DE69025163T2 - Optisch aktives 2-(alkylsubstituierte phenyl)-propionsäurederivat und optische trennung des (+/-)-1-methyl-3-phenylpropylamins - Google Patents
Optisch aktives 2-(alkylsubstituierte phenyl)-propionsäurederivat und optische trennung des (+/-)-1-methyl-3-phenylpropylaminsInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, optisch aktives 2-(Alkylphenyl)propionsäure-Derivat, das als Reagenz für die Antipodentrennung von Ammen und als Zwischenprodukt für die Herstellung von verschiedenen Arzneimitteln, wie z.B. blutdrucksenkenden Arzneimitteln, geeignet ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung des optisch aktiven 2-(Alkylphenyl)propionsäure-Derivats.
- 1-Methyl-3-phenylpropylamin kann leicht als Razemat hergestellt werden, indem 4-Phenyl-2-butanon, hergestellt durch die Behandlung von Methylacetoacetat und Benzylchlorid mit einem Alkali, ammohydriert (ammohydrogenating) wird. Jedoch ist bis jetzt kein geeignetes Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1-Methyl-3-phenylpropylamin gefunden worden. Ein Verfahren für die Antipodentrennung eines Razemats von 1-Methyl-3-phenylpropylamin, gekennzeichnet durch die Behandlung eines Razemats mit optisch aktiver Mandelsäure, wird z.B. in J. Vsn Dijk, V.G. Keizer und H.D. Moed, Recl. Trav. Chem. Pays-Bas, 82, 189 (1963) beschrieben. Entsprechend diesem Verfahren muß die Umkristallisation jedoch mehrmals wiederholt werden, um eine reine optisch aktive Substanz zu erhalten, und die Ausbeute beträgt nur etwa 20% (beschrieben in der o.g. Literatur). Daher ist das o.g. Verfahren nicht immer zufriedenstellend.
- Die zur Zeit bekannten optisch aktiven 2-Arylpropionsäure- Derivate umfassen Derivate von 2-Phenylpropionsäure, und 2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, 2-(1-Naphthyl)propionsäure, 2-(4-Methoxyphenyl)propionsäure, 2-(2,5-Dinitrophenyl)propionsäure sowie 2-(2,4-Dinitrophenyl)propionsäure und Derivate davon. Weiterhin werden Razemate von 2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure und deren Ester in Journal of Organic Chemistry, 47, 4692 (1982) und 50, 5612 (1985) beschrieben.
- Die JP-A-210049/1986, JP-A-126035/1986 und JP-A-12740/1987 beschreiben optisch aktive Arylpropionsäuren. Insbesondere beschreibt die JP-A-126035/1986 die Verwendung von 2-Phenylpropionsäure für die Antipodentrennung von Ammen, insbesondere von arylaliphatischen Aminen, wie z.B. Adrenalin und Ephedrin.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues, optisch aktives 2-(Alkylphenyl)propionsäure-Derivat, ein Verfahren zur effizienten Herstellung dieses Derivats und neue Verwendungsmöglichkeiten für dieses Derivat bereitzustellen.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung einer optisch aktiven 2-(Alkylphenyl)propionsäure-Verbindung gelöst, dargestellt durch die Formel (I):
- worin n 2 oder 3 ist; R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und C bedeutet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.
- Es ist insbesondere bevorzugt, daß die Alkylphenylgruppe eine 2,5-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl- oder 2,4,6-Trimethylphenylgruppe ist.
- Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) als Reagenz bei der Antipodentrennung von Ammen und insbesondere bevorzugt von (±)-1- Methyl-3-phenylpropylamin.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel (I), umfassend die folgenden Schritte:
- Sulfonylieren von L-(+)- oder D-(-)-Milchsäure oder eines Esters davon,
- Umsetzen des gebildeten Sulfonylderivats mit einem Benzoldenvat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
- worin n 2 oder 3 ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure.
