JPH0680689A - ビタミンd2フッ素誘導体 - Google Patents

ビタミンd2フッ素誘導体

Info

Publication number
JPH0680689A
JPH0680689A JP4258860A JP25886092A JPH0680689A JP H0680689 A JPH0680689 A JP H0680689A JP 4258860 A JP4258860 A JP 4258860A JP 25886092 A JP25886092 A JP 25886092A JP H0680689 A JPH0680689 A JP H0680689A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
compound
solvent
group
iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4258860A
Other languages
English (en)
Inventor
Takaaki Hayashi
貴昭 林
Katsuhiro Konno
勝弘 紺野
Hiroaki Takayama
浩明 高山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOF Corp
Original Assignee
Nippon Oil and Fats Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Oil and Fats Co Ltd filed Critical Nippon Oil and Fats Co Ltd
Priority to JP4258860A priority Critical patent/JPH0680689A/ja
Publication of JPH0680689A publication Critical patent/JPH0680689A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 活性型ビタミンD2 フッ素誘導体及びその製
法並びに該誘導体の合成中間体及びその製法を提供す
る。 【構成】 エチル(22E)−1α,3β−ビス(トリア
ルキルシリルオキシ)−24−フルオロ−24−メチル
ホモコル−5,7,22−トリエン−25−オエートから2
4−フルオロ−1α,25−ジヒドロキシエルゴカルシフ
ェロールの製法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【技術分野】本発明は活性型ビタミンD2 フッ素誘導体
及びその製造方法、並びに活性型ビタミンD2 フッ素誘
導体の合成中間体とその製造方法に関する。
【0002】更に詳しくは、本発明は、一般式(V)
【0003】
【化10】
【0004】(式中、R1 及びR2 は同一でも異なって
いるものでもよく、それぞれ水酸基の保護基としてのト
リアルキルシリル基、アルキル・ジアリールシリル基、
ジアルキル・アリールシリル基、トリアリールシリル
基、アルキル・ジ(トリアラルキル)シリル基、ジアル
キル・トリアラルキルシリル基またはトリ(トリアラル
キル)シリル基を示す)で表わされる20(R)−ホル
ミルメチル−1α,3β−ジ置換シリルオキシ−プレグナ
−5,7−ジエンより出発して、本発明の活性型ビタミン
2 フッ素誘導体である化学式(VII)
【0005】
【化11】
【0006】で表わされる24−フルオロ−1α,25−
ジヒドロキシエルゴカルシフェロールまでの合成工程よ
り成る。
【0007】この合成経路を以下のスキームで示す。こ
の場合、説明の便宜上ジ置換シリルオキシ基として、t
−ブチルジメチルシリルオキシ基(TBDMSO)を記
載したので、一般式にはV′,I′,II′, III′, I
II′−A及び III′−Bを用いた。Phはフェニル基を
示す。
【0008】
【化12】
【0009】
【産業上の利用分野】本発明により合成された化合物
(VII)の活性型ビタミンD2 フッ素誘導体、腎不全性く
る病、骨粗鬆症、骨軟化症等の治療薬として有効であ
り、本発明の活性型ビタミンD2 フッ素誘導体の合成中
間体はこの活性型ビタミンD2 誘導体の合成原料とな
る。
【0010】
【従来の技術】化合物(VII) の活性型ビタミンD2 フッ
素誘導体を合成するための従来技術としては次の方法が
知られている(例えば特開平3−68528)。
【0011】すなわち、エルゴステロールより出発し
て、既知の方法〔J. Chem. Soc. Perkin I 727
(1978)〕により得られた一般式 (VIII)
【0012】
【化13】
【0013】(式中、R1 はアセチル基を示し、そして
Phはフェニル基を示す)
【0014】を原料として、側鎖伸長工程の後に一般式
(IX)
【0015】
【化14】
【0016】(式中、R1 はアセチル基を示し、R2
テトラヒドロピラニル基を示す)
【0017】で示される化合物を得た。
【0018】得られた化合物(IX)を塩化メチレン中、
ジエチルアミノサルファートリフルオライドと反応させ
た後、脱保護することによって、化学式(VI)
【0019】
【化15】
【0020】で示される化合物に変換した。
【0021】得られた化合物(VI)に、常法により紫外
線を照射した後、熱的に異性化させて化学式 (VII)
【0022】
【化16】
【0023】で示される活性型ビタミンD2 フッ素誘導
体を得た。
【0024】また、立体異性体の分離方法は、いずれか
の段階で、高速液体クロマトグラフィーなどによる分離
精製により行われていたが、一般式 (III)に示されるよ
うなトリアゾリン付加体による分離精製方法は知られて
いない。
【0025】
【発明が解決しようとする課題】上記従来技術におい
て、化合物 (VIII) から化合物(IX)に変換する側鎖伸
長工程の通算収率は2.6%と低く、また化合物(IX)か
ら化合物(VI)に変換するフッ素化・脱保護工程の通算
収率も5.7%と非常に低いものであった。更に、化合物
(VI)の2種の立体異性体である化学式(VI−A)及び
(VI−B)
【0026】
【化17】
【0027】
【化18】
【0028】の分離が非常に困難であるという問題点が
あった。
