃ (11) in einer Ausbeute von 22% zu ergeben.
Das 5,22-Dien (9) wurde selektiv hydriert, um das 5-en (10) in einer Ausbeute von 92% zu erhalten. Diese Ver­ bindung wurde in das 1α,25-Dihydroxy-24-homovitamin D₃ (14) über das 5,7-Dien (13) gemäß obiger Beschreibung in einer Gesamtausbeute von 12% überführt.
In der nunmehr folgenden genauen Beschreibung des erfindungs­ gemäßen Verfahrens wurden die Schmelzpunkte mit einem Heißstufen-Mikroskop bestimmt und nicht korrigiert. Die ¹H-NMR-Spektren wurden mit einem Instrument Hitachi R-24A (60 MHz) in CDCl₃ mit Me₄Si als einem internen Standard aufgenommen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Shimadzu QP-1000 bei 70 eV erhalten. Die UV-Spektren wur­ den in Ethanollösung mit einem Shimadzu UV-200-Doppel­ strahl-Spektrophotometer erhalten. Die Säulenchromato­ graphie wurde unter Verwendung von Silikagel (E. Merck, Kieselgel 60, 70-230 mesh) durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf vorbeschichteten Silikagel-Platten durchgeführt (E. Merck, Kieselgel 60 F₂₅₄, 0,25 mm Dicke). Die übliche Aufarbeitung bezieht sich auf die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel (in Klammern angegeben), das Waschen des Extraktes bis zur Neutralität, das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: THP - Tetra­ hydropyranyl; THF - Tetrahydrofuran; Ether - Diethylether; MeOH - Methanol; MOM - Methoxymethyl. Die Temperaturen sind in °C angegeben.
22-Hydroxy-23,24-dinorchola-1,4,6-trien-3-on (b)
Einer Lösung von 3β-Acetoxydinorcholensäure (a) (7,0 g, 18,04 mMol) in THF (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 78,95 mMol) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei 60°C für 14 Stunden gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wur­ den Wasser und Ethylacetat vorsichtig zugesetzt. Das Filtrieren und die Entfernung des Lösungsmittels ergaben den Rückstand (5,2 g). Dieser wurde in Dioxan (140 ml) aufgenommen und mit Dichlordicyanobenzochinon (11,7 g, 51,54 mMol) unter Rückfluß für 14 Stunden behandelt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsge­ misch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, welcher auf eine Säule mit Aluminiumoxid (200 g) gegeben wurde. Die Eluation mit Dichlormethan lieferte das Trienon (b) (2,8 g, 47%), Schmelzpunkt 156-157° (Ether) (ε): 299 (13 000), 252 (9200), 224 (12 000), ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,80 (3H, s, 18-H₃), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 1,21 (3H, s, 19-H₃), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H₂ und OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H und 7-H), 7,05 (1H, d, J=10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M⁺), 311, 308, 293, 267, 112.
1α,2α-Epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6- dien-3-on (1)
Der Alkohol (b) (2,7 g, 8,28 mMol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) bei Raumtemperatur für 1 Stunde behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt. Zu einer Lösung dieses Produktes in MeOH (70 ml) wurden 30%iges H₂O₂ (4,8 ml) und 10%iges NaOH/MeOH (0,74 ml) zugesetzt und das Ge­ misch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion) er­ gab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (50 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Benzol-Ethyl­ acetat (100:1) lieferte das Epoxid (1) (1,45 g, 41%): Schmelzpunkt 113-115°C (Hexan) (ε): 290 (22 000), ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,80 (3H, s, 18-H₃), 1,07 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 1,18 (3H, s, 19-H₃), 3,38 (1H, dd, J=4 und 1,5 Hz, 1-H), 3,55 (1H, d, J=4 Hz, 2-H), 3,30-4,10 (4H, m, 22-H₂ und THP), 4,50 (1H, m, THP), 5,58 (1H, d, J=1,5 Hz, 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H und 7-H), MS m/z: 342 (M⁺ - DHP), 324 (M⁺ - THPOH), 309, 283, 85.
