JPH11130711A - １α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３類の合成中間体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 １α，２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ
₃の合成中間体及びシュードモナス属由来のリパーゼを
用いたその立体選択的合成法を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉの化合物、及びその製造法。 ［Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一または異なって、水素、Ｃ２
〜８のアシル基、トリ（Ｃ１〜６の炭化水素基）置換シ
リル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、２−テト
ラヒドロピラニル基、または１もしくは２位がＣ１〜４
のアルコキシ基で置換されたＣ１〜６のアルキル基を表
し、＊印はその不斉炭素に由来する立体異性体が一方の
異性体に偏っていることを示す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有望
な１α，２４（Ｒ），２５−トリヒドロキシビタミンＤ
₃および１α，２４（Ｓ），２５−トリヒドロキシビタ
ミンＤ₃の合成中間体、ならびにその製造法に関するも
のである。さらに詳細には、ＣＤ環部のヒドロキシエス
テルをリパーゼを用いてアシル化することで、効率的に
２４位に対応する水酸基の立体異性体を得る製造法に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般に、１α−ヒドロキシビタミンＤの
合成法は、ａ）ステロイド化合物からの合成、ｂ）ビタ
ミンＤ前駆体物質からの合成、ｃ）コンバージェント法
によるＡ環、ＣＤ環、側鎖の合成とそれらのカップリン
グによるものの３種類に分類される。１α，２４，２５
−トリヒドロキシビタミンＤ₃の合成法については従来
ａ）の方法のみが Chem. Pharm. Bull., 29, 2254 (198
1)に報告されていたが、原料のステロイド化合物の入
手、２４位の異性体の分離とも必ずしも容易ではなく、
簡便な方法とはいいがたい。

【０００３】一方、１α，２４，２５−トリヒドロキシ
ビタミンＤ₃の側鎖の立体選択的な構築に応用できる技
術としては J. Am. Chem. Soc., 98, 3739 (1976)、J.
Chem. Soc. Parkin I., 1401 (1983)、および特開平６
−２５６２７０号公報に記載の内容が挙げられる。しか
し、これらの方法はいずれも不斉酸化を用いる不斉合成
法であり、その反応が立体特異的でないため、この方法
を用いても立体異性体の分離操作を全く回避することは
できない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、１
α，２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の従来より
効率的な合成法の提供にある。すなわち、より入手容易
な化合物を出発原料とし、より容易に立体異性体を分離
することができる合成法および合成中間体を提供するこ
とである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題に
ついて鋭意研究した結果、入手容易な化合物を出発原料
とできるコンバージェント法の合成中間体を、リパーゼ
を用いる立体選択的アシル化を鍵反応として合成するこ
とに成功し、本発明に到達した。すなわち、本発明は第
一に下記式（Ｉ）

【０００６】

【化５】

【０００７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、それぞ
れ同一または異なって、水素原子、炭素数２から８のア
シル基（この炭素数にはカルボニル炭素を含む）、トリ
（炭素数１から６の炭化水素基）置換シリル基、（２−
メトキシエトキシ）メチル基、２−テトラヒドロピラニ
ル基、または１位あるいは２位が炭素数１から４のアル
コキシ基で置換された炭素数１から６のアルキル基を表
し、＊印はその不斉炭素に由来する立体異性体が一方の
異性体に偏っていることを示す。］で表される化合物で
ある。本発明は第二に、下記式（II）

【０００８】

【化６】

【０００９】［式中、Ｒ³は水素原子、炭素数２から８
のアシル基、トリ（炭素数１から６の炭化水素基）置換
シリル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、２−テ
トラヒドロピラニル基、または１位あるいは２位が炭素
数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数１から６
のアルキル基を表し、Ｒ⁴はアリール基または炭素数１
から９のアルキル基を表し、ＡおよびＢは水素原子であ
るか、または両者一緒になって単結合を示す（この場
合、全体として二重結合を形成する）。］で表される化
合物を、シュードモナス属由来のリパーゼの存在下でア
シル化し、下記式（III）

