DE69509764T2

DE69509764T2 - Verfahren zur herstellung con cyclohexyl-azetidionen

Info

Publication number: DE69509764T2
Application number: DE69509764T
Authority: DE
Inventors: Tino Rossi; John Thomas; Paola Zarantonello
Original assignee: Glaxo Wellcome SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1994-03-26
Filing date: 1995-03-23
Publication date: 1999-12-02
Anticipated expiration: 2015-03-24
Also published as: US5817806A; AU2135895A; WO1995026333A1; ATE180250T1; ES2133759T3; GB9406074D0; DK0752984T3; DE69509764D1; EP0752984A1; GR3031020T3; EP0752984B1; JPH09510966A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Cyclohexan-Derivaten, die bei der Herstellung von antibakteriellen Mitteln verwendbar sind.
Die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0416953A2 beschreibt eine neue Klasse von tricyclischen antibakteriellen Mitteln. Eine darin beschriebene und beanspruchte besonders bevorzugte Verbindung ist die Verbindung (A)
und deren Salze.
Ein Schlüsselzwischenprodukt bei der Synthese von Verbindung (A) ist das Cyclohexan-Derivat (I):
worin R&sub1; eine Hydroxyl-Schutzgruppe wie z. B. eine Trialkylsilyl- Gruppe, z. B. t-Butyldimethylsilyl ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) in guter Ausbeute und einem hohen Grad an Enantiomerenreinheit zur Verfügung.
Somit stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
worin R&sub1; eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, das die Umsetzung des Azetidinons (II), worin R&sub1; eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist:
mit dem homochiralen (2S)-2-Methoxycyclohexanon (III) oder einem daraus mit einem Molekül Zinnchlorid gebildeten Komplex:
in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines sterisch gehinderten Amins und einer Lewissäure umfaßt.
Beispiele geeigneter aprotischer Lösungsmittel zur Verwendung bei der Reaktion schließen Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chlorbenzol oder Fluorbenzol ein. Andere aprotische Lösungsmittel, die in der Reaktion verwendet werden können, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Ester wie Ethylacetat oder Isopropylacetat oder Ether wie 1,2- Dimethoxyethan ein.
Geeignete sterisch gehinderte Amine schließen tertiäre Amine und heterocyclische Amine, in denen eines oder beide der mit Stickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome mit einer oder zwei C&sub1;&submin;&sub4; linearen oder verzweigten Alkyl-Gruppen substituiert sind.
Beispiele geeigneter sterisch gehinderter tertiärer Amine schließen tri-C&sub1;&submin;&sub6; lineare oder verzweigte Alkylamine (z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Triisopropylamin oder Triisobutylamin) oder tertiäre Aralkylamine (z. B. Dibenzylethylamin, Dibenzylmethylamin oder N,N-Dimethylbenzylamin) ein.
Beispiele geeigneter sterisch gehinderter heterocyclischer Amine schließen α-substituierte Pyrrolidine oder Piperidine, z. B. 2,5-Dimethylpyrrolidin, 2,6-Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin oder α- substituierte aromatische heterocyclische Amine wie 2,6-Di-tert-butylpyridin oder 2,6-Dimethylpyridin ein.
Besonders vorteilhafte sterisch gehinderte Amine zur Verwendung in der Reaktion schließen Diisopropylethylamin, Triisopropylamin, Triisobutylamin oder 2,6-Dimethylpyridin und insbesondere Diisopropylethylamin ein.
Beispiele geeigneter Lewissäuren zur Verwendung in der Reaktion schließen Zinnchlorid und Zinnbromid ein. Eine besonders vorteilhafte Lewissäure zur Verwendung in der Reaktion ist Zinnchlorid.
Vorteilhaft wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30 bis 20ºC, z. B. -20 bis 10º und insbesondere -10 bis 5ºC ausgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens wird das Azetidinon (II) zur einer Mischung der Verbindung (III) mit der Lewissäure, die gegebenenfalls eine kleine Menge des sterisch gehinderten Amins enthält, gegeben und anschließend das sterisch gehinderte Amin zugegeben.
