DE60301267T2

DE60301267T2 - Verfahren zur herstellung von 4-oxytetrahydropyran-2-onen

Info

Publication number: DE60301267T2
Application number: DE60301267T
Authority: DE
Inventors: Silvo Zupancic; Dusan Krasovec; Pavel Zupet
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 2002-03-26
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2023-03-18
Also published as: EP1487814B1; HRP20040885A2; US7094912B2; JP2005523303A; EP1487814A1; CN1281596C; ATE301648T1; EA200401253A1; PL208279B1; SI21187A; AU2003214791A1; KR20040106306A; DE60301267D1; EA007012B1; WO2003080591A1; US20050182263A1; CN1646517A; PL372360A1; HRP20040885B1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung gehört in das Gebiet der organischen Chemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase, wie Simvastatin, durch Desilylierung von 4-Silyloxytetrahydropyran-2-onen, vorzugsweise tert.-Butyldimethylsilyl-geschütztem Simvastatin, durch Verwendung von Triethylamintrihydrofluorid-Reagenz.
Technisches Problem
Die meisten bekannten Reagenzien zur Desilylierung (Entfernung der Silylschutzgruppe) führen infolge ihrer Natur zur Bildung von Nebenprodukten sowie zur Öffnung des Lactonrings, was nicht gewünscht ist. Wegen der Bildung von Nebenprodukten sind daher zusätzliche Reinigungen und Kristallisationen von aktiven Substanzen durchgeführt worden. Diese Probleme sind durch die Verwendung des genannten Reagenzes mit Erfolg gelöst worden.
Stand der Technik
Die Kenntnis des Cholesterinmetabolismus und seiner Rolle beim Auftreten von Arteriosklerose als koronarer Erkrankung ist zur Verringerung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen von größter Bedeutung. Heutzutage wird Hypercholesterinämie durch unterschiedliche pharmazeutisch aktive Substanzen behandelt, wie Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und andere Derivate und Analoga, die als Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A) bekannt sind.
Die Schlüsselstufe bei der Biosynthese von Cholesterin ist eine Reduktion von HMG-CoA zu Mevalonsäure, die zur Bildung von mehr als der Hälfte des gesamten Cholesterins im Blut führt. Verschiedene Fermentierungs-Antihypercholesterinämika werden durch unterschiedliche Mikroorganismenstämme erhalten: Aspergillus, Monascus, Amycolatopsis, Nocandia, Mucor und Penicillinium. Einige dieser neuen Produkte werden durch chemische Verfahren aus Fermentierungsprodukten erhalten, wie Pravastatin und Simvastatin, oder sie werden durch eine mehrstufige Synthese synthetisiert, z. B. Fluvastatin und Atorvastatin.
Die Verfahren zur Herstellung von Simvastatin können in zwei Gruppen klassifiziert werden, und zwar die Verfahren mit direkter Methylierung der Seitenkette von Lovastatin und die Verfahren mit einer Hydrolyse von Lovastatin, gefolgt von Acylierung der Hydroxygruppe an dem Hexahydronaphthalinring.
Die Verfahren mit der direkten Methylierung der Seitenkette von Lovastatin sind z. B. in EP-A-137 445, EP-A-299 656, WO-A-98/32751, US-A-5 393 893, EP-A-864 569, EP-A-864 560 beschrieben.
Die Verfahren mit Acylierung sind z. B. in EP-A-33 538 beschrieben, wobei die Synthese von Simvastatin durch Deacylierung von Lovastatin und anschließende Acylierung des erhaltenen Produkts mit 2,2-Dimethylbutanoylchlorid durchgeführt wird. Diese und ähnliche Verfahren zur Synthese von Simvastatin und seiner Derivate und Analoga verwenden Silylschutz der 4-Hydroxygruppe. Es gibt mehrere bekannte Verfahren zur Desilylierung, die üblicherweise in einer letzten Synthesestufe durchgeführt wird.
