JPH09510966A - シクロヘキシルアゼチジノンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アゼチジノン（ＩＩ）をホモキラル（２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサン（ＩＩＩ）または１分子の塩化第二スズと形成されたその錯体と反応させることを含んでなる、Ｒ₁がヒドロキシル保護基である式（Ｉ）の化合物の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロヘキシルアゼチジノンの製造法 本発明は、抗菌剤の製造において有用なシクロヘキサン誘導体の改良された製 造法に関する。 欧州特許出願公開第０４１６９５３Ａ２号は、３環式抗菌剤の新規なクラスを 記載している。その中に記載されかつ特許請求されている特に好ましい化合物は 、化合物（Ａ） およびその塩である。 化合物（Ａ）の合成における主要な中間体は、シクロヘキサン誘導体（Ｉ）で ある。 上記式中Ｒ₁はヒドロキシル保護基、例えば、トリアルキルシリル基、例えば、 ｔ−ブチルジメチルシリルである。 本発明は、式（Ｉ）の化合物をすぐれた収率でかつ高い鏡像異性体純度で製造 する方法を提供する。 本発明は、式（Ｉ） （式中Ｒ₁はヒドロキシル保護基である）の化合物を製造する方法であって、ア ゼチジノン（ＩＩ） （式中Ｒ₁はヒドロキシル保護基である）をホモキラル（２Ｓ）−２−メトキシ シクロヘキサノン（ＩＩＩ） または１分子の塩化第二スズと形成されたその錯体(complex)と非プロトン性溶 媒中で立体障害アミンおよびルイス酸の存在下に反応させることを含んでなる方 法を提供する。 この反応において使用するのために適当な非プロトン性溶媒は、ハロ炭化水素 、例えば、ジクロロメタン、クロロベンゼンまたはフルオロベンゼンである。こ の反応において使用できる他の非プロトン性溶媒は、芳香族炭化水素、例えば、 トルエン、エステル、例えば、酢酸エチルまたはイソプロピルアセテート、また はエーテル、例えば、１−２ジメトキシエタンを包含する。 適当な立体障害アミンは、第三アミンおよび複素環式アミン（その中の窒素原 子に結合した炭素原子の一方または双方は１または２つのＣ_1-4直鎖状または分 枝鎖状のアルキル基により置換されている）を包含する。 適当な立体障害第三アミンの例は、トリＣ_1-6直鎖状または分枝鎖状のアルキ ルアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソ プロピルアミンまたはトリ−イソブチルアミン）、または第三アラルキルアミン （例えば、ジベンジルエチルアミン、ジベンジルメチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジ メチルベンジルアミン）である。 適当な立体障害アミンの例は、α−置換ピロリジンまたはピペリジン、例えば 、２，５−ジメチルピロリジン、２，６−ジメチルピペリジン、２，２，６，６ −テトラメチルピペリジンまたはα置換芳香族複素環式アミン、例えば、２，６ −ジｔ−ブチルピリジンまたは２，６−ジメチルピリジンである。 この反応において使用するために特に好都合な立体障害アミンは、ジイソプロ ピルエチルアミン、トリ−イソプロピルアミン、トリ−イソブチルアミン、また は２，６−ジメチルピリジンおよび特にジイソプロピルエチルアミンである。 この反応において使用するために適当なルイス酸の例は、塩化第二スズおよび 臭化第二スズである。この反応において使用するために特に好都合なルイス酸は 塩化第二スズである。 好都合には、この反応は−３０〜２０℃、例えば、−２０〜１０℃、特に−１ ０〜５℃の範囲内の温度において実施される。 この方法の好ましい態様において、必要に応じて少量の立体障害アミンを含有 する、化合物（ＩＩＩ）とルイス酸との混合物に、アゼチジノン（ＩＩ）を添加 し、次いで立体障害アミンを添加する。 ヒドロキシル保護基Ｒ₁は好ましくはトリアルキルシリル基、例えば、トリ（ Ｃ_1-4）アルキルシリル基である。適当なトリアルキルシリル基の例は、トリメ チルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。 本発明の好ましい態様において、この反応はＲ₁がｔ−ブチルジメチルシリル 基である式（ＩＩ）のアゼチジノンを使用して実施される。 （２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン（ＩＩＩ）は、慣用手法を使用して （１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールを酸化することによって製造 することができる。したがって、例えば、酸化は塩化オキサリルおよびジメチル スルホキシド、ピリジン／三酸化イオウ、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−ブロモア セトアミド １，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−ヒダントインまたはジョー ンズ試薬（ＣｒＯ₃／Ｈ₂ＳＯ₄）を使用して実施することができる。この反応は 好都合には溶媒中で実施し、溶媒の選択は使用すべき酸化体に依存するであろう 。したがって、塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドを使用する酸化は好 都合にはハロ炭化水素、例えば、ジクロロメタン中で−７８〜５０℃の範囲内の 温度において実施される。