Die Hydroxyl-Schutzgruppe R&sub1; ist vorzugsweise eine Trialkylsilyl- Gruppe wie z. B. eine Tri-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkylsilyl-Gruppe. Beispiele geeigneter Trialkylsilyl-Gruppen schließen Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl ein.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion vorzugsweise mit einem Azetidinon der Formel (II) ausgeführt, worin R&sub1; eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe ist.
Das (2S)-2-Methoxycyclohexanon (III) kann durch Oxidation von (1S,2S)-2-Methoxycyclohexanol nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. So kann die Oxidation beispielsweise unter Verwendung von Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid, Pyridin/Schwefeltrioxid, Natriumhypochlorit, N-Bromacetamid, 1,3-Dibromo-5,5-dimethylhydantoin oder Jones Reagens (CrO&sub3;/H&sub2;SO&sub4;) ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel ausgeführt, wobei dessen Auswahl von den zu verwendenden Oxidationsmitteln abhängen wird. So wird die Oxidation mit Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid vorteilhaft in einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan und bei einer Temperatur im Bereich von -78 bis 50º ausgeführt. Die Oxidation mit Pyridin und Schwefeltrioxid wird vorteilhaft in einem Lösungsmittel wie z. B. einem Ether, z. B. t-Butylmethylether, und in Gegenwart von Aceton und einer Base wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin ausgeführt.
Die Oxidation mit Natriumhypochlorit wird vorteilhaft in Gegenwart von 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxyd und einem Lösungsmittelsystem wie Dichlormethan und Wasser durchgeführt. Alternativ kann die Oxidation mit Natriumhypochlorit in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt werden.
Das (2S)-2-Methoxycyclohexanon kann aus der Reaktionsmischung in Form eines 1 : 1-Komplexes mit Zinnchlorid isoliert werden, der durch die anschließende Zugabe von Zinnchlorid gebildet werden kann. Alternativ kann der Zinnchlorid-Komplex mit (2S)-2-Methoxycyclohexanon durch Zugabe von Zinnchlorid zu einer Lösung von (2S)-2-Methoxycyclohexanon in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z. B. Chlorbenzol, oder Toluol hergestellt werden. Vorteilhaft wird die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -20 und 0ºC durchgeführt.
(1S,2S)-2-Methoxycyclohexanol ist eine bekannte Verbindung und kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden wie z. B. nach denen gemäß Honig H., Senfer-wassenthal P., Synthesis 1990, 1137-1140; Laumen K. et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 148-150 oder Peterson et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 1903-1907.
Alternativ kann das gewünschte (1S,2S)-2-Methoxycyclohexanol aus (±)-trans-2-Methoxycyclohexanol durch selektive enzymatische Veresterung des unerwünschten (1R,2R)-Enantiomers mit einer geeigneten Lipase und einem Acyl-Donor wie einem Anhydrid oder einem gegebenenfalls substituierten Ethenylester und anschließende Abtrennung des gewünschten Alkohols vom unerwünschten Ester mit herkömmlichen Mitteln erhalten werden. Dieses neue und vorteilhafte Verfahren zur Herstellung von (1S,2S)-2-Methoxycyclohexanol stellt noch einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Geeignete Lipasen zur Verwendung in der Reaktion, die sich durch Durchführung von Experimenten in kleinem Maßstab und Messung des Auftrennungsgrads in jedem Fall leicht bestimmen lassen, vorzugsweise mittels eines chiralen Chromatographie-Assays, schließen die Lipasen vom Pseudomonas sp. und Candida antarctica ein. Vorzugsweise werden diese in immobilisierter Form verwendet.