In EP-A-33 538 wird die Entfernung der Silylschutzgruppe durch Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in Essigsäure beschrieben, während EP-A-349 063 die Hydrolyse des Silylschutzes durch TBAF in einer Mischung von Essig- und Trifluoressigsäure beschreibt. Die Nachteile dieses Reagenzes sind sein hoher Preis, die Notwendigkeit, Tetrahydrofuran als Reaktionslösungsmittel zu verwenden, das sich schwer regenerieren lässt, und der erforderliche 3–4-molare Überschuss des Reagenzes in Bezug auf das silylgeschützte Simvastatin.
In EP-A-331 240 wird die Verwendung von HF in Pyridin und Acetonitril beschrieben. Die Verwendung von HF ist infolge der Toxizität, hohen Korrosivität und schwierigen Handhabung des Reagenzes für die industrielle Produktion nicht geeignet.
EP-A-444 888 beschreibt die Verwendung von Bortrifluoridetherat als Reagenz zur Desilylierung, die in unterschiedlichen Lösungsmitteln wie Acetonitril, THF, Methylenchlorid, Ethylacetat stattfinden kann. Die Verwendung von BF₃-Etherat ist wegen der Entzündlichkeit des Reagenzes, insbesondere im größeren industriellen Maßstab, nicht zu empfehlen.
Bei der Durchführung der Entfernung von Schutzgruppen von 4-Silyloxytetrahydropyran-2-onen mit Methansulfonsäure, wie in WO-A-01/72734 beschrieben, findet eine Öffnung des Lactonrings statt, daher ist in diesem Verfahren eine zusätzliche Synthesestufe zum Schließen des Lactonrings erforderlich.
In WO-A-00/46217 ist die Verwendung von Ammoniumfluorid und Ammoniumwasserstoffdifluorid in Gegenwart einer Säure wie Essigsäure beschrieben. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist, dass ein schlecht kristallisierbares Produkt erhalten wird, das die Reinheit und die Ausbeute des Produkts beeinträchtigt, das durch Säulenchromatographie oder alternativ Kristallisation aus wassermischbaren und nicht wassermischbaren Lösungsmitteln gereinigt werden muss.
In WO-A-01/45484 ist die Verwendung von konzentrierter HCl beschrieben. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die Bildung erheblicher Mengen an Simvastatinsäure, etwa 10%, wodurch eine zusätzliche Stufe der Lactonbildung erforderlich ist, wo durch die Bildung einer dimeren Verunreinigung stattfindet. In der Beschreibung und in den Beispielen wird konstatiert, dass die Lactonbildung in Gegenwart einer Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, in Methylenchlorid durchgeführt wird, das heißt, dass der Stufe der Schutzentfernung die Stufe der Lactonbildung folgt, in der die Bildung der dimeren Verunreinigung stattfindet.
Das Reagenz TEA·3HF (Triethylamintrihydrofluorid) ist sowohl als Fluorierungs- als auch als Desilylierungsreagenz literaturbekannt, wie in J. Pract. Chem./Chem.-Ztg. (1996), 338 (2), 99–113 beschrieben ist. In JP-8027152 wird seine Verwendung zur Desilylierung von Carbapenem-Silylestern angegeben, und in US-A-5 552 539 wird seine Verwendung zur Desilylierung in einem Verfahren zur Synthese von Ribonukleinsäuren beschrieben. In Carbohydrate Research 166 (1987), 309–313, wird die Verwendung dieses Reagenzes zur Desilylierung von primären Alkoholen zitiert, wobei die Reaktion gute Ausbeuten ergibt.
Beschreibung der Erfindung
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Oxytetrahydropyran-2-onen mit der Formel I
worin:
R für eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe steht, und
R₁ für H steht,
bei dem einer Verbindung der Formel (I), worin R die obige Bedeutung hat und R₁ eine Silylschutzgruppe bedeutet, die Silylschutzgruppe durch Triethylamintrihydrofluorid in einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung organischer Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel entfernt wird und die erhaltene Verbindung isoliert wird.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R₁ H bedeutet, sind wirksame Antihypercholesterinämieverbindungen, und ihr besonders typischer Vertreter ist Simvastatin.