【００１０】

【化７】

【００１１】［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、およびＢの定義
は、上記式（II）における定義と同一である。］で表さ
れる化合物、および下記式（IV）

【００１２】

【化８】

【００１３】［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、およびＢの定義
は、上記式（II）における定義と同一であり、Ｒ⁵は炭
素数２から８のアシル基を表す。］で表される化合物を
得る工程を含むことを特徴とする、上記式（Ｉ）で表さ
れる化合物の製造法である。

【００１４】この製造方法においては、上記式（III）
で表される化合物または上記式（IV）で表される化合物
をメチル化剤と反応させる工程を含んでいてもよい。さ
らに、上記式（III）で表される化合物または上記式（I
V）で表される化合物に対し、水酸基の保護および二重
結合の還元を行った後に、かかるメチル化剤と反応させ
る工程を含んでいてもよい。

【００１５】本発明は、第三に、上記式（II）で表され
る化合物を、シュードモナス属由来のリパーゼの存在下
でアシル化することを特徴とする、上記式（III）で表
される化合物の製造法である。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明の製造法において、前記式
（II）で表される化合物のアシル化に用いられるリパー
ゼは、シュードモナス属由来のリパーゼに限られ、他の
リパーゼではほとんど反応自体が進行しない。シュード
モナス属由来のリパーゼであれば特に限定されないが、
例えば東洋紡製のＬＩＰ−３００、ベーリンガーマンハ
イム製のキラザイムＬ−６、および天野製薬製のアマノ
ＰＳ（いずれも商品名）を例示することができ、いずれ
によっても高立体選択的に前記式（III）で表される１
α，２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の２４
（Ｒ）体に相当するヒドロキシ体および前記式（IV）で
表される２４（Ｓ）体に相当するアシル化体を得ること
ができる。

【００１７】前記式（II）で表される化合物のアシル化
に用いられるアシル化剤としては、ビニルエステル類、
イソプロペニルエステル類、酸無水物、トリフルオロエ
チルエステル類等が用いられる。アシル化の中でも特に
アシル化剤の入手が容易なアセチル化が好ましく、アシ
ル化剤の例としては酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、
無水酢酸、酢酸トリフルオロエチルが挙げられ、特に酢
酸ビニル、酢酸トリフルオロエチルが好ましい。

【００１８】前記式（II）で表される化合物のアシル化
に用いられる溶媒は、炭化水素系、ハロゲン系、エーテ
ル系の有機溶媒等が挙げられる。なかでもエーテル系の
溶媒が好ましく、例としてｔ−ブチルメチルエーテル、
ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテルが挙げられ、特にその
溶解力を考慮してｔ−ブチルメチルエーテルが最適であ
る。

【００１９】前記式（II）で表される化合物のアシル化
の反応温度としては、０℃から溶媒の沸点までの範囲で
リパーゼの安定性により選択されるが、通常は室温で実
施する。この反応温度は反応時間に影響するが、室温で
実施した場合、ほぼ数時間から一昼夜で反応は完結す
る。

【００２０】前記式（II）のＲ³のアシル基としては、
カルボニル炭素を含み炭素数２から８のアシル基、例え
ば、アセチル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベン
ゾイル基、エトキシカルボニル基などが挙げられ、好ま
しくはベンゾイル基が挙げられる。

【００２１】前記式（II）のＲ³のトリ（炭素数１から
６の炭化水素基）置換シリル基としては、例えば、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などが挙
げられ、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げ
られる。

【００２２】前記式（II）のＲ³の１位あるいは２位が
炭素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数１か
ら６のアルキル基としては、例えば、エトキシエチル
基、メトキシメチル基が挙げられる。

【００２３】前記式（II）のＲ⁴のアリール基または炭
素数１から９のアルキル基としては、以降の工程でのメ
チル化剤との反応を妨げないものであれば何でもよく、
例えばフェニル基、ベンジル基、メチル基、エチル基等
が挙げられるが、なかでもメチル基が好ましい。

【００２４】このようにして得られた前記式（III）で
表される化合物と、前記式（IV）で表される化合物と
は、その極性の違いにより通常のシリカゲルを用いるク
ロマトグラフィーにより容易に分離可能である。また、
以下に述べるその後の化学反応を行った後に分離するこ
ともできる。