Lipasen können auf verschiedene feste Träger durch literaturbekannte Methoden immobilisiert werden (z. B. Malcata et al., J. Am. Oil Chem. Soc. 67 (12), Seiten 890-909,1990). Beispielsweise können Lipasen aus Pseudomonas sp. vorteilhaft durch Abscheidung auf einem festen Träger, wie z. B. einem Styroldivinylbenzol-Copolymerharz, z. B. Amberlite XAD-2 oder einer Diatomeenerde, z. B. Dikalite, Celite immobilisiert werden. Die Immobilisierung kann vorteilhaft dadurch erreicht werden, daß man eine Aufschlämmung von Enzym und Träger in einem wäßrigen Puffer wie z. B. einer Lösung eines anorganischen Phosphatsalzes, z. B. Ammoniumdihydrogenorthophosphat in Wasser herstellt, dann das Wasser entweder durch Gefriertrocknen entfernt oder durch Zugabe von geeigneten Mengen von organischen Lösungsmitteln, die azeotrope Mischungen mit Wasser bilden, und Konzentrieren der Mischungen unter Vakuum. Organische Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser azeotropen Technik schließen Alkohole, z. B. Butan-1-ol und Kohlenwasserstoffe, z. B. Cyclohexan, ein. Lipasen können auch von kommerziellen Anbietern in immobilisierter Form erhalten werden, z. B. Novozyme 435 (Novo-Nordisk Ltd.), das ein immobilisiertes Präparat der Candida antarctica-Lipase ist.
Geeignete Acyl-Donoren zur Verwendung in diesem Verfahren schließen Säureanhydride, z. B. Essigsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid oder stärker bevorzugt einen gegebenenfalls substituierten Ethenylester wie z. B. die Vinyl- oder Isopropenylester von C&sub1;&submin;&sub6;-Alkansäuren, z. B. Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat, Isopropenylacetat oder Isopropenylbutyrat ein. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, einem Nitril, z. B. Acetonitril oder einem Kohlenwasserstoff, z. B. Cyclohexan oder Dichlormethan und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin ausgeführt. Das Substrat ist in den Reaktionsmischungen vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 2 und 25% V/V, der Acyl-Donor in einer Konzentration von zwischen 2 und 10 Moläquivalenten pro Mol racemisches Substrat, die tertiäre organische Base in einer Konzentration zwischen 0,1 und 5% V/V und das immobilisierte Enzympräparat in einer Konzentration zwischen 1 und 30% G/V enthalten.
Das gewünschte (1S,2S)-2-Methoxycyclohexanol kann von der Reaktion durch herkömmliche Verfahren wie z. B. Säulen-Flash-Chromatographie oder stärker bevorzugt durch ein selektives Extraktionsverfahren isoliert werden. So kann z. B. wenn die Reaktion in Cyclohexan ausgeführt wird, das Produkt selektiv in Wasser extrahiert werden. Gegebenenfalls kann eine Cyclohexan-Rückwäsche durchgeführt werden, um Spuren des unerwünschten Esters, die sich in Wasser verteilen, zu entfernen. Das Produkt kann dann entweder auf ein hydrophobes Polymerharz wie z. B. ein Styroldivinylbenzol- Copolymer, z. B. Amberlite XAD-16 adsorbiert und mit einem polaren wassermischbaren organischen Lösungsmittel wie Aceton eluiert werden oder, stärker bevorzugt, in ein organisches Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Dichlormethan rückextrahiert werden, das zum Erhalt des gewünschten Produkts konzentriert werden kann. Ein anorganisches Salz wie Natriumchlorid kann vor der Rückextraktion zugegeben werden, um die Effizienz der Verteilung des Produkts in das organische Lösungsmittel zu erhöhen.
Damit die Erfindung besser verstanden werden kann, werden die folgenden Beispiele nur zur Erläuterung gegeben. In den Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben. Getrocknet bezeichnet Lösungen, die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurden.