Die Gruppe R in der Formel (I) kann für eine verzweigte oder geradkettige C₁-C₁₂-Alkylgruppe oder eine cyclische C₃-C₃₀-Alkylgruppe stehen, vorzugsweise eine C₅-Alkylgruppe, insbesondere eine CH₃CH₂C(CH₃)₂-Gruppe.
Schutzgruppen für R₁ sind Silylschutzgruppen, die zum Schutz von Hydroxygruppen verwendet werden, wie trisubstituierte Silylgruppen, z. B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, (Triphenylmethyl)dimethylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl, Diisopropylmethylsilyl, Triisopropylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, tert.-Butylmethoxyphenylsilyl, vorzugsweise tert.-Butyldimethylsilyl- und Trimethylsilylgruppen.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R₁ für H steht, wird so durchgeführt, dass eine Verbindung der Formel (I), worin R₁ eine Silylschutzgruppe bedeutet, mit TEA·3HF in organischem Lösungsmittel, einer Mischung organischer Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel behandelt wird. Als organisches Lösungsmittel können halogenierte organische Lösungsmittel, Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ester, Ether, Amide, Amine, Nitrile, Carbonate, Sulfoxide, z. B. 1,4-Dioxan, Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat, Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Cyclohexan, Triethylamin und andere organische Lösungsmittel und Mischungen organischer Lösungsmittel verwendet werden. Die Desilylierungsreaktion kann in einem Temperaturbereich von 0°C bis zu dem Siedepunkt des organischen Lösungsmittels oder der Reaktionsmischung durchgeführt werden, vorzugsweise in einem Bereich zwischen Raumtemperatur und 50°C.
Da das Desilylierungsreagenz TEA·3HF 3 Mol HF im Molekül enthält, wird es in der Praxis in einer Menge beginnend von 0,3 Mol auf 1 Mol der geschützten Verbindung der Formel (I) verwendet, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 Mol auf 1 Mol der geschützten Verbindung der Formel (I). Die Dauer der Reaktion hängt von den gewählten Bedingungen ab, wie Temperatur, dem Lösungsmittel, dem Überschuss des Reagenzes.
Nach der abgeschlossenen Desilylierungsreaktion, die unter optimalen Bedingungen quantitativ ist, verbleiben weniger als 1% der Ausgangsverbindung in der Reaktionsmischung, und die Öffnung des Lactonrings findet nicht unbedingt statt. Es ist für diese Reaktionsstufe charakteristisch, dass keine weiteren Verunreinigungen wie Simvastatindimer, Simvastatinacetatester, exo-Methylensimvastatin, Dehydrosimvastatin erhalten werden, die in aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren sehr problematisch sein können.
Im weiteren Verlauf der Reinigung werden nur Verunreinigungen, die in vorhergehenden Phasen gebildet wurden, quantitativ entfernt. Zur Isolierung einer Verbindung der Formel (I), worin R₁ für H steht, können bekannte und Standardverfahren verwendet werden.
Nach der abgeschlossenen Desilylierung kann die Reaktionsmischung somit mit einem schwach polaren Lösungsmittel verdünnt werden, wie Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, Ethern, z. B. tert.-Butylether, Diethylether, Estern, z. B. Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat, tert.-Butylacetat, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid und dergleichen.
Nach abgeschlossenen Waschschritten wird die organische Phase konzentriert und das Produkt mit unpolaren Lösungsmitteln ausgefällt, wie Alkanen, z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Chlorbutan. Das erhaltene Rohprodukt ist nach Isolierung sehr rein, HPLC-Flächenreinheit von mehr als 98,5%.
Das Produkt kann, falls erforderlich, nach bekannten Verfahren aus einem Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung umkristallisiert werden, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Ketonen, z. B. Butylmethylketon, Aceton, Wasser, Acetonitril, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, Alkanen, z. B. Cyclohexan, Hexan, Heptan, Ethern, z. B. Petrolether, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chlorbutan, Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Estern, z. B. Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und anderen Lösungsmitteln.