ピリジンおよび三酸化イオウを使用する酸化は好都合 には溶媒、例えば、エーテル、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル中でアセトン および塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存 在下に実施される。 次亜塩素酸ナトリウムを使用する酸化は２，２，６，６−テトラメチル−１− ピペリジニルオキシの存在下に溶媒系、例えば、ジクロロメタンおよび水中で実 施される。また、次亜塩素酸ナトリウムを使用する酸化は転相触媒の存在下に実 施することができる。 （２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンは反応混合物から塩化第二スズとの １／１錯体の形態で単離することができ、この錯体は引き続いて塩化第二スズの 添加により形成することができる。また、（２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサ ノンとの塩化第二スズの錯体は、適当な溶媒、例えば、ハロ炭化水素、例えば、 クロロベンゼンまたはトルエン中の（２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノンの 溶液に塩化第二スズを添加することによって製造できる。好都合には、反応は− ２０〜０℃の間の温度において実施される。 （１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールは既知の化合物であり、そ して既知の手法、例えば、下記の文献に記載されている手法を使用して製造する ことができる：Ｈｏｎｉｇ Ｈ、Ｓｅｎｆｅｒ−Ｗａｓｓｅｎｔｈａｌ Ｐ、Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０、１１３７−１１４０、Ｌａｕｍｅｎ Ｋ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９、１４８ −１５０、またはＰｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１ ９８８、５３、１９０３−１９０７。 また、要求される（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールは、（± ）−トランス−２−メトキシシクロヘキサノールから、適当なリパーゼおよびア シルドナー、例えば、無水物または置換されていてもよいエテニルエステルを使 用して不必要な（１Ｒ，２Ｒ）鏡像異性体を選択的に酵素的にエステル化し、次 いで慣用手段により不必要なエステルから要求するアルコールを分離することに よって得ることができる。（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールを 製造するこの新規かつ有利な方法は、本発明の更なる面を表す。 この反応において使用するために適当なリパーゼは、小規模の実験を実施し、 各場合において、好ましくはａ−キラルクロマトグラフィーのアッセイにより、 分割の程度を測定することによって容易に決定することができ、シュードモナス （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種およびカンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄ ａ ａｎｔｒａｃｔｉｃａ）からのリパーゼを包含する。好ましくは、これらは 固定化された形態で使用される。 リパーゼは種々の固体の支持体上にこの分野においてよく知られている方法に より固定化することができる（例えば、Ｍａｌｃａｔａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａ ｍ．Ｏｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７（１２）ｐｐ．８９０−９０９、１９９０ ）。例えば、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種からのリパーゼは、 好 都合には固体の支持体、例えば、スチレン−ジビニルベンゼンのコポリマーの樹 脂、例えば、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＸＡＤ−２またはケイ藻土 、例えば、ジカライト（Ｄｉｋａｌｉｔｅ）、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上に付 着させることによって固定化することができる。固定化は好都合には水性緩衝液 、例えば、水中の無機リン酸塩、例えば、オルトリン酸二水素アンモニウムの溶 液中の酵素および支持体のスラリーを調製し、次いで凍結乾燥するか、または水 と共沸混合物を形成する有機溶媒の適当量を添加し、この混合物を真空下に濃縮 して、水を除去することによって達成することができる。この共沸技術において 使用するための有機溶媒は、アルコール、例えば、ブタン−１−オールおよび炭 化水素、例えば、シクロヘキサンを包含する。リパーゼは、また、固定化された 形態で、例えば、カンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔｒａｃｔ ｉｃａ）のリパーゼの固定化された調製物であるノボザイム（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ）４３５（Ｎｏｖｏ−Ｎｏｒｄｉｓｋ Ｌｔｄ．）