Beispiel 1

(1S,2S)-2-Methoxycyclohexanol

Methode A

Zu einer Lösung von (±)-trans-2-Methoxycyclohexanol (51 g) in trockenem Tetrahydrofuran (11) wurden Vinylacetat (255 ml) und Triethylamin (40,8 ml) zugegeben. Pseudomonas fluorescens-Lipase (8,5 g) wurde zugegeben und die Suspension unter Stickstoff 5 Tage gerührt. Die Reaktion wurde über ein Papierfilter filtriert und die organische Phase unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Petrolether : Ether 1 : 2) gereinigt, so daß die Titelverbindung als farbloses Öl anfiel (21,8 g).
e. e. + 88% (Shift-Reagens: tris-(d,d-Dicamphelylrciethanan) Eu(III), CDCl&sub3;).

Methode B

Immobilisierte Candida antarctica-Lipase (Novozyme 435; 10 g) wurde zu einer Lösung von (±)-trans-2-Methoxycyclohexanol (50 g), Vinylacetat (42 ml) und Triethylamin (6 ml) in Cyclohexan (167 ml) gegeben. Die Mischung wurde in einem verschlossenen Erlenmeyer-Kolben 24 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch eine Nr. 3 Fritte unter Vakuum filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Cyclohexan (100 ml) gewaschen. Das Filtrat (350 ml) wurde entnommen und kräftig mit Wasser (4 · 180 ml) extrahiert. Die vereinigten Wasserextrakte (820 ml) wurden mit Cyclohexan (200 ml) reextrahiert. Die Wasserschicht wurde entnommen und Natriumchlorid (245 g auf 5 M) zugegeben. Nach Auflösung wurde die Salzlösung (ca. 900 ml) mit Ethylacetat (2 · 450 ml) extrahiert und die vereinigten Ethylacetat- Extrakte im Vakuum eingeengt, so daß das Titelprodukt als blaßgelbes Öl anfiel (17,5 g e. e. > 99%).

Beispiel 2

(2S)-2-Methoxycyclohexanon

Methode A

Zu einer gekühlten (-78º) Lösung von Oxalylchlorid (8,1 ml) in trockenem Dichlormethan (250 ml) wurde unter Stickstoff eine Lösung von Dimethylsulfoxid (13,4 ml) in trockenen Dichlormethan (40 ml) langsam zugegeben. Nach 30 min bei -78ºC würde eine Lösung von (1S,2S)-2-Methoxycyclohexanol (8,2 g) in trockenem Dichlormethan (40 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter -60ºC gehalten wurde. Nach 30 min wurde Triethylamin (52,4 ml) zugegeben und die Reaktion unter kräftigem Rühren 1 h auf -40º gehalten. Eine gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung wurde zugegeben, die Phasen getrennt und die organische Schicht mit eiskalter Salzsäure (2%ige Lösung), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Cyclohexan : Ethylacetat 8 : 2) gereinigt, so daß die Titelverbindung als gelbes Öl (6,7 g) entstand.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 3,74-3,68 (1H, m); 3,41 (3H, s); 2,58- 2,46 (1H, m); 2,34-2,19 (2H, m); 2,01-1,88 (2H, m); 1,80-1,58 (3H, m).
e. e. = 84% (Shift-Reagens: Tris[3-(heptafluorpropylhydroxymethylen)- d-camphorat]Eu(III), CDCl&sub3;).

Methode B

Eine Lösung von (1S,1S)-1-Methoxycyclohexanol (3,5 g) in Aceton (10 ml) wurde über 20 min bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung, die N-Bromacetamid (108 g) in Aceton (20 ml) und Wasser (10 ml) enthielt, zugetropft. Die Innentemperatur stieg auf 35 bis 40ºC und die Mischung wurde während dieser Zeit gelb. Nach 3 h 30 min wurde die Reaktionsmischung in eine 30%ige wäßrige Natriumsulfit-Lösung (150 ml) gegossen und die Mischung mit Natriumchlorid (10 g) versetzt. Die farblose Mischung wurde mit t-Butylmethylether (1 · 100 ml + 1 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur konzentriert, so daß die Titelverbindung als blaßgelbe Flüssigkeit anfiel (e. e. = 100%)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 3,67 (m, 1H); 3,37 (s, 3H); 2,50 (m, 1H); 2,3-2,1 (m, 2H); 2,0-1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 3H).

Methode C

Konzentrierte Schwefelsäure (6,1 ml) wurde zu einer Lösung von Chromtrioxid (7 g) in Wasser (50 ml), das auf 0º gekühlt worden war, gegeben. Ein Aliquot dieser Lösung (30 ml) wurde im Verlauf von ein paar Minuten zu einer Lösung von (1S,2S)-1-Methoxycyclohexanol (1,95 g) in auf 0ºC gekühltes Dichlormethan (15 ml) zugetropft. Die Lösung wurde kräftig bei 0º 1 h gerührt und dann durch Zugabe von Isopropylalkohol (2,5 ml) gequericht. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat- Lösung (30 ml), dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet. Die Mischung wurde dann über Celite filtriert; die Lösung wurde unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft, so daß die Titelverbindung als blaßgelbe Flüssigkeit entstand (Ausbeute = 56%, e. e. = 100%).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 3,68 (m, 1H); 3,40 (s, 3H); 2,50 (m, 1H); 2,22-2,18 (m, 2H); 2,0-1,8 (m, 2H); 1,6 (m, 3H).