【００２５】前記式（III）で表される化合物と前記式
（IV）で表される化合物の、前記式（Ｉ）で表される化
合物への誘導は、基本的にはメチル化剤との反応により
達成されるが、前記式（III）で表される化合物の場合
は、より単離を容易にするために、メチル化に先立ち水
酸基を保護しておいてもよい。この際の保護基は前記式
（II）のＲ³で挙げた基と同様な基を好ましいものとし
て挙げることができる。また、前記式（II）における
Ａ、Ｂが一緒になって単結合を示す場合には、前記式
（Ｉ）で表される化合物を得るためには二重結合の還元
が必要である。この還元は、たとえば均一触媒または不
均一触媒を用いる通常の水素添加反応により達成でき
る。

【００２６】前記式（III）で表される化合物と（IV）
で表される化合物を前記式（Ｉ）で表される化合物に導
く際に用いられるメチル化剤としては、メチルリチウ
ム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム
等が挙げられる。

【００２７】前記式（II）で表される化合物は、入手容
易なビタミンＤ₂より誘導することが可能な下記式中１
で表される化合物より以下のように得ることができる。
またこの際、１→２の変換を有機合成化学会誌第５１巻
９７２−９８４に記載の方法を参考に実施することで、
２４位がいずれかの立体配置を有するものを優先的に得
ることが可能である。

【００２８】

【化９】

【００２９】かくして得られた前記式（Ｉ）で表される
化合物は、Chem. Rev., 95, 1877 (1995)に記載のコン
バージェント法のカップリング反応を用いて１α，２４
（Ｒ），２５−トリヒドロキシビタミンＤ₃あるいは１
α，２４（Ｓ），２５−トリヒドロキシビタミンＤ₃へ
誘導可能であるが、一例として、J. Am. Chem. Soc.,11
4, 9836 (1995)に記載の方法を参考にした１α，２４
（Ｒ），２５−トリヒドロキシビタミンＤ₃の合成法を
以下に示す。

【００３０】

【化１０】

【００３１】

【実施例】

［実施例１］

【００３２】

【化１１】

【００３３】（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−３−ヘキセン酸メチル（１）（２０
０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２Ｒ：２Ｓ＝９０：１０）
のｔＢｕＯＭｅ溶液（５ｍｌ）に酢酸ビニル（０．２３
ｍｌ，２．５０ｍｍｏｌ）およびアマノＰＳ−Ｄ（２０
０ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。リパーゼを
濾去した後、溶媒を留去することで粗生成物を得た。シ
リカゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２
０：１−３：１）でカラム精製することで（５Ｒ）−５
−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−ベンゾイルオキシ−７ａ−
メチルインデン−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−ヘ
キセン酸メチル（１）（１７９ｍｇ，０．４５ｍｍｏ
ｌ，９０％，２Ｒ：２Ｓ＝９９：１）および（５Ｒ）−
５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−ベンゾイルオキシ−７ａ
−メチルインデン−１−イル］−２−アセトキシ−３−
ヘキセン酸メチル（２）（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏ
ｌ，１０％，２Ｒ：２Ｓ＝３：９７）を得た。得られた
（１）および（２）の２位の異性体比はＨＰＬＣ分析
（ダイセルChiralpak AD、ヘキサン：エタノール＝９
７．５：２．５、１．０ｍｌ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ）に
より決定した。 （１）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.95-1.10 (6H, m), 1.05-2.20 (13H, m), 3.76 (3H,
s), 4.45-4.60 (1H, m),5.30-5.45 (2H, m), 5.60-5.80
(1H, m), 7.35-7.60 (3H, m), 7.95-8.10 (2H,m) （２）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 1.00-1.10 (6H, m), 1.05-2.20 (13H, m), 2.14 (3H,
s), 3.76 (3H, s),4.45-4.60 (1H, m), 5.30-5.50 (2H,
m), 5.70-5.85 (1H, m), 7.40-7.60 (3H,m),8.00-8.10
(2H, m)