【0029】従って、本発明の目的は、反応工程数が少
なく、立体異性体の分離が容易で各工程の収率がよい化
学式 (VII)で表わされる活性型ビタミンD2 フッ素誘導
体の製造方法を提供することである。また本発明の別の
目的は、活性型ビタミンD2フッ素誘導体の合成中間体
と、その製造方法を提供することである。
【0030】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、鋭意研究
の結果、側鎖部分にフッ素のあらかじめ導入された化合
物を原料として用いることにより、反応工程数が少な
く、且つ、立体異性体の分離をトリアゾリン付加体段階
で行うことにより、高収率で化学式 (VII)で表わされる
活性型ビタミンD2 フッ素誘導体を製造する方法を見出
し、本発明を完成するに至った。
【0031】本発明を総括して示すと下記の通りであ
る。下記製法1〜製法5において無水エーテル系溶媒は
例えば無水ジエチルエーテル、無水テトラヒドロフラン
などであり、無水ハロゲン系炭化水素溶媒は例えば無水
ジクロロメタンである。またエステル系溶媒は例えば酢
酸エチルであり、脂肪族炭化水素溶媒は例えばヘキサ
ン、石油エーテルである。更にアルコール系溶媒は例え
ばメタノール、エタノールであり、芳香族炭化水素溶媒
は例えばベンゼン、トルエンである。製法1〜製法5に
おいて、1α,3β−ジ置換化合物における置換基は、例
えばトリアルキルシリルオキシ基などである。製法1〜
製法5において、共通的に言えることは、全工程を通じ
て不活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気下で行うことが
好ましい。また製法1〜製法5において、すべての工程
を通じて、反応混合物からの中間体及び化学式 (VII)の
活性型ビタミンD2 フッ素誘導体の単離は、通常用いら
れる精製手段、例えば抽出、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー、プレパ
ラティブTLC等により行われる。
【0032】製法1:一般式(I)
【0033】
【化19】
【0034】(式中、R1 及びR2 は同一でも異なって
いるものでもよく、それぞれトリアルキルシリル基、ア
ルキル・ジアリールシリル基、ジアルキル・アリールシ
リル基、トリアリールシリル基、アルキル・ジ(トリア
ラルキル)シリル基、ジアルキル・トリアラルキルシリ
ル基またはトリ(トリアラルキル)シリル基を意味す
る。また、R3 は炭素数1〜3のアルキル基を示す。)
で表わされるアルキル(22E)−1α,3β−ジ置換シ
リルオキシ−24−フルオロ−24−メチルホモコル−
5,7,22−トリエン−25−オエートを製造する方法に
おいて、無水エーテル系溶媒中、一般式(V)
【0035】
【化20】
【0036】(式中、R1 及びR2 は先に定義したもの
と同一の意味を有する。)
【0037】で表わされる20(R)−ホルミルメチル
−1α,3β−ジ置換シリルオキシ−プレグナ−5,7−ジ
エンと、2−フルオロプロピオン酸アルキルエステル
(アルキル基の炭素数は1〜3)及びリチウムジアルキ
ルアミドとを反応させた後、無水ハロゲン系炭化水素溶
媒中、該反応生成物とアルキルスルホン酸塩化物あるい
は無水物、及び3級有機アミンとを反応させることを特
徴とする一般式(I)の化合物の製造方法。ここに上記
トリアルキルシリル基は例えばトリメチルシリル基、t
−ブチルジメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリ
ル基などであり、アルキル・ジアリールシリル基は例え
ばt−ブチルジフェニルシリル基などであり、ジアルキ
ル・トリアラルキルシリル基は例えば(トリフェニルメ
チル)ジメチルシリル基などである。また、2−フルオ
ロプロピオン酸アルキルエステルは例えば2−フルオロ
プロピオン酸メチル、2−フルオロプロピオン酸エチル
などであり、リチウムジアルキルアミドは例えばリチウ
ムジイソプロピルアミドなどである。更にアルキルスル
ホン酸塩化物あるいは無水物は例えばp−トルエンスル
ホン酸クロライド、メタンスルホン酸クロライド、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物などであり、3級有機
アミンは例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N−
ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]7−ウンデセンなどである。
【0038】なお、上記一般式(V)で表わされる化合
物は、化学式(X)
【0039】
【化21】
【0040】で表わされる1α−ヒドロキシデヒドロエ
ピアンドロステロンを原料とし、Takayamaらの方法(Ch
em. Pharm. Bull.40 1120(1992))を使用
して得ることができる。
【0041】製法2:一般式(II)
【0042】
【化22】
【0043】(式中、R1 、R2 及びR3 は製法1で定
義したものと同一の意味を有し、そしてPhはフェニル
基を示す)
【0044】で表わされるアルキル(22E)−1α,3
β−ジ置換シリルオキシ−24−フルオロ−24−メチ
ル−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−1,
2,4−トリアゾリジン1,2−ジイル)ホモコル−6,22
−ジエン−25−オエートを製造する方法において、ハ
ロゲン系炭化水素溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶
媒、あるいは脂肪族炭化水素溶媒中、前記製法1に記載
の一般式(I)で表わされる化合物と、4−フェニル−
1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンとを反応させるこ
とを特徴とする一般式(II)の化合物の製造方法。
【0045】製法3:一般式 (III)
【0046】
【化23】
【0047】(式中、R1 及びR2 は製法1で定義した
ものと同一の意味を有し、そしてPhはフェニル基を示
す)
【0048】で表わされる(22E)−1α,3β−ジ置
換シリルオキシ−24−フルオロ−5α,8α−(4−フ