1α,3β-Dimethoxymethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-tetra­ hydropyranylether (2)
Lithium (5,00 g) wurde in einer kleinen Portion flüssigem Ammoniak (200 ml) bei -78° unter Argonatmosphäre über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei -78° wurde das 1α,2α-Epoxy-22-tetra­ pyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on (1) (2,00 g, 4,69 mMol) in wasserfreiem THF (150 ml) tropfenweise bei -78° über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt und die­ ses Gemisch wurde 1 Stunde bei -78° gerührt. Diesem Reak­ tionsgemisch wurde wasserfreies NH₄Cl (60 g) in kleinen Portionen über 1 Stunde bei -78° zugesetzt. Nach 1,5 Stun­ den wurde das Kühlbad entfernt und der größte Teil des Ammoniaks wurde durch Durchblasen von Argon entfernt. Die übliche Aufarbeitung (Ether wurde als ein Lösungsmittel verwendet) ergab ein Rohprodukt. Dieses wurde mit Chlormethylmethylether (2,0 ml, 26,34 mMol) und N,N-Di­ ethylcyclohexylamin (4,6 ml, 24,93 mMol) in Dioxan (20 ml) bei 45° für 24 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (40 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (5 : 1) lieferte den Dimethoxymethylether (2) (922 mg, 38%) in Form eines Öls. ¹H-NMR δ 0,70 (3H, s, 18-H₃), 1,02 (3H, s, 19-H₃), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 3,34 (3H, s, -O-CH₃), 3,37 (3H, s, -O-CH₃), 4,63 (2H, ABq, J=7 Hz, ΔAB=11 Hz, 1α-O-CH₂-O-), 4,64 (2H, s, 3β-O-CH₂-O-) und 5,50 (1H, m, 6-H).
1α,3β-Dimethoxymethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-ol (3)
Der THP-Ether (2) (922 mg, 1,77 mMol) in THF (8 ml) und MeOH (8 ml) wurde mit 2M HCl (1 ml) bei Raumtemperatur für 2 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (40 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan- Ethylacetat (2 : 1) ergab den Alkohol (3) (678 mg, 88%) als einen amorphen Feststoff. ¹H-NMR δ 0,70 (3H, s, 18-H₃), 1,02 (3H, s, 19-H₃), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 3,34 (3H, s, -O-CH₃), 3,38 (3H, s, -O-CH₃), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, ΔAB=11 Hz, 1α-O-CH₂-O-), 4,66 (2H, s, 3β-O-CH₂-O-), 5,53 (1H, m, 6-H).
1α,3β-Dimethoxymethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-al (4)
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,27 ml, 3,09 mMol) in Dichlormethan (8 ml) wurde Dimethylsulfoxid (0,44 ml, 6,21 mMol) bei -78°C unter Argon zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei -78°C gerührt. Zu der Lösung wurde der Alkohol (3) (660 mg, 1,51 mMol) in Dichlormethan (5 ml) bei -78°C zugesetzt. Nach dem Rühren für 15 Minuten wurde Triethylamin (1,89 ml, 13,6 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78°C unter Argon für 5 Minuten gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmt. Die übliche Aufarbeitung (Ether) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (4 : 1) ergab den Aldehyd (4) (607 mg, 92%) als einen Kristall. Schmelzpunkt 71-72°C (Hexan), ¹H-NMR δ 0,74 (3H, s, 18-H₃), 1,04 (3H, s, 19-H₃), 1,12 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 3,35 (3H, s, -O-CH₃), 3,39 (3H, s, -O-CH₃), 3,7 (1H, m, 1β-H), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, ΔAB=11 Hz, 1α-O-CH₂-O-), 4,66 (2H, s, 3β-O-CH-O-), 5,52 (1H, m, 6-H) und 9,61 (1H, d, J=3 Hz, -CHO).
Analyse berechnet für C₂₆H₄₂O₅:
berechnet:
C 71,85; H 9,74%
gefunden:
C 71,71; H 9,68%
1α,3β-Dimethoxymethoxychola-5,23-dien-22-ol (5)
Zu Magnesium (70 mg, 2,92 mMol) in THF (3 ml) wurde eine 50%ige Lösung von Vinylbromid in THF (0,42 ml, 2,98 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 30 Minuten gerührt. Zu dem erhaltenen Grignard-Reagens wurde der Aldehyd (4) (595 mg, 1,37 mMol) in THF (6 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (3 : 1) ergab den Allylalkohol (5) (595 mg, 94%) in Form eines amorphen Feststoffes. ¹H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-H₃), 1,02 (3H, s, 19-H₃), 3,35 (3H, s, -O-CH₃), 3,38 (3H, s, -O-CH₃), 3,69 (1H, m, 1β-H), 4,20 (1H, m, 22-H), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, ΔAB=11 Hz, 1α-O-CH₂-O-), 4,65 (2H, s, 3β-O-CH₂-O-), 5,52 (1H, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H und 24-H₂.