- Spezifische Beispiele für die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), umfassen S- und R-Formen von 2-(2,5- Dimethylphenyl)propionsäure, 2-(2,4-Dimethylphenyl)propionsäure, 2-(3,5-Dimethylphenyl)propionsäure, 2-(2,3-Dimethylphenyl)propionsäure, 2-(3,4-Dimethylphenyl)propionsäure und 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure; und Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Isopropylester davon. Weiterhin liegen Salze dieser Carbonsäuren, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung.
- Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel (I) entsprechend der vorliegenden Erfindung wird nun genau beschrieben. Das Derivat kann leicht hergestellt werden, indem L-(+)- oder D-(-)-Milchsäure oder ein Ester davon sulfonyliert wird und das gebildete Sulfonylderivat mit einem Benzolderivat umgesetzt wird, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist:
- (worin n 2 oder 3 ist), z.B. p-Xylol oder Mesitylen, in Gegenwart einer Lewis-Säure. Die L-(+)- oder D-(-)-Milchsäure, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann eine solche sein, die durch Antipodentrennung eines Razemats von Milchsäure hergestellt worden ist, oder eine solche, die direkt aus z.B. Glucose, die im Industriemaßstab kostengünstig erhältlich ist, hergestellt worden ist. Durch Auswahl eines der beiden Enantiomeren kann das Ausgangsmaterial als ein optisch aktives Isomer mit einer Konfiguration hergestellt werden, die vom ausgewählten Enantiomeren abhängt. Das Reagenz, das in der o.g. Sulfonylierung verwendet wird, ist bevorzugt p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid. Falls erforderlich, kann die Umsetzung beschleunigt werden, indem ein tertiäres Amin, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, verwendet wird. Weiterhin kann die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen bei einer Temperatur von -20 bis 40ºC, bevorzugt -5 bis 25ºC, inert ist. Obwohl die Reaktionsdauer in Abhängigkeit von der Art der Reagenzien und des verwendeten tertiären Amins variiert, kann das Ende der Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie nachgewiesen werden. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch als solches mit dem Benzolderivat umgesetzt, das durch die Formel (II) dargestellt ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure. Alternativ kann das Reaktionsgemisch vom Salz eines tertiären Amins, wie z.B. Triethylaminhydrochlorid, das sich als Nebenprodukt bildet, durch z.B. Filtrieren oder Waschen mit Wasser befreit werden, bevor die Umsetzung mit z.B. p-Xylol durchgeführt wird. Beispiele für die Lewis-Säure, die verwendet wird, umfassen Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinnchlorid, Eisenchlorid, Eisenbromid, Zinkchlorid, Bortrifluorid und Titanchlorid, wobei Aluminiumverbindungen, wie z.B. Aluminiumchlorid, bevorzugt sind. Die äquivalente Menge der verwendeten Lewis-Säure liegt gewöhnlich im Bereich von 0,2 bis 2,4. Obwohl ein Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bei Bedarf verwendet werden kann, kann auf ein solches Lösungsmittel verzichtet werden, wenn die Verbindung, die durch Formel (II) dargestellt ist, im Überschuß verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -50 bis 100 ºC liegen, bevorzugt liegt sie im Bereich von -5 bis 25ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 48 Stunden, obwohl sie in Abhängigkeit von der Art der Lewis-Säure und der Reaktionstemperatur variiert. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, und die gewünschte Verbindung kann aus der wäßrigen Lösung durch z.B. Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel mit hoher Ausbeute isoliert werden, wie im Falle einer gewöhnlichen Friedel-Crafts-Umsetzung (siehe JP-A- 210049/1986). Wenn das Ausgangsmaterial ein Ester der Milchsäure ist, kann das erhaltene Produkt mittels einer gewöhnlichen Hydrolyse mit hoher Ausbeute in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden. Obwohl die auf diese Weise erhaltene gewünschte Verbindung sowohl optisch als auch chemisch akzeptabel ist, kann sie weiterhin durch z.B. Destillieren oder Umkristallisieren gereinigt werden.
- Entsprechend der vorliegenden Erfindung kann (±)-1-Methyl-3- phenylpropylamin in seine Antipoden aufgetrennt werden, indem (±)-1-Methyl-3-phenylpropylamin, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), oder einem Salz davon, als Reagenz für die Antipodentrennung behandelt wird.