Die Ausgangssubstanz der Formel (I), tert.-Butyldimethylsilyloxysimvastatin, kann nach den aus dem oben genannten Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, wie z. B. in EP-A-33 538, EP-A-287 340 und WO-A-99/43665.
Gemäß den bekannten Verfahren des Standes der Technik hergestelltes tert.-Butyldimethylsilyloxysimvastatin liegt in Form eines öligen Produkts vor, das sehr schwer zu reinigen ist.
Wir haben überraschenderweise gefunden, dass die Ausgangssubstanz auch in fester Form isoliert werden kann. Wenn die gut eingedampfte ölige Verbindung tert.-Butyldimethylsilyloxysimvastatin somit in einer solchen Weise abgekühlt wird, dass eine partielle oder vollständige Verfestigung des Öls erfolgt und das Produkt anschließend in Heptan gelöst und erneut abgekühlt wird, wird aus der Lösung ein Produkt ausgefällt. Dieses Produkt wird abfiltriert und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Das so erhaltene Produkt hat eine Schmelztemperatur T_mp von 50 bis 58°C und eine HPLC-Flächenreinheit von 98,82%.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher auch tert.-Butyldimethylsilyloxysimvastatin in fester Form.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von tert.-Butyldimethylsilyloxysimvastatin in fester Form zur Herstellung von Simvastatin.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass durch Desilylierung des geschützten Simvastatins mit TEA·3HF ein erheblich geringerer Hydrolysegrad des Lactonrings erfolgt, was in bislang bekannten Verfahren ein Problem war.
Ein Vorteil des Reagenzes TEA·3HF ist, dass es flüssig und in organischen Lösungsmitteln löslich ist, so dass die Desilylierung ohne Zugabe von Lösungsmitteln oder in Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, die gleichzeitig auch als Extraktionslösungsmittel verwendet werden, wie Acetaten, z. B. Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacatat, Butylacetat, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Toluol, Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Dichlormethan, Trichlormethan, Ethern, z. B. tert.-Butylmethylether oder Cyclohexan und anderen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen organischer Lö sungsmittel. Dies macht die Isolierung im technologischen und ökologischen Sinn wesentlich einfacher.
Ein weiterer Vorteil des Reagenzes TEA·3HF liegt darin, dass es ein niedriges Molekulargewicht hat und drei Mol gebundenes Fluorid in einem Molekül enthält, während z. B. TBAF nur ein Mol gebundenes Fluorid enthält und sein Molekulargewicht fast doppelt so hoch ist. Aus diesen Gründen wird eine wesentlich kleinere quantitative Menge des Reagenzes verbraucht, was seine Verwendung wirtschaftlich und technologisch günstiger erscheinen lässt. Das Reagenz TEA·3HF ist industriell erhältlich, preisgünstig und effektiv.
Ein Vorteil der Verwendung von TEA·3HF zur Desilylierung der Verbindungen der Formel (I), worin R₁ für eine Silylschutzgruppe steht, liegt darin, dass die Reaktion in einer Reihe organischer Lösungsmittel ohne Verwendung zusätzlicher Katalysatoren wie Säuren, z. B. Essig-, Trifluoressig- und anderen Säuren, durchgeführt wird.
Weitere Vorteile der Verwendung dieses Reagenzes zur Desilylierung liegen auch darin, dass es mild und wenig korrosiv ist. Dieses Reagenz hat einen pH-Wert von 4, und daher kann die Desilylierungsreaktion in Reaktoren aus rostfreiem Stahl und Glas durchgeführt werden. Bei der Desilylierung findet keine Färbung der Produkte, Bildung von Nebenprodukten und Öffnung des Lactonrings statt.