(22E)-1α,3β-Dimethoxymethoxy-27-norcholesta-5,22-dien-26- onsäureethylester (6)
Eine Lösung vom Allylalkohol (5) (590 mg, 1,28 mMol), Tri­ ethylorthoacetat (1,0 ml, 5,46 mMol), Propionsäure (4 Tropfen) und Xylol (8 ml) wurde unter Argon für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab den Rückstand, welcher auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (4 : 1) ergab den Ester (6) (630 mg, 93%) als ein Öl. ¹H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-H₃), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 1,03 (3H, s, 19-H), 1,24 (3H, t, J=7 Hz, -CO₂CH₂CH₃), 3,35 (3H, s, -O-CH₃), 3,39 (3H, s, -O-CH₃), 3,70 (1H, m, 1β-H), 4,11 (2H, q, J=7 Hz, -CO₂CH₂CH₃) 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, ΔAB=11 Hz, 1α-O-CH₂-O-), 4,65 (2H, 3β-O-CH₂-O-), 5,29 (2H, m, 22-H und 23-H), 5,52 (1H, m, 6-H).
Wenn es gewünscht wird, kann das 22E-Stereoisomere, die Verbindung (6), leicht in das 22Z-Stereoisomere durch Behandlung mit Jod überführt werden. So führt die Behandlung der Verbindung (6) in Ether mit einer katalytischen Menge an Jod (2%) von einer Menge an (6) unter diffusem Tageslicht für 1 Stunde zu einer trans-cis-Isomerisierung, welche nach der HPLC-Reinigung (Zorbax-Sil-Säule, 4,6×25 cm, 6% 2-Propanol/Hexan) zu einer Ausbeute des 22Z- Stereoisomeren führt.
(22E)-1α,3β-Dimethoxymethoxy-24-homo-cholesta-5,22-dien- 25-ol (7)
Zu einer Lösung des Esters (6) (605 mg, 1,14 mMol) in THF (6 ml) wurde eine 1M-Lösung vom Methylmagnesiumbromid in THF (4,5 ml, 4,5 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (3 : 1) ergab den Alkohol (7) (548 mg, 93%) als ein Öl. ¹H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-H₃), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 1,01 (3H, s, 19-H₃), 1,21 (6H, s, 26-H₃ und 27-H₃), 3,33 (3H, s, -O-CH₃), 3,38 (3H, s, -O-CH₃), 3,70 (1H, m, 1β-H), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, ΔAB=11 Hz, 1α-O-CH₂-O-), 4,65 (2H, s, 3β-O-CH₂-O-), 5,29 (2H, m, 22-H und 23-H) und 5,50 (1H, m, 6-H).
(22E)-24-Homocholesta-5,22-dien-1α,3β,25-triol (8)
Eine Lösung des Dimethoxymethylethers (7) (540 mg, 1,04 mMol) in THF (15 ml) wurde mit 6M HCl (3 ml) bei 50°C für 2,5 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethyl­ acetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (20 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan- Ethylacetat (1 : 1) ergab das Triol (8) (428 mg, 95%), als ein Kristall. Schmelzpunkt 164-166°C (Hexan-Ethyl­ acetat), ¹H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-H₃), 0,95 (3H, s, J=6 Hz, 21-H₃), 1,00 (3H, s, 19-H₃), 1,20 (6H, s, 26-H₃ und 27-H₃), 3,80 (1H, m, 1β-H), 3,92 (1H, m, 3α-H), 5,30 (2H, m, 22-H und 23-H) und 5,53 (1H, m, 6-H).
(22E)-1α,3β-Diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22- dien (9)
Eine Lösung des Triols (8) (395 mg, 0,919 mMol) in Pyridin (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ml) bei Raumtemperatur für 16 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (20 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (2 : 1) ergab das Diacetat (9) (361 mg, 77%) als ein Öl. ¹H-NMR δ: 0,67 (3H, s, 18-H₃), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H₃), 1,07 (3H, s, 19-H₃), 1,21 (6H, s, 26-H₃ und 27-H₃), 2,01 (3H, s, Acetyl), 2,04 (3H, s, Acetyl), 4,98 (1H, m, 3α-H), 5,05 (1H, m, 1β-H), 5,31 (2H, m, 22-H und 23-H) und 5,52 (1H, m, 6-H).