- Die Salze von (±)-1-Methyl-3-phenylpropylamin, die als Ausgangsmaterialien behandelt werden können, umfassen Salze von anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und Salze von organischen Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Oxalsäure.
- Eine besondere Ausführungsform für die Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung als Reagenz für die Antipodentrennung wird im folgenden beschrieben.
- (±)-1-Methyl-3-phenylpropylamin, oder ein Salz davon, und eine Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), oder ein Salz davon, werden in ein geeignetes Lösungsmittel gegeben, und das erhaltene Gemisch wird erwärmt, um eine Lösung zu erhalten. Bevorzugte Beispiele für das Lösungsmittel, das hier verwendet wird, umfassen Wasser; Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol und 2-Butanol; Ketone, wie z.B. Aceton und Methylethylketon; Ester, wie z.B. Methylacetat und Ethylacetat; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; und gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Pentan, Hexan und Cyclohexan. Diese Lösungsmittel können individuell oder als Gemisch, hergestellt durch Mischen der Einzelkomponenten in einem geeigneten Verhältnis, verwendet werden. Die Menge der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), die verwendet wird, beträgt bevorzugt 0,5 bis 1,1 Mol pro Mol des verwendeten (±)-1-Methyl-3-phenylpropylamins. Aus der übersättigten Lösung, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, wird ein Niederschlag eines schwerlöslichen diastereomeren Salzes ausgefällt, indem die Lösung langsam abgekühlt wird oder indem das Lösungsmittel mittels Vakuumdestillation entfernt wird. In diesem Fällungsschritt wird eine kleine Menge eines reinen diastereomeren Salzes, wie z.B. (+ )-1-Methyl-3-phenylpropylamin-(-)-2-(2,5-dimethylphenyl)propionat oder (-)-1- Methyl-3-phenylpropylamin-(+)-2-(2,5-dimethylphenyl)propionat, zu der übersättigten Lösung als Impfkristall zugegeben, um die Ausfällung zu initiieren. Optisch aktives (+)- oder (-)-1- Methyl-3-phenylpropylamin kann erhalten werden, indem der Niederschlag mittels Filtration abgetrennt wird, der Niederschlag, falls erforderlich, in einem Lösungsmittel umkristallisiert wird, das gleich oder verschieden von dem Lösungsmittel sein kann, das in der o.g. Umsetzung verwendet wurde, das Zwischenprodukt mit einer wasserlöslichen Base behandelt wird, um das Amin freizusetzen, das Amin mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird und die Lösungsmittelschicht destilliert wird. Weiterhin kann die optisch aktive Carbonsäure, die als Reagenz für die Antipodentrennung verwendet wird und die als wasserlösliches Alkalisalz vorliegt, zurückgewonnen und erneut verwendet werden, indem die verbleibende wäßrige Lösung mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt wird. Wie oben beschrieben, kann optisch aktives (+)- oder (-)- 1-Methyl-3-phenylpropylamin entsprechend der vorliegenden Erfindung in hoher Ausbeute und mit hoher optischer Reinheit hergestellt werden.