ェニル−3,5−ジオキソ−1,2,4−トリアゾリジン−
1,2−ジイル)−6,22−エルゴスタジエン−25−オ
ールを製造する方法において、無水エーテル系溶媒中、
前記製法2に記載の一般式(II)で表わされる化合物
と、メチル金属化合物とを反応させることを特徴とする
一般式(III)の化合物の製造方法、及びこの方法で一般
式 (III)の化合物を製造した後、生成する一般式(III−
A)及び(III−B)
【0049】
【化24】
【0050】
【化25】
【0051】(式中、R1 及びR2 は製法1で定義した
のと同一意味を有し、そしてPhはフェニル基を示す)
【0052】で表わされる2種の立体異性体を、リサイ
クル分取高速液体クロマトグラフィーにより分離するこ
とを特徴とする一般式(III−A)及び(III−B)の化合
物の精製方法。ここに上記メチル金属化合物は例えばメ
チルマグネシウムブロマイド、メチルリチウムなどであ
る。
【0053】製法4:化学式(VI)の立体異性体(VI−
A)及び(VI−B)
【0054】
【化26】
【0055】
【化27】
【0056】で表わされる(24R,22E)−24−
フルオロ−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α,3β,2
5−トリオール及び(24S,22E)−24−フルオ
ロ−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α,3β,25−ト
リオールを製造するにあたり、無水エーテル系溶媒中、
前記製法3に記載の一般式 (III)〔(III −A)あるい
は(III−B)〕で表わされる化合物と、テトラアルキル
アンモニウムフルオライドとを反応させ(製法IV−Aと
する)、次いで非プロトン性極性有機溶媒中、該反応生
成物と無機アルカリ金属塩類とを反応させる(製法IV−
Bとする)ことを特徴とする化学式(VI)〔(VI−A)
及び(VI−B)〕の化合物の製造方法。ここに非プロト
ン性極性有機溶媒は例えばジメチルスルホキシドなどで
あり、無機アルカリ金属塩類は例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどである。
【0057】製法5:化学式(VII)の立体異性体(VII−
A)及び(VII−B)
【0058】
【化28】
【0059】
【化29】
【0060】で表わされる(24R)−24−フルオロ
−1α,25−ジヒドロキシエルゴカルシフェロール及び
(24S)−24−フルオロ−1α,25−ジヒドロキシ
エルゴカルシフェロールを製造するにあたり、エーテル
系溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アルコール系溶媒、ある
いはそれらの混合溶媒中、前記製法4に記載の化学式
(VI)〔(VI−A)あるいは(VI−B)〕で表わされる
化合物に紫外線を照射した後、熱的に異性化させること
を特徴とする化学式(VII) 〔(VII−A)及び(VII−
B))の化合物の製造方法。ここに紫外線の光源として
は例えば高圧水銀ランプ、中圧水銀ランプ、低圧水銀ラ
ンプなどである。
【0061】以下に、本発明における各製造工程の詳細
な説明を記述する。
【0062】製法1において、一般式(V)で表わされ
る化合物(原料)から一般式(I)で表わされる化合物
を製造する工程はフッ素含有側鎖導入工程及び二重結合
構築工程である。フッ素含有側鎖導入工程においては、
原料(一般式V)に対してリチウムジアルキルアミドを
3〜10モル当量、好ましくは4〜6モル当量用い、2
−フルオロプロピオン酸アルキルエステルを3〜10モ
ル当量、好ましくは5〜7モル当量用いる。この場合、
溶媒は無水エーテル系溶媒が用いられる。反応温度は−
80℃〜0℃、好ましくは−78℃〜−60℃である。
反応時間は15分間〜3時間、好ましくは1時間〜1.5
時間である。また、二重結合構築工程では、原料に対し
てアルキルスルホン酸塩化物あるいは無水物を1.5〜6
モル当量、好ましくは3〜4モル当量用い、3級有機ア
ミン類を2〜8モル当量、好ましくは4〜5モル当量用
いる。溶媒は無水ハロゲン系炭化水素溶媒が用いられ
る。反応温度は0℃〜50℃、好ましくは0℃〜室温で
ある。反応時間は1時間〜72時間、好ましくは18〜
26時間である。反応は不活性ガス例えばアルゴンガス
雰囲気下で行うことが好ましい。
【0063】製法2において、一般式(I)で表わされ
る化合物から一般式(II)で表わされる化合物を製造す
る工程はステロイドB環部分における5,7−ジエンと4
−フェニル−1,2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンとの
1,4−環状付加物生成工程である。4−フェニル−1,
2,4−トリアゾリン−3,5−ジオンは原料(一般式I)
に対して1〜5モル当量、好ましくは1.5〜2.5モル当
量加える。溶媒はエステル系溶媒を用いるが、ハロゲン
系炭化水素溶媒等を用いても構わない。反応温度は0℃
〜50℃、好ましくは温室である。反応時間は1分間〜
1時間、好ましくは5分間〜15分間である。
【0064】製法3において、一般式(II)で表わされ
る化合物から一般式 (III)で表わされる化合物を製造す
る工程はエルゴステロール側鎖部分の26,27位に相当
するジメチル基導入工程及び24位立体異性体分離工程
である。メチル金属化合物は原料(一般式II)に対して
1.5〜10モル当量、好ましくは3〜5モル当量加え
る。溶媒は無水エーテル系溶媒が用いられる。反応温度
及び反応時間は、−78℃で30分間、その後−40℃
で5分間行うことが好ましい。反応は不活性ガス例えば
アルゴンガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、立
体異性体分離工程では、リサイクル分取高速液体クロマ
トグラフィーの分離用シリカゲルカラムとして例えばJA
IGEL SIL S−143−10(20×250mm)、溶離液
として、酢酸エチル:ヘキサン=40:60〜10:9
0、好ましくは酢酸エチル:ヘキサン=20:80〜1
0:90を使用することができる。トリアゾリン付加体
のまま高速液体クロマトグラフィーを行うことによっ