【００３４】［実施例２］

【００３５】

【化１２】

【００３６】（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−３−ヘキセン酸メチル（１）（４０
ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，２Ｒ：２Ｓ＝５０：５０）の
ｔＢｕＯＭｅ溶液（２ｍｌ）に酢酸ビニル（０．２３ｍ
ｌ，２．５０ｍｍｏｌ）およびＬＩＰ−３００（１００
ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。実施例１と同
様な後処理、分析を行い、（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７
ａＳ）−４−ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン
−１−イル］−２−ヒドロキシ−３−ヘキセン酸メチル
（１）（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，５０％，２Ｒ：
２Ｓ＝９９：１）および（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａ
Ｓ）−４−ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−
１−イル］−２−アセトキシヘキサン酸メチル（２）
（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，５０％，２Ｒ：２Ｓ＝
４：９６）を得た。得られたものの¹Ｈ−ＮＭＲは実施
例１のそれと一致した。

【００３７】［実施例３］

【００３８】

【化１３】

【００３９】（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イル］
−２−ヒドロキシヘキサン酸メチル（３）（４０ｍｇ，
０．１０ｍｍｏｌ，２Ｒ：２Ｓ＝５０：５０）のｔＢｕ
ＯＭｅ溶液（２ｍｌ）に酢酸ビニル（０．２３ｍｌ，
２．５０ｍｍｏｌ）およびアマノＰＳ−Ｄ（１００ｍ
ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。実施例１と同様
な後処理、分析を行い、（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａ
Ｓ）−４−ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−
１−イル］−２−ヒドロキシヘキサン酸メチル（３）
（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，５０％，２Ｒ：２Ｓ＝
９９：１）および（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−
４−ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イ
ル］−２−アセトキシヘキサン酸メチル（４）（２１ｍ
ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，５０％，２Ｒ：２Ｓ＝３：９
７）を得た。 （３）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.94 (3H, d, J = 6 Hz), 1.04 (3H, s), 1.05-2.10 (1
7H, m), 3.78 (3H, s),3.78 (3H, s), 4.15-4.25 (1H,
m), 5.35-5.45 (1H, m), 7.40 - 7.60 (3H, m),8.00-8.
10 (2H, m) （４）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.95 (3H, d, J = 6 Hz), 1.05 (3H, s), 1.10-2.20 (1
7H, m), 2.15 (3H, s),3.78 (3H, s), 4.90-5.05 (1H,
m), 5.35-5.45 (1H, m), 7.40 - 7.60 (3H, m),8.00-8.
10 (2H, m)

【００４０】［参考例１］実施例１のアマノＰＳ−Ｄに
代えてアマノＡＹ（２００ｍｇ）、キラザイムＬ−２
（１０ｍｇ）を用い、他は全く実施例１と同じ操作によ
り、２４時間反応を行ったが、ほとんど（２）の化合物
は得られなかった。シュードモナス属由来でないリパー
ゼでは本発明の効果は得られないことがわかる。

【００４１】

【化１４】

【００４２】［実施例４］

【００４３】

【化１５】

【００４４】（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イル］
−２−ヒドロキシ−３−ヘキセン酸メチル（１）（４８
２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，２Ｒ：２Ｓ＝９９：１）の
エタノール溶液（２０ｍｌ）に、５％Ｐｔ／Ｃ（２００
ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２１時間攪拌した。
セライト濾過後、濾液濃縮し、粗生成物を得た。この粗
生成物をシリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸
エチル（１０：１→５：１）でカラム精製することによ
り目的物である（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４
−ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イ
ル］−２−ヒドロキシヘキサン酸メチル（３）（４４９
ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，９３％，２Ｒ：２Ｓ＝９９：
１）を得た。得られた（３）の^１Ｈ−ＮＭＲは実施例３
で得られたもののそれと一致した。