の形態で商業的に入手可能で ある。 この方法において使用するために適当なアシルドナーは、無水物、例えば、無 水酢酸、無水コハク酸、またはより好ましくは置換されていてもよいエテニルエ ステル、例えば、Ｃ_1-6アルカン酸のビニルまたはイソプロペニルエステル、例 えば、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、ビニルブチレート、イソプロ ペニルアセテートまたはイソプロペニルブチレートを包含する。この反応は好ま しくは有機溶媒、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ニトリル、 例えば、アセトニトリルまたは炭化水素、例えば、シクロヘキサンまたはジクロ ロメタン中で、必要に応じて第三有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下 に実施する。基質は反応混合物中に好ましくは２〜２５％ｖ／ｖの濃度で存在し 、アシルドナーは２〜１０モル当量/モルのラセミ体基質のレベルで存在し、第 三有機塩基は０．１〜５％ｖ／ｖの濃度で存在し、そして固定化された酵素調製 物 は１〜３０％ｗ／ｖの濃度で存在する。 要求される（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノールは、慣用法、例 えば、カラム／フラッシュクロマトグラフィーによるか、または好ましくは選択 的抽出法により反応から単離することができる。したがって、例えば、反応をシ クロヘキサン中で実施する場合、生成物を選択的に水の中に抽出する。必要に応 じて、シクロヘキサンの逆洗浄を実施して、水の中に分配される微量の不必要な エステルを除去することができる。次いで、生成物を疎水性ポリマー樹脂、例え ば、スチレン−ジビニルベンゼンのコポリマーの樹脂、例えば、アンバーライト ＸＡＤ−１６上に吸着させ、極性水混和性有機溶媒、例えば、アセトンで溶離す るか、またはより好ましくは有機溶媒、例えば、酢酸エチルまたはジクロロメタ ンの中に逆抽出し、これを濃縮して所望の生成物を得ることができる。無機塩、 例えば、塩化ナトリウムを逆抽出前に添加して、有機溶媒の中への生成物の分配 の効率を増強することができる。 本発明をさらに完全に理解できるようにするために、下記の実施例を例示のた めに記載する。 実施例において、温度は℃である。乾燥は無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液 を意味する。 実施例１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノール 方法Ａ 乾燥テトラヒドロフラン（１リットル）中の（±）トランス２−メトキシシク ロヘキサノール（５１ｇ）の溶液に、ビニルアセテート（２５５ｍｌ）およびト リエチルアミン（４０．８ｍｌ）を添加した。シュードモナス・フルオレセンス （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）のリパーゼ（８．５ｇ） を添加し、この懸濁液を窒素雰囲気下に５日間撹拌した。反応混合物を濾紙で濾 過し、有機相を減圧下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ 石油エーテル：エーテル１：２）により精製すると、標題化合物が無色油状物と して得られた（２１．８ｇ）。 ｅ．ｅ＋８８％（シフト試薬：トリス（ｄ，ｄ−ジカンフェリルメタナン）Ｅ ｕ（ＩＩＩ）、ＣＤＣｌ₃） 方法Ｂ 固定化カンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔｒａｃｔｉｃａ） のリパーゼ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ ４３５；１０ｇ）を、シクロヘキサン（１６７ ｍｌ）中の（±）トランス−２−メトキシシクロヘキサノール（５０ｇ）、ビニ ルアセテート（４２ｍｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｌ）の溶液に添加した 。この混合物を栓付きコニカルフラスコ中で室温において２４時間撹拌し、次い でＮｏ．３焼結漏斗を通して真空下に濾過した。フィルターケーキをシクロヘキ サン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液（３５０ｍｌ）を取り、水（４×１８０ｍ ｌ）で激しく抽出した。一緒にした水の抽出液（８２０ｍｌ）をシクロヘキサン （２００ｍｌ）逆抽出した。水層を取り、塩化ナトリウム（５Ｍとする２４５ｇ ）を添加した。溶解後、塩溶液（約９００ｍｌ）を酢酸エチル（２×４５０ｍｌ ）で抽出し、一緒にした酢酸エチル抽出液を真空下に体積を減少して標題化合物 を淡黄色油状物として得た（１７．５ｇ、ｅｅ＞９９％）。 実施例２ （２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン 方法Ａ 乾燥ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の塩化オキサリル（８．１ｍｌ）の冷却 した（−７８℃）溶液に、窒素雰囲気下に乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の ジメチルスルホキシド（１３．