て、分離能は向上し、一般式(III) の立体異性体(III−
A)及び(III−B)は完全に分離することができる。
【0065】製法4−Aにおいて、一般式(III) で表わ
される化合物から化学式(IV)で表わされる化合物を製
造する工程は水酸基の脱保護工程である。本工程におい
てテトラアルキルアンモニウムフルオライドは原料(一
般式III)に対して3〜30モル当量、好ましくは15〜
20モル当量加える。反応溶媒は無水エーテル系溶媒が
用いられる。反応温度は室温〜90℃、好ましくは60
℃〜80℃である。反応時間は1時間〜6時間、好まし
くは3時間〜4時間である。反応は不活性ガス例えばア
ルゴンガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【0066】製法4−Bにおいて、化学式(IV)で表わ
される化合物から化学式(VI)で表わされる化合物を製
造する工程は脱トリアゾリン工程である。本工程におい
て無機アルカリ金属塩類は原料(化学式IV)に対して5
〜20モル当量、好ましくは10〜15モル当量加え
る。反応溶媒は非プロトン性極性有機溶媒が用いられ
る。反応温度は80℃〜150℃、好ましくは110℃
〜120℃である。反応時間は10時間〜48時間、好
ましくは20時間〜25時間である。反応は不活性ガス
例えばアルゴンガス雰囲気下で行うことが好ましい。ま
た、製法4−A及び製法4−Bを逆の順序で行っても構
わない。
【0067】製法5において、化学式(VI)で表わされ
る化合物から化学式 (VII)で表わされる化合物を製造す
る工程は紫外線によるステロイドのB環開裂工程、及び
熱による異性化工程である。紫外線によるステロイドの
B環開裂工程において、反応温度は−10〜10℃、好
ましくは0℃〜5℃である。反応時間は紫外線の光源の
強度にもよるが、通常3分間〜10分間が好ましい。ま
た、熱による異性化工程においては、反応温度は35℃
〜90℃、好ましくは50℃〜80℃である。反応時間
は30分間〜3時間、好ましくは1時間〜2時間であ
る。なお、両工程を通じて、溶媒として、エーテル系溶
媒、芳香族炭化水素溶媒、アルコール系溶媒、あるいは
それらの混合溶媒が用いられる。また、両工程を通じ
て、反応は不活性ガス例えばアルゴンガス雰囲気下で行
うことが好ましい。
【0068】
【発明の効果】本発明においては、化学式(X)で表わ
される1α−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン
を、公知の方法により一般式(V)で表わされる化合物
に誘導したものを出発原料とするものであって、この側
鎖を伸長する際、ステロイド母核とあらかじめフッ素の
導入された化合物とを結合させることを特徴とする。こ
のため、従来のフッ素導入工程における収率が低いとい
う問題点を回避することができ、更に工程数を短縮する
ことができる。また、従来分離が困難であった24位の
立体異性体(一般式 III−A及び III−B)を、トリア
ゾリン付加物を形成することにより完全に分離すること
ができる。こうして分離された立体異性体は、それぞれ
短工程で活性型ビタミンD2 フッ素誘導体に変換するこ
とができる。
【0069】次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限定
されるものではない。なお、括弧内のI〜VII の数字は
それぞれの化合物の式を表わす。
【0070】
【実施例】
エチル(22E)−1α,3β−ビス(トリアルキルシリ
ルオキシ)−24−フルオロ−24−メチルホモコル−
5,7,22−トリエン−25−オエート(I)から24−
フルオロ−1α,25−ジヒドロキシエルゴカルシフェロ
ール(VII)の製造:
【0071】(a)リチウムジイソプロピルアミド−テ
トラヒドロフラン溶液[無水テトラヒドロフラン14m
lに、ジイソプロピルアミン(108μl,0.72mm
ol,4.8eq.)及び、1.3M n−ブチルリチウム−
テトラヒドロフラン溶液(558μl,4.8eq.)を加
え、0℃で30分間攪拌して調製]に−78℃で、2−
フルオロプロピオン酸エチル(108μl、0.9mmo
l,6eq.)を加え、アルゴンガス雰囲気下−78℃で
攪拌した。30分後、20(R)−ホルミルメチル−1
α,3β−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−プ
レグナ−5,7−ジエン(V)(90mg,0.15mmo
l)の無水テトラヒドロフラン溶液(4ml)を加え、
更に−78℃で30分間攪拌した。この反応溶液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲルC−300,10
g,酢酸エチル:ヘキサン=1:20〜1:15)で精
製し、無色油状の付加物(100mg)を得た。
【0072】得られた付加物(100mg,0.14mm
ol)を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、0℃で
N,N−ジメチルアミノピリジン(71mg,0.57m
mol,4eq.)、トリエチルアミン(100μl,
0.7mmol,5eq.)、及びトリフルオロメタンス
ルホン酸無水物(97μl,0.57mmol,4e
q.)を加え、アルゴンガス雰囲気下0℃で1時間、次
いで室温で1時間攪拌した。反応液に1,8−ジアザビシ
クロ[5,4,0]7−ウンデセン(216μl,2.1mm
ol,15eq.)を加え、更に室温で一晩攪拌した。
反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出
液を飽和硫酸銅水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルC−3
00,10g,酢酸エチル:ヘキサン=0:100〜
1:50)で精製し、無色油状のエチル(22E)−1
α,3β−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−
24−フルオロ−24−メチルホモコル−5,7,22−ト
ルエン−25−オエート(I)を得た。収量69mg、
収率65%。
【0073】1H−NMR(CDCl3 /TMS):δ
0.05(3H,s),0.06(6H,s),0.