【００４５】［実施例５］

【００４６】

【化１６】

【００４７】（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イル］
−２−ヒドロキシヘキサン酸メチル（３）（２．３７
ｇ，５．９０ｍｍｏｌ，２Ｒ：２Ｓ＝９９：１）のジク
ロロメタン溶液（２４ｍｌ）にジヒドロピラン（４．８
ｍｌ，５３．３ｍｍｏｌ）、ポリマーに保持されたピリ
ジニウムトシレート（１．１５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）
を順次加え、６時間加熱環流した。ポリマーに保持され
たピリジニウムトシレートを濾去し、濾液を濃縮し、粗
生成物を得た。この粗生成物全量をＴＨＦ（３３ｍｌ）
に溶解し、室温でメチルマグネシウムブロミドの０．９
３Ｍ ＴＨＦ溶液（３３ｍｌ，３０．７ｍｍｏｌ）を滴
下した。室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍｌ）
で抽出した。有機層は飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、
粗生成物を得た。この粗生成物のＴＨＦ溶液（３０ｍ
ｌ）に４Ｍ 水酸化カリウムのメタノール溶液（６０ｍ
ｌ）、水（６ｍｌ）を加え、１時間加熱環流した。飽和
食塩水（４５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４５０ｍｌ
×２）で抽出した。有機層は飽和食塩水（６００ｍｌ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃
縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（１００ｇ）を用
い、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→２：１）でカラ
ム精製することにより目的物である（６Ｒ）−６−
［（４Ｓ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチルイ
ンデン−１−イル］−２−メチル−３−（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシ−２−ヘプタノール（５）（２．
０９ｇ，５．５６ｍｍｏｌ，９４％，３Ｒ：２Ｓ＝９
９：１）を得た。 （５）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.90 (3H, d, J = 6 Hz), 0.94 (3H, s), 1.05-2.05 (2
3H, m), 1.15 (3H, s),1.18 (3H, s), 3.25-3.55 (2H,
m), 3.70-4.10 (2H, m), 4.55-4.70 (1H, m)

【００４８】［参考例２］

【００４９】

【化１７】

【００５０】（６Ｒ）−６−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ヒドロキシ−７ａ−メチルインデン−１−イル］−２−
メチル−３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−２
−ヘプタノール（５）（２．０９ｇ，５．５５ｍｍｏ
ｌ，３Ｒ：２Ｓ＝９９：１）のジクロロメタン溶液（５
２ｍｌ）に氷冷下ピリジニウムジクロメート（５．２０
ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌し
た。反応終了後２ｃｍ厚さのシリカゲルを通し、ヘキサ
ン：酢酸エチル（１：１）で洗浄し、濾液を濃縮し、粗
生成物を得た。この粗生成物ののジクロロメタン溶液
（４５ｍｌ）に氷冷下、トリメチルシリルイミダゾール
（４．４ｍｌ，７５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で、１６
時間攪拌した。反応終了後、水（３００ｍｌ）を加え、
酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食
塩水（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物
をシリカゲル（１００ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチ
ル（１０：１→４：１）でカラム精製することにより
（６Ｒ）−２−メチル−６−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
オキソ−７ａ−メチルインデン−１−イル］−３−（２
−テトラヒドロピラニル）オキシ−２−トリメチルシリ
ルオキシヘプタン（６）（１．９４ｇ，４．３５ｍｍｏ
ｌ，７８％，３Ｒ：２Ｓ＝９９：１）を得た。 （６）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.10 (9H, s), 0.64 (3H, s), 0.90-1.00 (3H, m), 1.1
0-2.50 (29H, m),3.20-3.50 (2H, m), 3.80-4.00 (1H,
m), 4.60-4.70 (1H, m)