４ｍｌ）の溶液をゆっくり添加した。−７８℃に おいて３０分後、乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メ トキシシクロヘキサノール（８．２ｇ）の溶液を添加し、温度を−６０℃以下に した。３０分後、トリエチルアミン（５２．４ｍｌ）を添加し、反応を激しく撹 拌しながら−４０℃に１時間保持した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した 後、相を分離し、有機層を氷冷塩酸（２％溶液）、飽和炭酸水素塩、およびブラ インで洗浄した。有機層を乾燥し、次いで減圧下に蒸発させた。残留物をフラッ シュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル８：２）により精製する と、標題化合物が黄色油状物として得られた（６．７ｇ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）３．７４−３．６８（１Ｈ、ｍ）３ ．４１（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．４６（１Ｈ、ｍ）２．３４−２．１９（２ Ｈ、ｍ）；２．０１−１．８８（２Ｈ、ｍ）；１．８０−１．５８（３Ｈ、ｍ） 。 ｅ．ｅ＝８４％（シフト試薬；トリス［３−（ヘプタフルオロプロピル−ヒド ロキシメチレン）−ｄ−カンフォレート］Ｅｕ（ＩＩＩ）、ＣＤＣｌ₃） 方法Ｂ アセトン（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，１Ｓ）−１−メトキシ−シクロヘキサノー ル（３．５ｇ）の溶液を、アセトン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中のＮ− ブロモアセトアミド（１０８ｇ）を含有する撹拌溶液に室温において２０分で滴 下した。内部温度は３５〜４０℃に上昇し、黄色混合物はその間にオレンジ色に なった。３時間３０分後、反応混合物を亜硫酸ナトリウムの３０％溶液（１５０ ｍｌ）中に注ぎ、この混合物を塩化ナトリウム（１０ｇ）で塩析させた。無色の 混合物をｔ−ブチルメチルエーテル（１×１００ｍｌ＋１×５０ｍｌ）で抽出し た。一緒にした有機相を乾燥し、室温において減圧下に濃縮すると、標題化合物 が薄黄色液状物質として得られた（ｅ．ｅ．＝１００％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：３．６７（ｍ、１Ｈ）；３．３７ （ｓ、３Ｈ）；２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．３−２．１（ｍ、２Ｈ）； ２．０−１．８（ｍ、２Ｈ）；１．６（ｍ，３Ｈ）。 方法Ｃ 濃硫酸（６．１ｍｌ）を０℃に冷却した水（５０ｍｌ）中の三酸化クロム（７ ｇ）の溶液に添加した。この溶液のアリコート（３０ｍｌ）を、０℃に冷却した ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシシクロヘキサノ ール（１．９５ｇ）の溶液に数分にわたって滴下した。この溶液を０℃において １時間激しく撹拌し、次いでイソプロピルアルコール（２．５ｍｌ）の添加によ り急冷した。この混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、一緒にし た抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（ ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。次いでこの混合物をセライトで濾過し、この溶 液を減圧下に室温において蒸発させると、標題化合物が薄黄色液状物質として得 られた（収率＝５６％、ｅ．ｅ．＝１００％）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）：３．６８（ｍ、１Ｈ）；３．４０ （ｓ、３Ｈ）；２．５０（ｍ、１Ｈ）；２．２２−２．１８（ｍ、２Ｈ）；２． ０−１．８（ｍ、２Ｈ）；１．６（ｍ、３Ｈ）。 方法Ｄ ジクロロメタン（１３２０ｍｌ）および水（３９６ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ） −メトキシシクロヘキサノール（２６４ｇ）、２，２，６，６，テトラメチル− １−ピペリジニル（６．３ｇ）、臭化カリウム（４．８３ｇ）および重炭酸ナト リウム（３１．６６ｇ）の溶液に、０〜１０℃において激しく撹拌しながら次亜 塩素酸ナトリウムの１５％水溶液（１１４５ｍｌ）を３〜４時間かけて滴下した 。この混合物を３０分間撹拌し、２層を分離し、水性相をジクロロメタン（７９ ２ｍｌ）で逆抽出した。 一緒にしたジクロロメタン相を０〜５℃に冷却した亜硫酸ナトリウムの１０％ ｗ／ｖ溶液（５２８ｍｌ）で洗浄し、イソプロピルアルコール（８．２ｍｌ）お よび９８％硫酸（６．７ｍｌ）で処理した。１０分後、この混合物をさらに１５ 分かけて１０℃に加温した。生ずる混合物を水（２６４ｍｌ）、飽和重炭酸ナト リウム溶液（７９２ｍｌ）および水（２×７９２ｍｌ）で洗浄した。この溶液を 還流においてディーン・スターク装置を使用して共沸乾燥し、次いで蒸留により 濃縮すると、標題化合物がジクロロメタン（８５２ｇ）中の２６．５％ｗ／ｗ溶 液として得られた。これは引き続く縮合反応において直接使用することができる 。 