11(3H,s),0.63(3H,s),0.88
(9H,s),0.89(9H,s),0.90(3
H,s),1.06(3H,d,J=6.7Hz),
1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.62(3
H,d,J=21.4Hz),3.69〜3.71(1
H,m),4.00〜4.09(1H,m),4.29
(2H,q,J=7.3Hz),5.31(1H,d,
J=4.3Hz),5.52〜5.63(2H,m),
5.71〜5.79(1H,m) IR(CHCl3 ):1740cm-1 LR−MS:m/z688(M+ ),668(M−H
F),631(M−tBu) HR−MS:C40694 Si2 Fとして 理論値 688.4715 実測値 688.4686
【0074】(b)エチル(22E)−1α,3β−ビス
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−24−フルオロ
−24−メチルホモコル−5,7,22−トリエン−25−
オエート(I)(310mg,0.45mmol)を酢酸
エチル10mlに溶解し、4−フェニル−1,2,4−トリ
アゾリン−3,5−ジオンを赤色が消えなくなるまで加え
た後、室温で5分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルC−30
0,35g,酢酸エチル:ヘキサン=1:20〜1:
7)で精製し、淡黄色粉末状のエチル(22E)−1
α,3β−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−2
4−フルオロ−24−メチル−5α,8α−(4−フェニ
ル−3,5−ジオキソ−1,2,4−トリアゾリジン−1,2−
ジイル)ホモコル−6,22−ジエン−25−オエート
(II)を得た。収量299mg、収率77%。
【0075】1H−NMR(CDCl3 /TMS):δ
0.06(3H,s),0.08(3H,s),0.
09(3H,s),0.13(3H,s),0.81
(1.5H,s),0.82(1.5H,s),0.8
7(9H,s),0.89(9H,s),0.92(3
H,s),1.06(3H,d,J=6.7Hz),
1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.61(3
H,d,J=21.2Hz),3.23(1H,dd,
J=4.2Hz,13.7Hz),3.84(1H,
s),4.22(2H,q,J=7.0Hz),4.7
7(1H,tt,J=4.4Hz,11.6Hz),
5.54〜5.63(2H,m),5.71〜5.80
(1H,m) 6.22(1H,d,J=8.0Hz),6.35(1
H,d,J,=8.0Hz),7.24〜7.28(1
H,m),7.36〜7.40(2H,m),7.44
〜7.62(2H,m) IR(CHCl3 ):1748,1690,1550c
-1 LR−MS:m/z863(M+ ),806(M−tB
u),688(M−PTAD) HR−MS:脱4−フェニル−1,2,4−トリアゾリ
ン−3,5−ジオン(PTAD)体 C40694 Si2 Fとして 理論値 688.4715 実測値 688.4718
【0076】(c)エチル(22E)−1α,3β−ビス
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−24−フルオロ
−24−メチル−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオ
キソ−1,2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)ホモコ
ル−6,22−ジエン−25−オエート(II)(125m
g,0.14mmol)を無水テトラヒドロフラン5ml
に溶解し、−78℃で1.5Mメチルリチウム−ヘキサン
溶液(0.29ml,0.44mmol,3eq.)を加え、
アルゴンガス雰囲気下、−78℃で30分、更に−40
℃で5分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー
(シリカゲルC−300,25g,酢酸エチル:ヘキサ
ン=1:15)で精製し、淡黄色粉末状の(22E)−
1α,3β−ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−
24−フルオロ−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオ
キソ−1,2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,2
2−エルゴスタジエン−25−オール (III)を得た。収
量66mg、収率53%。
【0077】こうして得られた(22E)−1α,3β−
ビス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−24−フル
オロ−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−
1,2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,22−エ
ルゴスタジエン−25−オール(III)をリサイクル分取
高速液体クロマトグラフィー(JAIGEL SIL S−043−
10,20×250mm×2,酢酸エチル:ヘキサン=
15:85)を用いて精製し2種の立体異性体(24
R,22E)−1α,3β−ビス(t−ブチルジメチルシ
リルオキシ)−24−フルオロ−5α,8α−(4−フェ
ニル−3,5−ジオキソ−1,2,4−トリアゾリジン−1,2
−ジイル)−6,22−エルゴスタジエン−25−オール
(III−A)及び(24S,22E)−1α,3β−ビス
(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−24−フルオロ
−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−1,2,4
−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,22−エルゴス
タジエン−25−オール(III−B)をそれぞれ白色固体
として得た。 収量 III−A:20mg III−B:25mg 収率 III−A:16% III−B:20%
【0078】III−Aの機器データ: 旋光度:[α]D −16.7°(c0.36,CHCl3 1 H−NMR(CDCl3 /TMS):δ 0.07
(3H,s),0.08(3H,s),0.10(3
H,s),0.13(3H,s),0.83(3H,
s),0.88(9H,s),0.89(9H,s),
0.92(3H,s),1.08(3H,d,J=6.
7Hz),1.19(3H,s),1.20(3H,
s)1.41(3H,d,J=22.6Hz),3.2
4(1H,dd,J=4.6Hz,13.6Hz),
3.85(1H,s),4.77(1H,tt,J=
4.1Hz,12.2Hz),5.58(1H,dd,
J=8.0Hz,16.0Hz)5.62(1H,d,
J=16.0Hz),6.22(1H,d,J=8.2
Hz),6.36(1H,d,J=8.2Hz),7.
26(1H,t,J=8.2Hz),7.38(2H,
t,J=8.2Hz),7.45(2H,d,J=8.