(22E)-1α,3β-Diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7,22- trien (10)
Eine Lösung des 5-ens (9) (51 mg, 0,0992 mMol) und von N-Bromsuccinimid (21 mg, 0,118 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (3 ml) wurde unter Argon für 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 0°C wurde der anfallende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unterhalb von 40°C eingeengt, wobei ein Rückstand verblieb. Dieser in THF (5 ml) wurde mit einer katalytischen Menge an Tetra-n-butylammoniumbromid bei Raumtemperatur für 50 Minuten behandelt. Sodann wurde das Gemisch mit einer Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF (3,5 ml, 3,5 mMol) bei Raumtemperatur für 30 Minuten behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen wurde (Hexan-Ethylacetat, 4 : 1, fünfmal entwickelt). Die Bande mit dem Rf-Wert 0,48 wurde abgeschabt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das 5,7-Dien (10) (12,5 mg, 24%), UVλ : 293, 282 und 271.
1α,25-Dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin D₃ (11)
Eine Lösung des 5,7-Diens (10) (7,3 mg, 0,0143 mMol) in Benzol (90 ml) und Ethanol (40 ml) wurde mit einer Mitteldruck- Quecksilberlampe durch ein Vycol-Filter bei 0°C unter Argon für 5 Minuten bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, welches einer präparativen Dünn­ schichtchromatographie unterworfen wurde (Hexan-Ethylacetat, 4 : 1, fünfmal entwickelt). Das Band mit dem Rf-Wert 0,38 wurde abgeschabt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Vitamin D₃-Diacetat (1,8 mg, 25%). Das Band mit dem Rf-Wert 0,43 wurde abgeschabt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das 5,7-Dien (10) (2,1 mg, 29%).
Das Vitamin D₃-Diacetat (1,8 mg, 2,15 mMol) in THF (4 ml) wurde mit 5%iger KOH/MeOH (1 ml) bei Raumtemperatur für 20 Minuten behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches der präparativen Dünn­ schichtchromatographie unterworfen wurde (Hexan-Ethylacetat, 1 : 2, dreimal entwickelt). Das Band mit dem Rf-Wert 0,43 wurde abgeschraubt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Vitamin D₃-Analoge (11) (1,4 mg, 90%). Die Reinheit des Produktes (11) wurde zu 100% bestimmt mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie (Instument Shimadzu LC-3A; Säule Zorbax ZIL- Normalphase, 4,6 mm Innendurchmesser × 15 cm; Lösungsmittel MeOH-CH₂Cl₂, 1 : 49; Fließgeschwindigkeit 3 ml/min; Verweilzeit 11,5 Minuten). Das Vitamin D₃-Analoge (11) hatte die folgenden Spektraldaten: UVλ : 265 nm, λ : 228 nm, MS m/z: 428 (M⁺), 410, 392 (Basispeak), 374, 287, 269, 251, 152, 134, 123, 59, ¹H-NMR (360 MHz) δ: 0,55 (3H, s, 18-H₃), 1,02 (3H, d, J=6,6 Hz, 21-H₃), 1,22 (6H, s, 26-H₃ und 27-H₃), 2,32 (1H, dd, J=13,2 und 6,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J=13,0 und 3,0 Hz), 2,83 (1H, dd, J=12,0 und 3,0 Hz), 4,23 (1H, m, W1/2 = 18,4 Hz, 3α-H), 4,43 (1H, m, W1/2 = 16,9 Hz, 1β-H), 5,00 (1H, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (1H, dd, J=15,0 und 7,1 Hz, 22-H oder 23-H), 5,33 (1H, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,37 (1H, dd, J=15,0 und 5,8 Hz, 22-H oder 23-H), 6,01 (1H, d, J=11,0 Hz, 7-H), 6,32 (1H, d, J=11,0 Hz, 6-H).
1α,3β-Diacetoxy-24-homocholest-5-en-25-ol (12)
Ein Gemisch des 5,22-Diens (9) (40 mg, 0,0778 mMol) und 10% Pd-C (4 mg) in Ethylacetat (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoff für 3 Stunden gerührt. Der Pd-Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, um einen Rückstand zu hinterlassen, welcher auf eine Säule mit Silikagel (5 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (4 : 1) ergab das 5-en (12) (37 mg, 92%) als ein Öl. ¹H-NMR δ: 0,66 (3H, s, 18-H₃), 1,08 (3H, s, 19-H₃), 1,20 (6H, s, 26-H₃ und 27-H₃), 2,02 (3H, s, Acetyl), 2,05 (3H, s, Acetyl), 4,97 (1H, m, 3α-H), 5,07 (1H, m, 1β-H), 5,53 (1H, m, 6-H).
1α,3β-Diacetoxy-24-homocholesta-5,7-dien-25-ol (13)
Das 5-en (12) (19 mg, 0,037 mMol) wurde überführt gemäß der Beschreibung für (10) in das 5,7-Dien (13) (5,8 mg, 31%). UVλ: 293, 287, 271 nm.