実施例３ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エ チル］−４−｛（Ｒ）−２’−［（Ｓ）−６’−（２−メトキシ）−１’−オキ ソシクロヘキシル］｝−アゼチジン−２−オン ジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の（２Ｓ）２−メトキシシクロヘキサノン（ ４．０８ｇ）および（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３［（Ｒ）−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）エチル］アゼチジノン（４．６３ｇ）の溶液を−１６ ℃において調製した。四塩化スズ（１４．３ｇ）を注射器を介して、温度が−１ ６℃と−１３℃との間に保持されるような速度で滴下した。この混合物を１０分 間撹拌し、次いで温度を＋３℃に増加した。ジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶 解したジ−イソプロピルエチルアミン（５．３３ｇ）の溶液を２０分かけて添加 した。反応混合物を＋３℃において１０分間撹拌し、次いで反応混合物３００ｍ ｌの重炭酸ナトリウム（飽和）とロッシェル塩（飽和）との１：１混合物中に注 ぎ、１時間かけて激しく撹拌しながらジエチルエーテル（５００ｍｌ）中に抽出 した。有機層を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去する と、白色固体状物（７．１０ｇ）が得られた。粗固体状物を熱ｎ−ヘキサン（１ ７５ｍｌ）の中に取り、濾過し、体積を７５ｍｌに減少した。得られる混合物を 加温して固体状物を完全に溶解した。得られる溶液を冷却し、撹拌し、標題化合 物が濾過により白色固体状物として得られた（３．０３ｇ）。 実施例４ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ル］−４−［（Ｒ）−２’−［（Ｓ）−６’−（２−メトキシ）−１’−オキソ シクロヘキシル］−アゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−アセトキシ−３［（Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）エチル］アゼチジノン（１．０ｇ）と、２−メトキシシクロヘキサノン四塩 化スズ錯体（１．６ｇ）との混合物に、無水クロロベンゼン（２０ｍｌ）を添加 した。得られる懸濁液を激しく撹拌しながら−２０℃に冷却し、これに四塩化ス ズ（０．９ｍｌ）を２分かけて添加した。次いで反応混合物を０℃に加温し、そ れにテフロンカニューレを介して２０分かけて無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中 のトリイソブチルアミン（２．２ｍｌ）の溶液を添加した。生ずる溶液を０℃に おいてさらに４０分間撹拌した後、飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム（７５ｍ ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ） の激しく撹拌した混合物中に注いだ。４０分間撹拌した後、相を分離し、有機層 を５％クエン酸溶液（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）お よび飽和ブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム（３ ０ｇ）で処理し、濾過し、溶媒を除去すると、粗生成物が灰色半結晶質固体状物 として得られた（１．３７ｇ）。粗生成物のアリコート（１．２８ｇ）をヘキサ ンから再結晶化させると、所望の標題化合物が得られた（０．９１ｇ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）５．７７（１Ｈ、ｓａ）；４．１９ （１Ｈ、ｍ）；４．００（１Ｈ、ｍ）；３．５８（１Ｈ、ｍ）；３．２９（３Ｈ 、ｍ）；３．１０（１Ｈ、ｍ）；２．８９（１Ｈ、ｄｄ）；２．２３（１Ｈ、ｍ ）；２．１２（１Ｈ、ｍ）；２．０１（１Ｈ、ｍ）；１．７０−１．５２（３Ｈ 、ｍ）；１．２５（３Ｈ、ｄ）；０．８８（９Ｈ、ｓ）；０．０８７（３Ｈ、ｓ ）；０．０７（３Ｈ、ｓ）。 実施例５ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ル］−４−［（Ｒ）−２’−［（Ｓ）−６’−（２−メトキシ）−１’−オキソ シクロヘキシル］］−アゼチジン−２−オン 四塩化スズ（１．５９ｍｌ）を乾燥ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の（３Ｓ， ４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ルアゼチジノン（１．１１５ｇ）および（２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノ ン（０．６ｍｌ）の−２０℃に冷却した溶液に窒素雰囲気下に添加した。この混 合物を０℃に加温し、次いで乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のトリイソブチ ルアミン（２．５２ｍｌ）の溶液を２０分かけて添加した。反応混合物を０℃に おいて１時間撹拌した。