2Hz) IR(CHCl3):1750,1698,1550cm
-1 UV(CHCl3):λmax 240nm(ε 4640) LR−MS:m/z811(M−HF−H2 O),75
4(M−HF−H2 O−tBu) HR−MS:脱(HF,H2 O,t−Bu)体 C44675 3 Si2 として 理論値 754.4432 実測値 754.4454
【0079】III−Bの機器データ: 旋光度:[α]D −16.7°(c0.42,CHCl3 1 H−NMR(CDCl3 /TMS):δ 0.07
(3H,s),0.08(3H,s),0.10(3
H,s),0.13(3H,s),0.83(3H,
s),0.88(9H,s),0.89(9H,s),
0.92(3H,s),1.07(3H,d,J=6.
7Hz),1.19(3H,s),1.20(3H,
s)1.41(3H,d,J=22.6Hz),3.2
4(1H,dd,J=4.6Hz,13.6Hz),
3.85(1H,s),4.77(1H,tt,J=
4.1Hz,12.2Hz),5.55(1H,t,J
=15.8Hz),5.61(1H,dd,J=8.4
Hz,15.8Hz) 6.22(1H,d,J=8.2Hz),6.36(1
H,d,J=8.2Hz),7.26(1H,t,J=
8.2Hz),7.38(2H,t,J=8.2H
z),7.45(2H,d,J=8.2Hz) IR(CHCl3):1750,1698cm-1 UV(CHCl3):λmax 240nm(ε 4640) LR−MS:m/z811(M−HF−H2 O),75
4(M−HF−H2 O−tBu) HR−MS:脱(HF,H2 O,t−Bu)体 C44675 3 Si2 として 理論値 754.4432 実測値 754.4463
【0080】(d)(24R,22E)−1α,3β−ビ
ス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−24−フルオ
ロ−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−1,
2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,22−エル
ゴスタジエン−25−オール(III−A)(27mg,
0.03mmol)を無水テトラヒドロフラン9mlに溶
解し、lMテトラn−ブチルアンモニウムフルオライド
−テトラヒドロフラン溶液(0.57ml,0.57mmo
l,18eq.)を加え、アルゴンガス雰囲気下、75
℃で3.5時間加熱した。反応溶液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留
物をシリカゲルp−TLC(展開溶媒;エタノール:ク
ロロホルム=1:10)で精製し、(24R,22E)
−24−フルオロ−5α,8α−(4−フェニル−3,5−
ジオキソ−1,2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−
6,22−エルゴスタジエン−1α,3β,25−トリオール
(IV−A)を無色針状結晶として得た。収量15mg、
収率75%。
【0081】また、(24S,22E)−1α,3β−ビ
ス(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−24−フルオ
ロ−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−1,
2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,22−エル
ゴスタジエン−25−オール(III−B)(31mg,
0.04mmol)を用いて上記と同様の操作を行い、
(24S,22E)−24−フルオロ−5α,8α−(4
−フェニル−3,5−ジオキソ−1,2,4−トリアゾリジン
−1,2−ジイル)−6,22−エルゴスタジエン−1α,3
β,25−トリオール(IV−B)を無色針状結晶として得
た。収量17mg、収率76%
【0082】IV−Aの機器データ: 融点:221〜222℃(再結晶溶媒:エタノール/エ
ーテル) 旋光度:[α]D −77.4°(c0.79,CHCl3 1 H−NMR(CDCl3 /TMS):δ 0.85
(3H,s),0.94(3H,s),1.07(3
H,d,J=6.4Hz),1.19(3H,s),
1.20(3H,s),1.41(3H,d,J=2
2.9Hz),3.16(1H,dd,J=4.6H
z,14.1Hz),3.89(1H,s),4.90
(1H,tt,J=4.4Hz,11.6Hz),5.
57(1H,dd,J=8.0Hz,15.7Hz) 5.62(1H,d,J=15.7Hz),6.27
(1H,d,J=8.0Hz),6.41(1H,d,
J=8.0Hz),7.28〜7.41(5H,m) IR(CHCl3):3420,1747,1682,1
520cm-1 UV(CHCl3):λmax 240nm(ε 3980) LR−MS:m/z446(M−PTAD),426
(M−PTAD−HF),408(M−PTAD−HF
−H2 O),390(M−PTAD−HF−2H2 O) HR−MS:脱(PTAD,HF)体 C28423 として 理論値 426.3132 実測値 426.3163
【0083】IV−Bの機器データ: 融点:220.5〜221℃(再結晶溶媒:エタノール
/エーテル) 旋光度:[α]D −57.2°(c0.74,CHCl3 1 H−NMR(CDCl3 /TMS):δ 0.85
(3H,s),0.94(3H,s),1.06(3
H,d,J=6.4Hz),1.19(3H,s),
1.20(3H,s),1.42(3H,d,J=2
2.6Hz),3.16(1H,dd,J=4.6H
z,14.1Hz),3.89(1H,s),4.90
(1H,tt,J=4.4Hz,11.6Hz),5.