Methode D

Zu einer Lösung von (1S,2S)-Methoxycyclohexanol (264 g), 2,2,6,6- Tetramethyl-1-piperidinyl (6,3 g), Kaliumbromid (4,83 g) und Natriumhydrogencarbonat (31,66 g) in Dichlormethan (1320 ml) und Wasser (396 ml) wurde über 3 bis 4 h eine 15%ige wäßrige Natriumhypochlorit-Lösung (1145 ml) unter kräftigem Rühren bei 0 bis 10ºC zugetropft. Die Mischung wurde 30 min gerührt, die zwei Schichten getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (792 ml) reextrahiert.
Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden mit einer 10 %igen G/V- Lösung von Natriumsulfit (528 ml), die auf 0 bis 5º gekühlt worden war, gewaschen und mit Isopropylalkohol (8,2 ml) und 98% Schwefelsäure (6,7 ml) behandelt. Nach 10 min wurde die Mischung auf 10ºC über weitere 15 min erwärmen gelassen. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser (264 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (792 ml) und Wasser (2 · 792 ml) gewaschen. Die Lösung wurde azeotrop bei Rückfluß mit einem Dean Stark-Apparat getrocknet und dann durch Destillation konzentriert, so daß die Titelverbindung als 26,5%ige G/G-Lösung in Dichlormethan (852 g) erhalten wurde, die direkt in der anschließenden Kondensationsreaktion verwendet werden kann.

Beispiel 3

(3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-{(R)-2'-[(S)-6'- (2-methoxy)-1'-oxocyclohexyl]}-azetidin-2-on

Eine Lösung von 2(S)-2-Methoxycyclohexanon (4,08 g) und (3S,4R)-4- Acetoxy-3-[(R)-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]azetidinon (4,63 g) in Dichlormethan (140 ml) wurde bei -16º hergestellt. Zinntetrachlorid (14,3 g) wurde über eine Spritze mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur zwischen -16º und -13º gehalten wurde. Die Mischung wurde 10 min gerührt, dann die Temperatur auf +3º erhöht. Eine Lösung von Diisopropylethylamin (5,33 g) gelöst in Dichlormethan (40 ml) wurde über 20 min zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei +3º gerührt, dann die Reaktionsmischung in 300 ml einer 1 : 1-Mischung von Natriumhydrogencarbonat (gesättigt) und Rochelle's-Salz (gesättigt) gegeben und in Diethylether (500 ml) unter kräftigem Rühren im Verlauf von 1 h extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, so daß ein weißer Feststoff erhalten wurde (7,10 g). Der rohe Feststoff wurde in heißem n-Hexan (175 ml) aufgenommen, filtriert und das Volumen auf 75 ml verringert. Die resultierende Mischung wurde erwärmt, um den Feststoff vollständig zu lösen. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und gerührt und die Titelverbindung durch Filtration als weißer Feststoff isoliert (3,03 g).

Beispiel 4

(3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-[(S)- 6'-(2-methoxy)-1'-oxocyclohexyl]azetidin-2-on

Zu einer Mischung von (3S,4R)-Acetoxy-3[(R)- (t-butyldimethylsilyloxy)ethyl]azetidinon (1,0 g) und dem 2-Methoxycyclohexanon-Zinntetrachlorid-Komplex (1,6 g) wurde wasserfreies Chlorbenzol (20 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde auf -20º unter kräftigem Rühren gekühlt und dazu Zinntetrachlorid (0,9 ml) im Verlauf von 2 min gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0ºC erwärmt und eine Lösung von Triisobutylamin (2,2 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) über eine Teflonkanüle im Verlauf von 20 min zugegeben. Die resultierende Lösung wurde weitere 40 min bei 0ºC gerührt, bevor sie in eine kräftig gerührte Mischung von gesättigtem wäßrigem Natriumkaliumtartrat (75 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (75 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen wurde. Nach 40-minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht mit 5%iger Zitronensäure-Lösung (100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann mit Natriumsulfat (30 g) behandelt, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, so daß das Rohprodukt als weißlicher halbkristalliner Feststoff (1,37 g) entstand. Ein Teil des Rohprodukts (1,28 g) wurde aus Hexan umkristallisiert, so daß die gewünschte Titelverbindung erhalten wurde (0,91 g).
¹H-NMR (500 MHz, CDCl&sub3;): 5,77 (1H, sa); 4,19 (1H, m); 4,00 (1H, m); 3,58 (1H, m); 3,29 (3H, m); 3,10 (1H, m); 2,89 (1H, dd); 2,23 (1H, m); 2,12 (1H, m); 2,01 (1H, m); 1,70-1,52 (3H, m); 1,25 (3H, d); 0,88 (9H, s); 0,087 (3H, s); 0,07 (3H, s).