次いで、それをロッシェル塩（４０ｍｌ）、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）、酢酸エチル（４０ｍｌ）およびジエチルエーテ ル（３０ｍｌ）の混合物中に注いだ。この混合物を１時間撹拌し、次いで層を分 離した。水性層をさらに酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽 出液を０．５Ｍクエン酸溶液（４０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、真空濃縮する と、粗標題化合物が白色固体状物として得られた（１．６７ｇ）。この物質（１ ．５ｇ）をｎ−ヘキサンから再結晶化させると、標題化合物が白色固体状物とし て得られた（０．５５ｇ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：５．７８（ｓ、１Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）； ３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．５６（ｔ、１Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．０ ９（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｄｄ、１Ｈ）；２．２１（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．７２−１．６（ｍ、２Ｈ）；１．５８ （ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｄ、３Ｈ）；０．８７（ｓ、９Ｈ）；０．０７（ｓ、 ３Ｈ）；０．０６（ｓ、３Ｈ）。 実施例６ （２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン−四塩化スズ（ＩＶ）１：１キレート 複合体 氷／塩浴中で−５℃に冷却した乾燥クロロベンゼン（１５ｍｌ）中の（２Ｓ） −メトキシシクロヘキサノン（２．０ｍｌ）の撹拌溶液に、温度を０℃以下に維 持するために十分な速度で四塩化スズを添加した。生ずる懸濁液をさらに１５分 間撹拌した後、ポンプにおいて濾過した。濾過ケーキをヘキサン（３０ｍｌ）で 洗浄し、真空乾燥すると、標題化合物（５．９ｇ）が白色薄ピンク色固体状物と して得られた。 融点１６２−１６５℃（分解）。［α_D］＝−１５．１°（ｃ＝０．９３５、 ＣＨ₂Ｃｌ₂中）。ＩＲ（ヌジョール）ｎ_max１６４９ｃｍ^-1。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）４．１２（ｓ、１Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；２．７ ８（ｍ、１Ｈ）；２．５０（ｍ、２Ｈ）；２．１６（ｍ、１Ｈ）；２．１−１． ７（ｍ、４Ｈ）。 実施例７ （２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキサノン−四塩化スズ（ＩＶ）１：１キレー ト複合体 ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（２８８ｍｇ）、臭 化カリウム（２２５ｍｇ）および水（２４ｍｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍｌ ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシ−シクロヘキサノール（アッセイ＝９１． ２％、ｅ．ｅ．＝１００％）（８ｇ）の溶液に添加した。この混合物を０℃に冷 却し、激しく撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（６８０ｍｇ）で緩衝化した次亜 塩素酸ナトリウムの１３％溶液（６８０ｍｇ）を２時間３０分かけて滴下した。 この混合物を０℃においてさらに３０分間撹拌した。有機層を分離し、水性層を ジクロロメタン（８０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出液を飽和亜硫酸ナトリ ウ ム溶液（３２ｍｌ）とともに１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、水性層を ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出液を水性３０％クエン 酸（７．２ｍｌ）で洗浄し、次いでブラインを含有する溶液（１０ｍｌ）および １０％水性重炭酸ナトリウム（（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空濃縮すると 、（２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサン（９．４１５ｍｇ）が赤色液状物とし て得られた（ｅ．ｅ．＝１００％）。 純粋な塩化第二スズ（８ｍｌ）を−５℃〜０℃のトルエン中の（２Ｓ）−２− メトキシ−シクロヘキサノン（８．６３ｇ）の溶液にゆっくり添加し、沈澱が形 成した。この混合物を−５℃において３０分間撹拌した。沈澱を濾過により除去 し、トルエン（２０ｍｌ）および冷ｎ−ヘキサン（４０ｍｌ）で洗浄し、一夜真 空乾燥すると、標題化合物（１６．