- Die optisch aktiven Säuren 2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure und 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure entsprechend der vorliegenden Erfindung besitzen jeweils ein höheres Trennvermögen als die bekannte optisch aktive 2-Phenylpropionsäure, wenn sie als Reagenz für die Antipodentrennung, mit Hilfe der Bildung von diastereomeren Salzen, verwendet werden. Wenn z.B. (S)-(+)- 2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure für die Antipodentrennung von (±)-1-Methyl-3-phenylpropylamin verwendet wurde, wurde (-)-1-Methyl-3-phenylpropylamin mit einer optischen Reinheit von 98,3% e.e. und mit einer Ausbeute von 55,5% erhalten, während, wenn 2-Phenylpropionsäure als Reagenz für die Antipodentrennung verwendet wurde, das Produkt mit einer Ausbeute von 69,6% und einer optischen Reinheit von maximal 39,3% e.e. erhalten wurde. Weiterhin können die optisch aktive 2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure und die optisch aktive 2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure als auch die Derivate davon entsprechend der vorliegenden Erfindung mit einem einfachen und vom industriellen Standpunkt aus betrachtet vorteilhaften Verfahren hergestellt werden, welches das Sulfonylieren einer optisch aktiven Milchsäure oder eines Esters davon, welche(r) kostengünstig erhältlich ist, und das Umsetzen des erhaltenen Sulfonylderivats mit Xylol oder Mesitylen in Gegenwart einer Lewis-Säure umfaßt, wobei die Produkte mit einer optisch und chemisch akzeptablen Reinheit und mit einer hohen Ausbeute erhalten werden. Daher ist die Antipodentrennung entsprechend dem Diastereomerverfahren unter Verwendung der oben beschriebenen Verbindung außerordentlich wirtschaftlich. Natürlich können diese Verbindungen nach der Verwendung als Reagenzien für die Antipodentrennung quantitativ zurückgewonnen und wiederverwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele genauer beschrieben.
- 15,6 g Methyl-L-lactat und 15,2 g Triethylamin wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, und 28,7 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden bei -10 ºC zu der erhaltenen Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und dann in kaltes Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt, mit einer wäßrigen Lösung von Salzsäure gewaschen, entwässert, getrocknet und von dem Lösungsmittel befreit, um etwa 25 g Methyl-(S)-(-)-2-p-toluolsulfonyloxypropionat zu erhalten. 6,46 g des auf diese Weise erhaltenen Methylesters wurden bei Raumtemperatur 7 Stunden lang mit einem Gemisch umgesetzt, umfassend 50 ml p-Xylol und 8,31 g Aluminiumchlorid. Nachdem die Beendigung der Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie nachgewiesen worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht wurde aufkonzentriert, wobei 4,22 g Methyl-(S)-2- (2,5-dimethylphenyl)propionat (Ausbeute: 87,8%) erhalten wurden. Die Eigenschaften dieses Esters waren wie folgt:
- ¹H-NMR-Spektrum (ppm):
- 1,46 d 3H, 2,30 s 6H, 3,69 s 3H, 3,93 q 1H, 7,04 bs 3H
- Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹) 2950, 1735, 1330, 1290, 1090
- 2,03 g des Esters wurden bei 70ºC 7,5 Stunden lang mit 5 ml konzentrierter Salzsäure in 10 ml Essigsäure hydrolysiert. Auf diese Weise wurden 1,59 g (S)-2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure erhalten (Ausbeute: 90,2%). Diese Säure wurde in Hexan umkristallisiert. Die Eigenschaften des Produktes waren wie folgt:
- Schmelzpunkt: 103 bis 104 ºC
- spezifisches Drehvermögen [α]D = +61,6º c = 1,6 (CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR-Spektrum (ppm):
- 1,46 d 3H, 2,30 s 6H, 3,93 q 1H, 6,09 s, 7,04 s, 11,04 bs 1H
- Infrarotabsorptionsspektrum (cm&supmin;¹) 1700, 1330, 960, 810
- Das Produkt wurde mit einer handelsüblich erhältlichen Säule für die Antipodentrennung analysiert. Die optische Reinheit des Produktes betrug 99,5% e.e.
- 1,01 g des o.g. Esters wurden bei 19ºC 14 Stunden lang mit 10 ml 1,2N NaOH hydrolysiert, um 0,78 g (S)-2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure (Ausbeute: 81,1%) zu erhalten. Das spezifische Drehvermögen, das ¹H-NMR-Spektrum und das Infrarotabsorptionsspektrum dieses Produktes waren identisch mit denen des Produktes, das wie oben beschrieben mittels Hydrolyse mit konzentrierter Salzsäure hergestellt worden war.