Beispiel 5

(3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl-4-[(R)-2'-[(S)-6'- (2-methoxy)-1'-oxocyclohexyl]]azetidin-2-on

Zinntetrachlorid (1,59 ml) wurde zu einer Lösung von (3S,4R)-4- Acetoxy-3-(R)-t-butyldimethylsilyloxy)ethylazetidinon (1, 115 g) und (2S)-2- Methoxycyclohexanon (0,6 ml) in trockenem Dichlormethan (40 ml), das unter einer Stickstoffatmosphäre auf -20º gekühlt worden war, gegeben. Die Mischung ließ man auf 0º erwärmen, dann wurde eine Lösung von Triisobutylamin (2,52 ml) in trockenem Dichlormethan (10 ml) im Verlauf von 20 min zugegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei 0ºC gerührt. Dann wurde sie in eine Mischung von Rochelle-Salz (40 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung (40 ml), Ethylacetat (40 ml) und Diethylether (30 ml) gegossen. Die Mischung wurde 1 h gerührt, dann die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Ethylacetat (40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 0,5 M Zitronensäure-Lösung (40 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die rohe Titelverbindung als weißer Feststoff (1,67 g) erhalten wurde.
Diese Material (1,5 g) wurde aus n-Hexan umkristallisiert, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,55 g) anfiel.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 5,78 (s, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,56 (t, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,09 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,72-1,6 (m, 2H); 1,58 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 0,87 (s, 9H); 0,07 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).

Beispiel 6

(2S)-(2)-Methoxycyclohexanon-(IV)-Zinntetrachlorid 1 : 1 Chelat-Komplex

Zu einer gerührten Lösung von (25)-Methylcyclohexanon (2,0 ml) in trockenem Chlorbenzol (15 ml), das in einem Eis/Salzbad auf -5º gekühlt worden war, wurde Zinntetrachlorid (2,0 ml) mit ausreichender Geschwindigkeit zum Halten der Temperatur unter 0º gegeben. Die resultierende Suspension wurde weitere 15 min gerührt, bevor sie abgenutscht wurde. Der Filterkuchen wurde mit Hexan (30 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung (5,9 g) als weißer-blaßpinkfarbener Feststoff anfiel. Smp.: 162-165ºC (Zers.)
[αD] = -15,1º (c = 0,935 in CH&sub2;Cl&sub2;)
IR (Nujol) nmax: 1649 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;): 4,12 (s, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,78 (m, 1H); 2,50 (m, 2H); 2,16 (m, 1H); 2,1-1,7 (m, 4H).