４３ｇ）が薄褐色固体状物（分解温度＝１１ ８−１２３℃）として得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）４．６０（ｍ、１Ｈ）；４．０４ （ｓ、３Ｈ）；３．０１（ｍ、１Ｈ）；２．８（ｍ、２Ｈ）；２．３８（ｍ、１ Ｈ）；２．１８（ｍ、２Ｈ）；２０−１．７８（ｍ、２Ｈ）。 実施例８ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ ル］−４−［（Ｒ）−２’−［（Ｓ）−６’−（２−メトキシ）−１’−オキソ シクロヘキシル］］−アゼチジン−２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）エチルアゼチジノン（１．０ｇ）および実施例６の化合物（１．６ｇ）の 混合物に、無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）を添加した。生ずる懸濁液を−２０ ℃に冷却し、それに四塩化スズ（０．９ｍｌ）を２分かけて添加した。次いで反 応混合物を０℃に加温し、それに無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中のトリイソブ チルアミン（２．２ｍｌ）の溶液をテフロンのカニューレを介して２０分かけて 添加した。生ずる溶液を０℃においてさらに４０分間撹拌した後、飽和水性酒石 酸ナトリウムカリウム（７５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）および 酢酸エチル（２００ｍｌ）の激しく撹拌した混合物中に注いだ。２０分間撹拌し た後、相を分離し、有機層を３％クエン酸溶液（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナト リウム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで有機相 を乾燥し、真空濃縮すると、粗標題化合物が灰色半結晶質ゴム状物として得られ た（１．８ｇ）。この物質（１．７ｇ）をｎ−ヘキサンから再結晶化させると、 純粋な標題化合物が得られた（０．５１ｇ）。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：５．７５（ｓ、１Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ）； ３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｔ、１Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３．０ ９（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｍ、１Ｈ）；２．２３（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｍ 、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；１．７４−１．６（ｍ、２Ｈ）；１．５８（ ｍ、１Ｈ）；１．２５（ｄ、３Ｈ）；０．８７（ｓ、９Ｈ）；０．０８（ｓ、３ Ｈ）；０．０６（ｓ、３Ｈ）。 実施例９ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル ］−４［（Ｒ）−２’−（Ｓ）−６’−メトキシ−１’−オキソシクロヘキシル ）アゼチジン−２−オン 乾燥ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサ ノン（２２．５６ｍｌ）の撹拌溶液に、純粋な塩化第二スズ（５５．２ｍｌ）を ３０分かけて−５℃において、次いでジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍｌ ）を数分かけてを滴下した。得られた生ずる白色懸濁液に、乾燥ジクロロメタン （８０ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−ブチルジメチルシリル オキシエチル−２−アゼチジノン（４０ｇ）の溶液を１５分かけて添加した。反 応温度を０℃に上昇させ、乾燥ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のジイソプロピル エチルアミン（５６．８ｍｌ）の溶液を４０分かけて滴下した。さらに１５分間 撹拌した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌの冷却（０℃）水溶液中に注ぎ、１５分 間撹拌した。分離後、有機層を２Ｎ ＨＣｌ（１３×２００ｍｌ）で洗浄し、次 いで２０％ｗ／ｖ酒石酸ナトリウムカリウム／２Ｍ炭酸ナトリウム（２００ｍｌ ／１２０ｍｌ）の水性混合物とともに１５分間撹拌した。分離後、有機相をブラ イン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発させる と、粗標題化合物（５３ｇ）が白色固体状物として得られた。ｎ−ヘキサン（６ ００ｍｌ）から再結晶化させると、純粋な標題化合物（３５．１５ｇ）が白色固 体状物として得られた。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：５．７６（ｂｓ、１Ｈ）；４．１８（ｍ、１Ｈ） ；３．９９（ｍ、１Ｈ）；３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．２８（ｓ、３Ｈ）；３． ０９（ｍ、１Ｈ）；２．