55(1H,t,J=15.9Hz),5.61(1
H,dd,J=7.9Hz,15.9Hz),6.27
(1H,d,J=8.0Hz),6.41(1H,d,
J=8.0Hz),7.28〜7.41(5H,m) IR(CHCl3):3420,1747,1682,1
520cm-1 UV(CHCl3):λmax 240nm(ε 3980) LR−MS:m/z446(M−PTAD),426
(M−PTAD−HF),408(M−PTAD−HF
−H2 O),390(M−PTAD−HF−2H2 O) HR−MS:脱(PTAD,HF)体 C28423 として 理論値 426.3132 実測値 426.3163
【0084】(e)(24S,22E)−24−フルオ
ロ−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−1,
2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,22−エル
ゴスタジエン−1α,3β,25−トリオール(IV−B)
(8.6mg,13μmol)ジメチルスルホキシド1.5
mlに溶解し、炭酸カリウム(23mg,167μmo
l,12eq.)を加え、アルゴンガス雰囲気下、11
0℃〜115℃で22時間加熱した。反応溶液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルp−TLC(展開溶媒;酢
酸エチル)で精製し、(24S,22E)−24−フル
オロ−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α,3β,25−
トリオール(VI−B)を白色粉末として得た。収量4.6
mg、収率74%。
【0085】旋光度:[α]D −11.2°(c0.34,
CHCl3 1 H−NMR(CDCl3 /TMS):δ 0.65
(3H,s),0.96(3H,s),1.07(3
H,s),1.21(3H,s),1.22(3H,
s),1.43(3H,d,J=22.6Hz),3.
78(1H,s),4.07(1H,tt,J=4.6
Hz,12.4Hz),5.38(1H,dt,J=
5.6Hz,2.7Hz),5.55(1H,t,J=
15.9Hz),5.62(1H,dd,J=8.5H
z,15.9Hz),5.73(1H,dd,J=2.
4Hz,5.6Hz) IR(CHCl3):3399,1622,1028cm
-1 UV(CHCl3):λmax 262nm(sh),271
nm(ε 6080),282nm(ε 1010
0),294nm(ε 9540) LR−MS:m/z446(M−PTAD),426
(M−HF),408(M−HF−H2 O) HR−MS:脱HF体 C28423 として 理論値 426.3132 実測値 426.3117
【0086】(f)(24S,22E)−24−フルオ
ロ−5,7,22−エルゴスタトリエン−1α,3β,25−ト
リオール(VI−B)(4.5mg,10μmol)をテト
ラヒドロフラン−エーテル(1:9)混合溶媒40ml
に溶解し、0℃に冷却した後アルゴンガスを45分間通
じて脱気した。この溶液に、高圧水銀ランプ(200
W)を用い、バイコールフィルターを通して0℃で5分
間光照射した後、溶媒を25℃以下で減圧留去した。残
留物をエタノール10mlに溶解し、アルゴンガス気流
下2時間加熱還流させた後、溶媒を減圧留去した。残留
物を高速液体クロマトグラフィー(Lichrosorb RP-1
8,10×250mm,水:アセトニトリル=55:4
5,流速4ml/分)で精製し、(24S)−24−フル
オロ−1α,25−ジヒドロキシエルゴカルシフェロール
(VII−B)を白色固体として得た。収量0.5mg、収率
11%。
【0087】VII −Bの機器データ: 旋光度:[α]D +1.6°(c0.03,EtOH)1 H−NMR(CDCl3 /TMS):δ 0.57
(3H,s),1.05(3H,d,J=6.7),
1.23(3H,s),1.26(3H,s),1.4
3(3H,d,J=22.8),2.32(1H,d
d,J=6.4,13.9),2.60(1H,dd,
J=3.1,13.9),2.83(1H,dd,J=
3.8,12.1),4.19〜4.26(1H,
m),4.42〜4.45(1H,m),5.00(1
H,s),5.32(1H,t,J=1.6),5.5
4(1H,t,J=16.0),5.61(1H,d
d,J=8.3,16.0),6.01(1H,d,J
=11.3),6.38(1H,d,J=11.3) IR(CHCl3):3420,1576,1541,1
047cm-1 UV(EtOH):λmax 264nm(ε 1890
0) LR−MS:m/z426(M−HF),408(M−
HF−H2 O),390(M−HF−2H2 O),37
2(M−HF−3H2 O) HR−MS:脱HF体 C28423 として 理論値 426.3132 実測値 426.3167
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/58 9360−4C

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 一般式(I) 【化1】(式中、R及びRは同一でも異なっている
    ものでもよく、それぞれトリアルキルシリル基、アルキ
    ル・ジアリールシリル基、ジアルキル・アリールシリル
    基、トリアリールシリル基、アルキル・ジ(トリアラル
    キル)シリル基、ジアルキル・トリアラルキルシリル基
    またはトリ(トリアラルキル)シリル基を示し、そして
    は炭素数1〜3のアルキル基を示す)で表わされる
    アルキル(22E)−1α,3β−ジ置換シリルオキシ
    −24−フルオロ−24−メチルホモコル−5,7,2
    2−トリエン−25−オエート。
  2. 【請求項2】 一般式(II) 【化2】(式中、R、R及びRは請求項1に同じ
    であり、そしてPhはフェニル基を示す)で表わされる
    アルキル(22E)−1α,3β−ジ置換シリルオキシ
    −24−フルオロ−24−メチル−5α,8α−(4−
    フェニル−3,5−ジオキソ−1,2,4−トリアゾリ
    ジン−1,2−ジイル)ホモコル−6,22−ジエン−
    25−オエート。
  3. 【請求項3】 一般式(III) 【化3】(式中、R及びRは請求項1に同じであ
    り、そしてPhはフェニル基を示すで表わされる(22
    E)−1α,3β−ジ置換シリルオキシ−24−フルオ
    ロ−5α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−
    1,2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,
    22−エルゴスタジエン−25−オール。
  4. 【請求項4】 一般式(IV) 【化4】で表わされる(22E)−24−フルオロ−5
    α,8α−(4−フェニル−3,5−ジオキソ−1,
    2,4−トリアゾリジン−1,2−ジイル)−6,22
    −エルゴスタジエン−1α,3β,25−トリオール。
  5. 【請求項5】 請求項1に記載の一般式(I)で表わさ
    れる化合物を製造するにあたり、無水エーテル系溶媒