Beispiel 7

(2S)-2-Methoxycyclohexanon-Zinn(IV)tetrachlorid 1 : 1 Chelat-Komplex

2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinoxid (288 mg), Kaliumbromid (225 mg) und Wasser (24 ml) wurden zu einer Lösung von (15,25)-2-Methoxycyclohexanol (Assay = 91,2%, e. e. = 100%) (8 g) in Dichlormethan (80 ml) gegeben. Diese Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, kräftig gerührt und dann eine 13%ige Natriumhypochlorit-Lösung (40 ml), die mit Natriumhydrogencarbonat (680 mg) gepuffert war, in 2 h 30 min zugetropft. Die Mischung wurde weiter 30 min bei 0º gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (80 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde 1 h mit einer gesättigten Natriumsulfit-Lösung (32 ml) kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wäßriger 30%iger Zitronensäure (7,2 ml), dann mit einer Kochsalz enthaltenden Lösung (10 ml) und einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung (10 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß (2S)-2-Methoxycyclohexan (9,415 mg) als rote Flüssigkeit (e. e. = 100%) erhalten wurde.
Reines Zinnchlorid (8 ml) wurde langsam zu einer Lösung des (2S)-2- Methoxycyclohexanons (8,63 g) in Toluol (85 ml) bei -5º/0º gegeben; ein Niederschlag bildete sich. Diese Mischung wurde 30 min bei -5º gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit Toluol (20 ml) und kaltem n-Hexan (40 ml) gewaschen und unter Vakuum über Nacht getrocknet, so daß die Titelverbindung 16,43 g als blaßbrauner Feststoff erhalten wurde (Zersetzungstemperatur = 118-123º).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;): 4,60 (m, 1H); 4,04 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,38 (m, 1H); 2,18 (m, 2H); 2,0-1,78 (m, 2H).

Beispiel 8

(3S,4R)-3-[(R)-1-(tert-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-[(S)- 6'-(2-methoxy)-1'-oxocyclohexyl]]azetidin-2-on

Zu einer Mischung von (3S,4R)-4-Acetoxy-3-(R)-t-butyldimethylsilyloxy)ethylazetidinon (1,0 g) und der Verbindung von Beispiel 6 (1,6 g) wurde wasserfreies Dichlormethan (25 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurden auf -20º gekühlt und hierzu Zinntetrachlorid (0,9 ml) im Verlauf von 2 min gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0º erwärmt und dazu eine Lösung von Triisobutylamin (2,2 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) durch eine Teflonkanüle im Verlauf von 20 min gegeben. Die resultierende Lösung wurde weitere 40 min bei 0º gerührt, bevor sie in eine kräftig gerührte Mischung von gesättigtem wäßrigem Natriumkaliumtartrat (75 ml), gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (75 ml) und Ethylacetat (200 ml) gegossen wurde. Nach 20-minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Schicht mit 3%iger Zitronensäure-Lösung (100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann getrocknet und im Vakuum konzentriert, so daß die rohe Titelverbindung als weißlicher halbkristalliner Gummi (1,8 g) erhalten wurde. Dieses Material (1,7 g) wurde aus n- Hexan umkristallisiert, so daß die reine Titelverbindung (0,51 g) erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 5,75 (s, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,57 (t, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,09 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,10 (m, 1H); 1,99 (m, 1H); 1,74-1,6 (m, 2H); 1,58 (m, 1H); 1,25 (d, 3H); 0,87 (s, 9H); 0,08 (s, 3H); 0,06 (s, 3H).

Beispiel 9

(3S,4R)-3-[(R)-1-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl]-4-[(R)-2'-(S)-6'- methoxy-1'-oxocyclohexyl)azetidin-2-on

Reines Zinnchlorid (55,2 ml) wurde im Verlauf von 30 min bei -5º und dann Diisopropylethylamin (6,4 ml) im Verlauf von ein paar Minuten zu einer gerührten Lösung von (2S)-2-Methoxycyclohexanon (22,56 ml) in trockenem Dichlormethan (200 ml) getropft. Zu der erhaltenen resultierenden weißen Suspension wurde eine Lösung von (3S,4R)-4-Acetoxy-3-butyldimethylsilyloxyethyl-2-azetidinon (40 g) in trockenem Dichlormethan (80 ml) im Verlauf von 15 min gegeben. Die Reaktionstemperatur ließ man auf 0º erwärmen, und eine Lösung von Diisopropylethylamin (56,8 ml) in trockenem Dichlormethan (80 ml) wurde im Verlauf von 40 min zugetropft. Nach weiteren 15 min Rühren wird die Reaktionsmischung in eine gekühlte (0º) wäßrige 2 N HCl-Lösung gegossen und 15 min unter Rühren stehen gelassen. Nach Abtrennung wurde die organische Schicht mit 2 N HCl (13 · 200 ml) gewaschen und dann mit einer wäßrigen Mischung von 20% G/V Natriumkaliumtartrat/2 M Natriumcarbonat (200 ml/120 ml) 15 min gerührt. Nach Abtrennung wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, so daß die rohe Titelverbindung 53 g als weißlicher Feststoff erhalten wurde.
Die Kristallisation aus n-Hexan (600 ml) ergab 35,15 g reine Titelverbindung als weißer Feststoff.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 5,76 (bs, 1H); 4,18 (m, 1H); 3,99 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,28 (s, 3H); 3,09 (m, 1H); 2,88 (dd, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,2-1,85 (m, 2H); 1,8-1,52 (m, 3H); 1,26 (d, 3H); 0,88 (s, 9H); 0,087 (s, 3H); 0,07 (St 3H).