【００５１】［参考例３］

【００５２】

【化１８】

【００５３】ブロモメチルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド（１３．５ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１
３０ｍｌ）に懸濁させ、１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）₂のＴ
ＨＦ溶液（３０ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を−３０℃で
滴下し、１時間攪拌した。この溶液に（６Ｒ）−２−メ
チル−６−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−オキソ−７ａ−メ
チルインデン−１−イル］−３−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−２−トリメチルシリルオキシヘプタン
（６）（１．９１ｇ，４．２８ｍｍｏｌ，３Ｒ：２Ｓ＝
９９：１）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を滴下し、０℃で
１時間、室温で１時間攪拌した。反応終了後２ｃｍ厚さ
のシリカゲルを通し、濾液を濃縮することにより粗生成
物を得た。この粗生成物をシリカゲル（２０ｇ）を用
い、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１→５：１）で高極
性成分を除いた。得られたものをあわせ、ジオキサン
（２０ｍｌ）に溶解し、水（６．６ｍｌ）、ｐＴｓＯＨ
一水和物（２２０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１
００℃で２０時間加熱攪拌した。放冷後飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１
００ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾
過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２０：１
→１：１）で精製することによりトリフェニルホスフィ
ンを除いた。得られた生成物のジクロロメタン溶液（１
５ｍｌ）に氷冷下、トリメチルシリルイミダゾール
（３．０ｍｌ，２０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時
間攪拌した。反応終了後、水（１５０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩
水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を
シリカゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：ジクロロメタ
ン（４：１）でカラム精製することにより目的物である
（６Ｒ）−６−［（４Ｅ，７ａＳ）−４−ブロモメチレ
ン−７ａ−メチルインデン−１−イル］−２，３−ビス
（トリメチルシリルオキシ）−２−メチルヘプタン
（７）（８７０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ，４４％，３
Ｒ：２Ｓ＝９９：１）を得た。 （７）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.10 (18H, s), 0.55 (3H, s), 0.92 (3H, d, J = 6 H
z), 1.13 (3H, s),1.18 (3H, s), 1.20-2.05 (16H, m),
2.80-2.90 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m),5.60-5.70 (1
H, m)

【００５４】［参考例４］

【００５５】

【化１９】

【００５６】トリフェニルホスフィン（８９ｍｇ，０．
３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジ
パラジウムＣＨＣｌ₃付加物（３５ｍｇ，０．０３４ｍ
ｍｏｌ）をトルエン−トリエチルアミン（１：１，３ｍ
ｌ）に懸濁させ、室温で１５分攪拌した。（６Ｒ）−６
−［（４Ｅ，７ａＳ）−４−ブロモメチレンー７ａ−メ
チルインデン−１−イル］−２，３−ビス（トリメチル
シリルオキシ）−２−メチルヘプタン（７）（１７８ｍ
ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，３Ｒ：２Ｓ＝９９：１）と３
（Ｓ），５（Ｒ）−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−１−オクテン−７−イン（８）（２８０ｍｇ，
０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン−トリエチルアミン溶液
（１：１，４ｍｌ）を加え、１２０℃で３時間攪拌し
た。反応終了後２ｃｍ厚さのシリカゲルを通し、酢酸エ
チルで洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。シリカ
ゲル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：ジクロロメタン（２
０：１→１：１）で高極性成分を除いたのち、得られた
全量をＴＨＦ（４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応終了後２ｃｍ厚さのアルミナを通し、酢酸エチ
ルで洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲ
ル（２０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（２：１→
１：１→０：１）でカラム精製し、目的物である１，２
４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ₃（９）（８５ｍ
ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，５７％，２４Ｒ：２４Ｓ＝９
９：１）を得た。 （９）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.56 (3H, s), 0.94 (3H, d, J = 6 Hz), 1.17 (3H,
s), 1.22 (3H, s),1.20-2.05 (18H, m), 2.35-2.90 (3
H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 4.15-4.25 (1H,m) 4.40-4.50 (1H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 5.30-5.35 (1
H, m),6.02 (1H, d, J = 12Hz), 6.38 (1H, d, J = 12
Hz)