    中、一般式(V) 【化5】(式中、R及びRは請求項1に同じ。)で
    表わされる20(R)−ホルミルメチル−1α,3β−
    ジ置換シリオキシ−プレグナ−5,7−ジエンと、2−
    フルオロプロピオン酸アルキルエステル(アルキル基の
    炭素数は1〜3)及びリチウムジアルキルアミドとを反
    応させた後、無水ハロゲン系炭化水素溶媒中、該反応生
    成物とアルキルスルホン酸の塩化物あるいは無水物、及
    び3級有機アミンとを反応させることを特徴とする一般
    式(I)の化合物の製造方法。
  6. 【請求項6】 請求項2に記載の一般式(II)で表わ
    される化合物を製造するにあたり、ハロゲン系炭化水素
    溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、あるいは脂肪
    族炭化水素溶媒中で、請求項1に記載の一般式(I)で
    表わされる化合物と、4−フェニル−1,2,4−トリ
    アゾリン−3,5−ジオンとを反応させることを特徴と
    する一般式(II)の化合物の製造方法。
  7. 【請求項7】 請求項3に記載の一般式(III)で表
    わされる化合物を製造するにあたり、無水エーテル系溶
    媒中、請求項2に記載の一般式(II)で表わされる化
    合物と、メチル金属化合物とを反応させることを特徴と
    する一般式(III) の化合物の製造方法。
  8. 【請求項8】 請求項7に記載の方法で一般式(II
    I)の化合物を製造した後、生成する一般式(III−
    A)及び(III−B) 【化6】 【化7】(式中、R及びRは請求項1に同じであ
    り、そしてPhはフェニル基を示す)で表わされる2種
    の立体異性体を、リサイクル分取高速液体クロマトグラ
    フィーにより分離することを特徴とする一般式 (II
    I−A)及び (III−B)の化合物の精製方法。
  9. 【請求項9】 化学式(VI) 【化8】で表わされる(22E)−24−フルオロ−
    5,7,22−エルゴスタトリエン−1α,3β,25
    −トリオールを製造するにあたり、無水エーテル系溶媒
    中、請求項3に記載の一般式(III)または請求項6
    に記載の一般式(III−A)あるいは(III−B)
    で表わされる化合物と、テトラアルキルアンモニウムフ
    ルオライドとを反応させ、次いで非プロトン性極性有機
    溶媒中、該反応混合物と無機アルカリ性塩類とを反応さ
    せることを特徴とする化学式(VI)の化合物の製造方
    法。
  10. 【請求項10】 化学式 (VII) 【化9】で表わされる24−フルオロ−1α,25−ジ
    ヒドロキシエルゴカルシフェロールを製造するにあた
    り、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アルコール
    系溶媒、あるいはそれらの混合溶媒中、請求項9に記載
    の化学式(VI)で表わされる化合物に紫外線を照射し
    た後、熱的に異性化させることを特徴とする化学式(V
    II)の化合物の製造方法。
JP4258860A 1992-09-03 1992-09-03 ビタミンd2フッ素誘導体 Pending JPH0680689A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4258860A JPH0680689A (ja) 1992-09-03 1992-09-03 ビタミンd2フッ素誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4258860A JPH0680689A (ja) 1992-09-03 1992-09-03 ビタミンd2フッ素誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0680689A true JPH0680689A (ja) 1994-03-22

Family

ID=17326045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4258860A Pending JPH0680689A (ja) 1992-09-03 1992-09-03 ビタミンd2フッ素誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH0680689A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2668759B2 (ja) 19−ノル−ビタミンd化合物の合成用中間体
JPH09118641A (ja) 19−ノル−ビタミンd化合物の中間体及びその製造方法
EP0078705B1 (en) Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin d compounds
JPH06172302A (ja) 19−ノルビタミンd化合物の調製
JP2741497B2 (ja) 1α−ヒドロキシビタミンD化合物の中間体
DK158991B (da) Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater
JPS5823660A (ja) 1α―ヒドロキシビタミンDまたは1α―ヒドロキシ―プレビタミンD化合物の製造方法
EP0045524B1 (en) 22-arylsulfonyl-24,25-dihydroxycholestanes and process for preparing the same
JPH0680689A (ja) ビタミンd2フッ素誘導体
JP2793428B2 (ja) 1α−ヒドロキシ−セコステロール化合物の調製方法
US4298537A (en) Process for producing steroid compounds having an oxo group in the side chain
JPH07112968A (ja) 1α,24―ジヒドロキシコレカルシフェロール類の製造法
JP2642189B2 (ja) ステロイド誘導体及びその製造方法
JPH05208995A (ja) ビタミンd誘導体のための中間体および製造方法
JPH09143154A (ja) ビタミンd3 誘導体の製造方法
JP2695473B2 (ja) 24―オキソステロイド誘導体及びその製造方法
JPH0353299B2 (ja)
JPH11130711A (ja) 1α,24,25−トリヒドロキシビタミンD3類の合成中間体およびその製造法
JPH05339230A (ja) 活性型ビタミンd2及びその誘導体の製造法
JPH0873425A (ja) フッ素化ビタミンd誘導体および製造方法
JPH047755B2 (ja)
JP2750170B2 (ja) ステロイド誘導体の製造法
JPH0834769A (ja) 2位に置換基を有するビタミンd誘導体
JP2879777B2 (ja) 活性型ビタミンd誘導体およびその製造方法
PL216135B1 (pl) Nowe syntony i ich zastosowanie do otrzymywania pochodnych 19-nor witamin D