- In ähnlicher Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 wurde Methyl- (R)-(+)-2-toluolsulfonyloxypropionat aus Methyl-D-lactat hergestellt und mit p-Xylol umgesetzt, wobei Methyl-(R)-2-(2,5- dimethylphenyl)propionat erhalten wurde. Dieser Ester wurde hydrolysiert, wobei (R)-2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure erhalten wurde. Die Eigenschaften des Produktes waren wie folgt:
- Schmelzpunkt: 102,5 bis 103,5ºC
- spezifisches Drehvermögen: [α]D = -60,9º c = 1,54 (CHCl&sub3;)
- Das ¹H-NMR-Spektrum und das Infrarotabsorptionsspektrum des Produktes waren vollständig identisch mit denen von (S)-2-(2,5- Dimethylphenyl) propionsäure.
- 2,29 g des Methyl-(S)-(-)-2-p-toluolsulfonyloxypropionats, hergestellt in Herstellungsbeispiel 1, wurden bei Raumtemperatur mit einem Gemisch umgesetzt, umfassend 20 ml 1,3,5-Trimethylbenzol (Mesitylen) und 2,95 g Aluminiumchlorid. Nachdem die Beendigung der Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie nachgewiesen worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht wurde aufkonzentriert, um 1,63 g Methyl-(S)-2-(2,4,6-trimethylphenyl)propionat (Ausbeute: 88,8%) zu erhalten. Die Eigenschaften dieses Esters waren wie folgt:
- ¹H-NMR-Spektrum (ppm):
- 1,42 d 3H (J=7Hz), 2,25 s 9H, 3,63 s 3H,
- 4,00 q 1H (J=7Hz), 6,77 bs 2H
- 0,58 g des Esters wurden bei 70 bis 80ºC 14 Stunden lang mit 5 ml konzentrierter Salzsäure in 10 ml Essigsäure hydrolysiert, wobei 0,42 g (S)-2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure erhalten wurden. Die erhaltene Säure wurde in Hexan umkristallisiert. Die Eigenschaften des Produktes waren wie folgt:
- Schmelzpunkt: 94,0 bis 95,0ºC
- spezifisches Drehvermögen [α]D = +115,4º c = 0,74 (CHCl&sub3;)
- R-Spektrum (ppm): d 3H (J=7Hz), 2,25 s 9H, 4,07 q 1H (J=7Hz), bs 2H, 10,44 bs 1H wurden
- (25 mMol) (±)-1-Methyl-3-phenylpropylamin [im folgenden -MPPA" abgekürzt] und 3,56 g (20 mMol) (+ )-2-(2,5lphenyl)propionsäure [im folgenden als "(+)-DMP" abgewurden zu 20 ml 2-Butanon gegeben, und das erhaltene Geurde erwärmt, um eine Lösung zu erhalten. Diese Lösung uf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelaseinen Niederschlag aus Kristallen auskristallisieren zu Diese Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, 15 g (9,63 mMol) (-)-MPPA (+)-DMP als Rohsalz erhalten Dieses Salz wurde zweimal in 25 ml 2-Butanon und danach dieses Lösungsmittels umkristallisiert, wobei 2,20 g Mol) (-)-MPPA (+)-DMP als Reinsalz erhalten wurden. punkt: 111 bis 111,5ºC und [α]²&sup5;&sub4;&sub3;&sub5; -13,9º (c=1,1, MeOH). eute betrug 53%, bezogen auf das (-)-MPPA, das in dem ten (±)-MPPA enthalten war. 4,2 ml einer 2N wäßrigen on Natriumhydroxid wurden zu dem reinen (-)-MPPA (+)- gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Cyclorahiert. Die organische Schicht wurde über körnigem droxid getrocknet und vom Lösungsmittel mittels Vakuumion befreit, wobei 1,00 g (6,71 mMol) (-)-MPPA erhalen. Dieses Produkt besaß ein spezifisches Drehvermögen n -17,4º (c=3, Cyclohexanon). Weiterhin wurde das Proels eines herkömmlichen Verfahrens acetyliert und mit delsüblich erhältlichen Säule für die Antipodentrenysiert. Die optische Reinheit des Produktes betrug . Andererseits wurde das als Reagenz für die Antipong verwendete (+)-DMP zurückgewonnen, indem die wäßrit mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wurde.