Beispiel 10

Zinntetrachlorid (55,6 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 2-(S)- Methoxycyclohexan (21,4 g) in wasserfreiem Dichlormethan (220 ml) unter Stickstoff über 40 min bei unter -5º gegeben. Die Mischung wurde bei -5º 5 min gealtert und dann eine Lösung von (3S,4R)-4-Acetoxy-3-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethylazetidinon (40 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) zu der Reaktionsmischung in weniger als 20 min zugegeben, wobei die Temperatur unter -5º gehalten wurde. Diisopropylethylamin (63,1 ml) wurde über 1 h zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5º gehalten wurde (die Temperatur während des ersten Viertels der Zugabe ließ man auf ca. 0º ansteigen). Die Reaktion wurde bei 0 bis 5ºC 10 min gerührt, dann durch Zugabe der Reaktionsmischung in eine gekühlte (0-5º) 2 M Salzsäure- Lösung (400 ml) gequericht. Die Lösung wurde 15 min gerührt und die organische Phase dann abgetrennt. Die organische Phase wurde dreimal mit 2 M Salzsäure (3 · 200 ml) gewaschen und dann mit 20% G/V Rochelle-Salz : 2 N Natriumcarbonat (5 : 3) (300 ml) 30 min gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (80 ml) reextrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 20% G/V wäßriger Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan (80 ml) reextrahiert.
Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne konzentriert und der Rückstand in Dichlormethan (3), Isooctan (7) (280 ml) gelöst und die Mischung durch einen 1 um-Filter filtriert. Der Filtrat wurde mit Dichlormethan; Isooctan (0,45 : 1,55) (100 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate weiter zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Isooctan (360 ml) bei Rückfluß gelöst. Man ließ die Lösung über Nacht unter Rühren auf 18 bis 22' abkühlen und die kristallisierte Mischung wurde weitere 6 h bei 0 bis 5º gealtert. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit Isooctan (2 · 100 ml) im Vakuum bei 30º gewaschen, so daß die Titelverbindung als weißgelber kristalliner Feststoff (32,7 g) erhalten wurde.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist:

umfassend die Umsetzung des Azetidinons (II), worin R&sub1; eine Hydroxyl- Schutzgruppe ist:

mit dem homochiralen (2S)-2-Methoxycyclohexan (III) oder einem daraus mit einem Molekül Zinnchlorid gebildeten Komplex, in einem aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Lewissäure, ausgewählt aus Zinnchlorid oder Zinnbromid und eines sterisch gehinderten Amins, ausgewählt aus Triethylamin, Diisopropylethylamin, Triisopropylamin, Triisobutylamin, Dibenzylethylamin, Dibenzylmethylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, 2,6- Dimethylpiperidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, 2,6-Di-tert-butylpyridin oder 2,6-Dimethylpyridin:

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Lewissäure Zinnchlorid ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das sterisch gehinderte Amin eine Verbindung ausgewählt aus Diisopropylethylamin, Triisopropylamin, Triisobutylamin oder 2,6-Dimethylpyridin ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das sterisch gehinderte Amin Diisopropylethylamin ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 10ºC ausgeführt wird.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das aprotische Lösungsmittel Dichlormethan ist.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Hydroxy- Schutzgruppe R&sub1; eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Azetidinon (II), worin R&sub1; eine t-Butyldimethylsilyl-Gruppe ist, mit dem homochiralen (2S)-2-Methoxycyclohexanon (III) in Gegenwart von Zinnchlorid und einem sterisch gehinderten Amin umgesetzt wird.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei das sterisch gehinderte Amin Diisopropylethylamin ist.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Acetidinon (II) zu einer Mischung der Lewissäure und des homochiralen Methoxycyclohexanons (III) gegeben wird, gefolgt von Zugabe des sterisch gehinderten Amins.