【００５７】［参考例５］

【００５８】

【化２０】

【００５９】テトラブチルアンモニウムフルオライド３
水和物（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、ニトロエタン（２５ｍｌ，０．
４７ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）−４−［（４Ｓ，７ａＳ）−
４−ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イ
ル］−２−ペンテナール（１０）（４８ｍｇ，０．１４
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍｌ）、トリエチルアミン
（４０ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド（７５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液（１ｍｌ）を順次加え、室温で３０分攪拌した。
反応終了後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０
ｍｌ）で抽出した。有機層は水、飽和食塩水（各２０ｍ
ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾
過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（２０ｇ）を
用い、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１→２：１）でカ
ラム精製することにより、目的物である（５Ｒ）−５−
［（４Ｓ，７ａＳ）−４−ベンゾイルオキシ−７ａ−メ
チルインデン−１−イル］−１−ニトロ−３−ヘキセン
−２−オール（１１）（３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，
５７％）を得た。 （１１）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 1.00-1.10 (6H, m), 1.05-2.40 (13H, m), 4.35-4.50
(2H, m), 4.70-4.85 (1H,m)5.30-5.45 (2H, m), 5.65-
5.80 (1H, m), 7.40-7.60 (1H, m),8.00-8.10 (2H, m)

【００６０】［参考例６］

【００６１】

【化２１】

【００６２】（４Ｒ）−４−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ベンゾイルオキシー７ａ−メチルインデン−１−イル］
−２−ペンテナール（１０）（５．１０ｇ，１５．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍｌ）にニトロメタン
（４０ｍｌ，７５０ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃で文献
（J. Am. Chem. Soc., 117, 6194 (1995)）に従って合
成したランタン−リチウム−（Ｓ）−バイナフトールか
らなる複核触媒ＬＬＢの０．０５Ｍ ＴＨＦ溶液（６０
ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、同一温度で１１１時
間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水（２００ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩
水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲル
（２００ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）
でカラム精製した後、ＨＰＬＣ分取（カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ μbondasphere（ＳＩＬ）、溶離液：ヘキサン／
酢酸エチル＝５／１）することで、目的物である（５
Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−ベンゾイルオキシ
−７ａ−メチルインデン−１−イル］−１−ニトロ−３
−ヘキセン−２−オール（１１）（５．４９ｇ，１３．
７ｍｍｏｌ，９１％）を得た。このものをＨＰＬＣ分析
することで（Chiralcel OJ，ヘキサン／ｉＰｒＯＨ＝９
／１，１．０ｍｌ／ｍｉｎ，２１０ｎｍ，３５℃）、２
Ｒ：２Ｓ＝９０：１０と算出された。 （１１）の¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； １．００−１．１０ （６Ｈ， ｍ）， １．０５−
２．４０ （１３Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．５０
（２Ｈ， ｍ）， ４．７０−４．８５ （１Ｈ，ｍ）
５．３０−５．４５ （２Ｈ， ｍ）， ５．６５−
５．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４０−７．６０
（１Ｈ， ｍ）， ８．００−８．１０ （２Ｈ，
ｍ）

【００６３】［参考例７］

【００６４】

【化２２】

【００６５】（５Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−
ベンゾイルオキシ−７ａ−メチルインデン−１−イル］
−１−ニトロ−３−ヘキセン−２−オール（１１）
（３．０２ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２ｍｌ）溶液にジヒドロピラン（５．８ｍｌ，６４．
４ｍｍｏｌ）、ポリマーに保持されたピリジニウムトシ
レート（１．４５ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を順次加え、
４時間加熱環流した。ポリマーに保持されたピリジニウ
ムトシレートを濾去し、濾液を濃縮し、粗生成物を得
た。このもののＤＭＳＯ溶液（４８ｍｌ）を亜硝酸ナト
リウム（１４．３ｇ，２０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液
（７１ｍｌ）に加え、さらに亜硝酸プロピル（９．５ｍ
ｌ，９９．３ｍｍｏｌ）を順次加え、２７℃で４時間攪
拌した。反応終了後、５０％飽和食塩水（７００ｍｌ）
を加え、酢酸エチル（７００ｍｌ）で抽出した。有機層
は５０％飽和食塩水（７００ｍｌ×３）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗体のカ
ルボン酸を得た。このものをメタノール（５１ｍｌ）に
溶解し、塩化アセチル（６．８ｍｌ，９５．６ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（３５０ｍｌ）で抽出した。有機層は飽和食塩
水（３５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物
をシリカゲル（８０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル
（２０：１→３：１）でカラム精製し目的物である（５
Ｒ）−５−［（４Ｓ，７ａＳ）−４−ベンゾイルオキシ
−７ａ−メチルインデン−１−イル］−２−ヒドロキシ
−３−ヘキセン酸メチル（１）（２．１９ｇ，５．４８
ｍｍｏｌ，７３％）を得た。 （１）の^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｐｐｍ） δ； 0.95-1.10 (6H, m), 1.05-2.20 (13H, m), 3.76 (3H,
s), 4.45-4.60 (1H, m),5.30-5.45 (2H, m), 5.60-5.80
(1H, m), 7.35-7.60 (3H, m), 7.95-8.10 (2H,m)