- TEXT FEHLT
- mittels Filtration abgetrennt, wobei 321 mg (0,98 mMol) (-)- MPPA (+)-DMP als Reinsalz erhalten wurden. Schmelzpunkt: 115 bis 115,5ºC und [α]²&sup5;&sub4;&sub3;&sub5; : -15,0º (c=1, MeOH). 1,3 ml einer 1N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu dem Salz gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit 5 ml Cyclohexanon extrahiert. Die organische Schicht wurde über körnigem Kaliumhydroxid getrocknet. Das erhaltene Produkt besaß ein spezifisches Drehvermögen [α]²&sup9;&sub4;&sub8;&sub9; von -17,1º (c=3, Cyclohexanon). Weiterhin besaß es eine optische Reinheit von 92,4% e.e., bestimmt in einer ähnlichen Weise wie in Trennbeispiel 1.
- 0,74 g (5 mMol) (±)-MPPA und 0,73 g (4,9 mMol) (-)-2-Phenylpropionsäure [im folgenden als "(-)-PPA" abgekürzt] wurden zu 2 ml 2-Butanon gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde erwärmt, um eine Lösung zu erhalten. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, wobei 0,71 g (2,37 mMol) (+)-MPPA (-)-PPA als Rohsalz erhalten wurden. Dieses Salz wurde in 2 ml 2-Butanon umkristallisiert, wobei 0,52 g (1,74 mMol) (+)-MPPA (-)-PPA als Reinsalz erhalten wurden. Schmelzpunkt: 104 bis 105ºC und [α]²&sup8;&sub4;&sub3;&sub5; : -10,7º (c=1, MeOH). Die Ausbeute betrug 69,6%, bezogen auf das (+)-MPPA, das in dem verwendeten (±)-MPPA enthalten war. 2 ml einer 1N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zu 0,47 g des Salzes gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit 3,5 ml Cyclohexan extrahiert. Die organische Phase wurde über körnigem Kaliumhydroxid getrocknet. Das erhaltene Produkt besaß ein spezifisches Drehvermögen [α]²&sup9;&sub5;&sub8;&sub9; von +7,27º (c=4, Cyclohexan). Weiterhin besaß es einen optische Reinheit von 39,3% e.e., bestimmt in einer ähnlichen Weise wie in Trennbeispiel 1.
- 8,60 g Methyl-(S)-(-)-2-p-toluolsulfonyloxypropionat, hergestellt aus Methyl-L-lactat in einer ähnlichen Weise wie in Herstellungsbeispiel 1, wurden zu einem Gemisch gegeben, umfassend 20 ml m-Xylol und 8,78 g Aluminiumchlorid, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang umgesetzt. Nachdem die Beendigung der Umsetzung mittels Dünnschichtchromatographie nachgewiesen worden war, wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch gegossen, umfassend 12 ml konzentrierte Salzsäure und 33 ml Wasser. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, aufkonzentriert und destilliert, wobei 4,53 g eines Gemisches erhalten wurden, umfassend Methyl-S-2-(2,4-dimethylphenyl)propionat und Methyl-S-2-(3,5-dimethylphenyl)propionat. 4,06 g dieses Estergemisches wurden bei 25ºC 18 Stunden lang mit 20 ml einer 1,2N Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 5 ml einer 6N Salzsäurelösung angesäuert und mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde destilliert, wobei 3,09 g eines Gemisches erhalten wurden, umfassend S-2-(2,4-Dimethylphenyl)propionsäure und S-2-(3,5-Dimethylphenyl)propionsäure.