1α,25-Dihydroxy-24-homovitamin D₃ (14)
Das 5,7-Dien (13) (5,8 mg, 0,0113 mMol) wurde gemäß der Beschreibung für (11) in das Vitamin D₃-Analoge (14) (890 µg, 19%) überführt. Die Verweilzeit von (14) unter den oben beschriebenen HPLC-Bedingungen betrug 11,0 Minuten. UVλ: 265 nm, λ: 228 nm. MS m/z 430 (M⁺), 412, 394 (Basispeak), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59.
Wenn es gewünscht wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen leicht in kristalliner Form durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden, wie z. B. aus Hexan, Ethern, Alkoholen oder Gemische davon.
Biologische Aktivität Knochencalcium-Mobilisierungswirksamkeit von 1α,25-(OH)₂- 24-homo-D₃-Verbindungen
Die Knochencalcium-Mobilisierungsaktivität wurde durch Messen des Anstiegs der Serum-Calciumniveaus als Reaktion auf die verabfolgte Verbindung geprüft. Männliche Weanling- Ratten wurden mit einer Vitamin D-Mangeldiät von niedrigem Calciumgehalt (Suda et al., J. Nutr. 100, 1049-1050, 1970) und Wasser nach Belieben für 3 Wochen gefüttert. Die Ratten wurden sodann in drei Gruppen von jeweils 6 Ratten aufgeteilt und erhielten intrajugular entweder 1,25-(OH)₂D₃ oder die Test­ verbindung aufgelöst in 0,05 ml an 95%igem Ethanol. Die Ratten in der Kontrollgruppe erhielten 0,05 ml des Ethanolträgers in der gleichen Weise. 18 Stunden nach der Dosis wurden die Ratten getötet und ihr Blut wurde gesammelt und zentrifugiert, um das Serum zu erhalten. Die Serumcalcium-Konzentrationen wurden mit einem Atomabsorp­ tionsspektrometer in Gegenwart von 0,1% Lanthanchlorid bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
Tabelle 1
Anstieg der Serum-Calcium-Konzentration als Reaktion auf eine verabreichte Verbindung
Aus den voranstehenden Daten kann geschlossen werden, daß in den auf Vitamin D ansprechenden Systemen bei Tieren mit Vitamin D-Mangel die erfindungsgemäßen Verbindungen die gleiche Wirksamkeit wie 1α,25-Hydroxyvitamin D₃, die zirkulierende hormonale Form des Vitamins zeigten, obwohl im Falle des 22-Dehydro-Derivats die Dosierung deutlich höher war.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht in sterilen parenteralen Lösungen durch Injektion oder intravenös oder durch einen Nahrungsmittelkanal in Form von oralen Dosierungen oder durch Suppositorien oder auch transkutan verabfolgt werden. Dosen von etwa 0,1 µg bis etwa 2,5 µg pro Tag sind wirksam, um die physiologischen Calcium-Gleichgewichts-Reaktionen zu erhalten, die für die dem Vitamin D ähnliche Aktivität charakteristisch sind, wobei die Aufrechterhaltungsdosierung von etwa 0,1 µg bis etwa 0,5 µg geeignet ist.
Dosierungsformen der Verbindungen können hergestellt werden durch Kombination der Verbindungen mit einem nicht­ toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger. Derartige Träger können entweder fest oder flüssig sein, wie beispielsweise Maisstärke, Lactose, Sucrose, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Wenn ein fester Träger verwendet wird, können die Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen oder Pastillen sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, können Weichgelatinekapseln oder Sirup oder Flüssigsuspensionen, Emulsionen oder Lösungen die Dosierungsform sein. Die Dosierungsform kann ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren, etc. Die Dosierungsformen können ebenfalls andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Es versteht sich, daß ungeachtet der Angabe der Dosisbereiche die im Einzelfall zu verabreichende Dosis an einen Patienten abhängig ist von dem speziellen, zu behandelnden Erkrankungszustand, von den Endergebnissen, die in einem speziellen Fall erreicht werden sollen, von der Körpergröße des Empfängers, wie auch von anderen Faktoren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Verwendung derartiger medizinischer Mittel bekannt sind.

Claims (4)

1. 1α,25-Dihydroxy-24-homovitamin D₃-Derivate der allgemeinen Formel I worin R₁, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoff, einen C₁-C₄ Acylrest oder einen Benzoylrest bedeuten und R₄ und R₅ jeweils Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung bilden.
2. 1α,25-Dihydroxy-24-homovitamin D₃.
3. 1α,25-Dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin D₃.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-3 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
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