【００６６】

【発明の効果】本発明は、入手容易な化合物を出発原料
として、リパーゼ存在下の立体選択的アシル化を鍵反応
として、コンバージェントな１α，２４（Ｒ），２５−
トリヒドロキシコレステロールまたは１α，２４
（Ｓ），２５−トリヒドロキシコレステロールの合成に
おける重要な合成中間体を効率的に製造する方法を提供
するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｆ // Ｃ０７Ｄ 309/12 Ｃ０７Ｄ 309/12 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、それぞれ同一または
   異なって、水素原子、炭素数２から８のアシル基、トリ
   （炭素数１から６の炭化水素基）置換シリル基、（２−
   メトキシエトキシ）メチル基、２−テトラヒドロピラニ
   ル基、または１位あるいは２位が炭素数１から４のアル
   コキシ基で置換された炭素数１から６のアルキル基を表
   し、＊印はその不斉炭素に由来する立体異性体が一方の
   異性体に偏っていることを示す。］で表される化合物。
2. 【請求項２】 上記式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ²、およ
   びＲ³がすべて水素原子である請求項１に記載の上記式
   （Ｉ）で表される化合物。
3. 【請求項３】 上記式（Ｉ）において、Ｒ¹が水素原子
   であり、Ｒ²がテトラヒドロピラニル基またはエトキシ
   エチル基であり、Ｒ³がベンゾイル基である請求項１に
   記載の上記式（Ｉ）で表される化合物。
4. 【請求項４】 下記式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ³は水素原子、炭素数２から８のアシル基、
   トリ（炭素数１から６の炭化水素基）置換シリル基、
   （２−メトキシエトキシ）メチル基、２−テトラヒドロ
   ピラニル基、または１位あるいは２位が炭素数１から４
   のアルコキシ基で置換された炭素数１から６のアルキル
   基を表し、Ｒ⁴はアリール基または炭素数１から９のア
   ルキル基を表し、ＡおよびＢは水素原子であるか、また
   は両者一緒になって単結合を示す。］で表される化合物
   を、シュードモナス属由来のリパーゼの存在下でアシル
   化し、下記式（III） 【化３】 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、およびＢの定義は、上記式（I
   I）における定義と同一である。］で表される化合物、
   および下記式（IV） 【化４】 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、およびＢの定義は、上記式（I
   I）における定義と同一であり、Ｒ⁵は炭素数２から８の
   アシル基を表す。］で表される化合物を得る工程を含む
   ことを特徴とする、上記式（Ｉ）で表される化合物の製
   造法。
5. 【請求項５】 上記式（III）で表される化合物または
   上記式（IV）で表される化合物をメチル化剤と反応させ
   る工程を含むことを特徴とする、請求項４に記載の上記
   式（Ｉ）で表される化合物の製造法。
6. 【請求項６】 上記式（III）で表される化合物または
   上記式（IV）で表される化合物に対し、水酸基の保護お
   よび二重結合の還元を行った後にメチル化剤と反応させ
   る工程を含むことを特徴とする、請求項５に記載の上記
   式（Ｉ）で表される化合物の製造法。
7. 【請求項７】 上記式（II）で表される化合物を、シュ
   ードモナス属由来のリパーゼの存在下でアシル化するこ
   とを特徴とする、上記式（III）で表される化合物の製
   造法。
8. 【請求項８】 上記式（II）および上記式（III）にお
   いて、Ｒ³がベンゾイル基であり、Ｒ⁴がメチル基である
   請求項７に記載の上記式（III）で表される化合物の製
   造法。