８８（ｄｄ、１Ｈ）；２．２５（ｍ、１Ｈ）；２．２− １．８５（ｍ、２Ｈ）；１．８−１．５２（ｍ、３Ｈ）；１．２６（ｄ、３Ｈ） ；０．８８（ｓ、９Ｈ）；０．０８７（ｓ、３Ｈ）；０．０７（ｓ、３Ｈ）。 実施例１０ （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル ］−４［（Ｒ）−２’（Ｓ）−６’−２−メトキシ−１’−オキソシクロヘキシ ル）アゼチジン−２−オン 四塩化スズ（５５．６ｍｌ）を、窒素雰囲気下に−５℃以下において４０分か けて、無水ジクロロメタン（２２０ｍｌ）中の２（Ｓ）−メトキシシクロヘキサ ン（２１．４ｇ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を−５℃において５分間熟 成し、次いで無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（３５，４Ｒ）−４−アセ トキシ−３−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルアゼチジノン（４ ０ｇ）の溶液を反応混合物に２０分かけて、温度を−５℃に保持しながら、 添加した。温度を０〜５℃の間に保持しながらジイソプロピルエチルアミン（６ ３．１ｍｌ）を１時間かけて滴下した（添加の最初の１／４にわたって温度を約 ０℃に上昇させた）。反応混合物を０〜５℃において１０分間撹拌し、次いで反 応混合物を２Ｍ塩酸（４００ｍｌ）の冷却（０〜５℃）溶液の中に添加すること によって急冷した。この溶液を１５分間撹拌し、次いで有機相を分離した。有機 相を２Ｍ塩酸（３×２００ｍｌ）で３回洗浄し、次いで２０％ｗ／ｖロッシェル 塩／２Ｎ炭酸ナトリウム（５：３）（３００ｍｌ）とともに３０分間撹拌した。 水性相をジクロロメタン（８０ｍｌ）で逆洗浄し、一緒にした有機相を２０％ｗ ／ｖ水性ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、水性相を再びジクロロメタン（８０ ｍｌ）で逆洗浄した。 有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン （３）／イソ−オクタン（７）（２８０ｍｌ）中に溶解し、この混合物を１ミク ロンのフィルターを通して濾過した。フィルターをジクロロメタン／イソ−オク タン（０．４５：１．５５）（１００ｍｌ）で洗浄し、一緒にした濾液をさらに 蒸発乾固させた。残留物をイソ−オクタン（３６０ｍｌ）中に還流において溶解 した。この溶液を撹拌しながら一夜１８〜２２℃に冷却し、結晶化した混合物を さらに６時間０〜５℃において熟成させた。生成物を濾過により単離し、イソ− オクタン（２×１００ｍｌ）で真空下に３０℃において洗浄すると、標題化合物 が白黄色結晶質固体状物として得られた（３２．７ｇ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 トーマス，ジョン ラッセル イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエ タ、ペル、アツィオーニ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） （式中Ｒ₁はヒドロキシル保護基である）の化合物を製造する方法であって、ア ゼチジノン（ＩＩ） （式中Ｒ₁はヒドロキシル保護基である）をホモキラル（２Ｓ）−２−メトキシ シクロヘキサン（ＩＩＩ） または１分子の塩化第二スズと形成された錯体と非プロトン性溶媒中でルイス酸 および立体障害アミンの存在下に反応させることを含んでなる方法。 ２． ルイス酸が塩化第二スズである、請求項１に記載の方法。 ３． 立体障害アミンがトリエチルアミンジ−イソプロピルエチルアミン、ト リ−イソプロピルアミン、トリ−イソブチルアミン、ジベンジルエチルアミン、 ジベンジルメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２，６−ジメチル ピペリジン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２，６−ジｔ−ブチル ピリジン、または２，６−ジメチルピリジンから選択される化合物である、請求 項１または２に記載の方法。 ４． 立体障害アミンがジイソプロピルエチルアミンである、請求項３に記載 の方法。 ５． 反応を−２０〜１０℃の範囲内の温度において実施する、請求項１〜４ のいずれか一項に記載の方法。 ６． 非プロトン性溶媒がジクロロメタンである、請求項１〜５のいずれか一 項に記載の方法。 ７． ヒドロキシル保護基Ｒ₁がｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項 １〜６のいずれか一項に記載の方法。 ８． Ｒ₁がｔ−ブチルジメチルシリル基であるアゼチジノン（ＩＩ）をホモ キラル（２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサナン（ＩＩＩ）と塩化第二スズおよ び立体障害アミンの存在下に反応させる、請求項１に記載の方法。 ９． 立体障害アミンはジ−イソプロピルエチルアミンである、請求項８に記 載の方法。 １０． アゼチジノン（ＩＩ）をルイス酸とホモキラル２−メトキシシクロヘ キサノン（ＩＩＩ）との混合物に添加し、次いで立体障害アミンを添加する、請 求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。