- 100 mg dieses Gemisches wurden mittels Flüssigchromatographie in 75 mg S-2-(2,4-Dimethylphenyl)propionsäure und 14 mg S-2- (3,5-Dimethylphenyl)propionsäure aufgetrennt. Die Eigenschaften dieser Verbindungen waren wie folgt:
- S-2-(2,4-Dimethylphenyl)propionsäure:
- spezifisches Drehvermögen [α]21.0D = +83,75º (c=1,06, CHCl&sub3;)
- ¹H-NMR-Spektrum (ppm):
- 1,47 d 3H (J=7Hz), 2,28 s 3H, 2,33 s 3H, 3,93 q 1H (J=7Hz)
- S-2-(3,5-Dimethylphenyl)propionsäure:
- ¹H-NMR-Spektrum (ppm):
- 1,48 d 3H (J=7Hz), 2,30 s 6H, 3,65 q 1H (J=7Hz)
- 1,49 g (10 mMol) (±)-MPPA wurden in 10 ml einer 1N wäßrigen Lösung von Salzsäure gelöst, um eine Lösung zu erhalten. Eine andere Lösung von 0,89 g (5 mMol) (-)-DMP in 5 ml einer 1N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid wurde unter mäßigem Rühren zu der o.g. Lösung gegeben, um einen Niederschlag aus Kristallen auskristallisieren zu lassen. Diese Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, wobei 1,35 g (4,13 mMol) (+)-MPPA (-)- DMP als Rohsalz (Schmelzpunkt: 110,5 bis 114,5ºC, [α]26.0&sub4;&sub3;&sub5; : +19,8º (c=1,0, MeOH) erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 82,6%, bezogen auf das (+)-MPPA, das in dem verwendeten (±)- MPPA enthalten war. 0,95 g (2,91 mMol) des Salzes wurden in 2,9 ml einer 1N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst um eine Lösung zu erhalten. 2,9 ml einer 1N Salzsäurelösung wurden unter Rühren zu dieser Lösung gegeben, um einen Niederschlag aus Kristallen auskristallisieren zu lassen. Diese Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, wobei 0,81 g (2,66 mMol) (+)- MPPA (-)-DMP als Reinsalz erhalten wurden. Schmelzpunkt: 115,5 bis 117,5ºC und [α]²&sup5;&sub4;&sub3;&sub5;: +18,3º (c=1, MeOH). Die Ausbeute betrug 70,3%, bezogen auf das (+)-MPPA, das in dem verwendeten (±)-MPPA enthalten war. 1,2 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung wurden zu 330 mg dieses Salzes gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit 5 ml Cyclohexan extrahiert. Die organische Schicht wurde über körnigem Kaliumhydroxid getrocknet. Das Produkt besaß ein spezifisches Drehvermögen [α]³¹D von +16,4º (c=3, Cyclohexan). Weiterhin besaß es eine optische Reinheit von 94,6% e.e., bestimmt in einer ähnlichen Weise wie in Trennbeispiel 1.
- 187 mg (1,25 mMol) (±)-MPPA und 178 mg (1,0 mMol) (+)-2-(2,4- Dimethylphenyl)propionsäure [im folgenden als "(+)-2,4-DMP" abgekürzt] wurden in 2 ml 2-Butanon gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei 4ºC über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration abgetrennt, wobei 212 mg (0,65 mMol) (-)-MPPA (-)-2,4-DMP als Salz erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 103,7%, bezogen auf das (-)-MPPA, das in dem verwendeten (±)-MPPA enthalten war. Eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid wurde zu dem Salz gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde acetyliert und mit einer handelsüblich erhältlichen Säule für die Antipodentrennung analysiert. Die optische Reinheit des Produktes betrug 68,7% e.e.
Claims (6)
1. Optisch aktive 2-(Alkylphenyl)propionsäure-Verbindung,
dargestellt durch die Formel (I):
worin n 2 oder 3 ist; R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder
eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; und C*
bedeutet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Alkylphenylgruppe
eine 2,5-Dimethylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl- oder 2,4,6-
Trimethylphenylgruppe ist.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1
oder 2, umfassend die folgenden Schritte:
Sulfonylieren von L-(+)- oder D-(-)-Milchsäure oder eines
Esters davon,
Umsetzen des gebildeten Sulfonylderivats mit einem
Benzolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II):
worin n 2 oder 3 ist, in Gegenwart einer Lewis-Säure.
4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 für die
Antipodentrennung von Aminen.
5. Verwendung nach Anspruch 4, worin das Amin (±)-1-Methyl-3-
phenylpropylamin ist.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als
Zwischenprodukt für die Herstellung von verschiedenen
Arzneimitteln.
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