Erfindungsgemäß wird ein Produkt mit wesentlich höheren Ausbeuten ohne weitere Reinigungsstufen erhalten. Die Desilylierung und die Isolierung können hinsichtlich der Verwendung von Lösungsmitteln in demselben Lösungsmittel durchgeführt werden, wodurch das Verfahren zur Herstellung von Simvastatin wesentlich vereinfacht wird.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert, jedoch nicht eingeschränkt.
1. Referenzbeispiel gemäß dem Verfahren von WO-A-00/46217
Silyliertes Simvastatin (5,097 g, 9 mmol) wurde in Essigsäure (20 ml) gelöst und die Mischung auf 45°C erwärmt, woraufhin NH₄F (3,636 g, 9,8 mmol) zugefügt wurde, und die Reaktionsmischung wurde in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von 45 bis 50°C 5 Stunden gerührt. Danach ließ man die Reaktionsmischung abkühlen, dampfte ein und extrahierte zwei Mal mit 18 ml Heptan und drei Mal mit 18 ml einer Mischung von Toluol:EA in einem Verhältnis von 10:1. Danach wurden die Toluolphasen mit 22,7 ml Wasser und drei Mal mit 9 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einer Methanol/Wasser-Mischung kristallisiert, und es wurde ein öliges Produkt (HPLC-Fläche 94,98%) erhalten.
Der Nachteil des Verfahrens ist, dass das Produkt in Form eines Öls erhalten wird, wodurch das Reinigungsverfahren erschwert wird, und selbst nach Kristallisation wird ein Produkt mit ungenügender Reinheit erhalten.
2. Referenzbeispiel gemäß dem Verfahren von WO-A-01/45484
Silyliertes Simvastatin (10 mmol) wurde in THF (48 ml) gelöst und 1,4-Dioxan (2,5 ml) zugegeben und die Mischung auf 0°C abgekühlt. Danach wurde konzentrierte HCl (3,5 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung bei dieser Temperatur in einer inerten Atmosphäre 6 Stunden gerührt.
HPLC-Flächen-% der Reaktionsmischung nach dieser Zeit:
Der pH-Wert der Mischung wurde durch Zugabe von Triethylamin auf 1,5 eingestellt und danach bei einer Temperatur unter 30°C zu einem Rückstand eingedampft. Zu diesem Zweck wurden 40 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, getrennt und die organische Phase mit 40 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur unter 35°C eingedampft. Es wurde ein öliger Rückstand (5,75 g) erhalten, der in 35 ml Dichlormethan gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde p-Toluolsulfonsäure (0,07 g) gegeben, und sie wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. HPLC-Flächen-% der Reaktionsmischung nach dieser Zeit:
Danach wurde die Mischung bei einer Temperatur unter 30°C eingedampft, und es wurde ein öliger Rückstand (5,62 g) erhalten. Dieser Rückstand wurde bei 40 bis 60°C in 15 ml Ethylacetat gelöst, und es wurden 60 ml Hexan zugefügt. Danach wurde die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur und zwei Stunden bei 0°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Es wurden 2,18 g (52%) des Niederschlags erhalten. Der Niederschlag wurde in 50 ml Methanol gelöst, Aktivkohle zugegeben und 30 Minuten gerührt. Nach Abfiltrieren der Aktivkohle wurden zusätzlich 50 ml Wasser zugefügt, und man ließ zwei Stunden auf 0°C abkühlen. Das Produkt wurde abfiltriert und zwei Stunden in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurden 1,61 g (38,5%) des Produkts erhalten.
Der Nachteil des Verfahrens ist eine erhebliche Öffnung des Lactonrings von bis zu 10%, wodurch eine weitere Lactonbildungsstufe erforderlich wird, in der zusätzliche Verunreinigungen wie Dimerverunreinigung auftreten können. Die Qualität und die Ausbeute des Produkts sind unangemessen.
Beispiel 1
Silyliertes Simvastatin (5,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und TEA·3HF (0,41 ml, 2,2 mmol) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung in einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur 46 Stunden gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mit weniger als 0,05% Simvastatinsäure gemäß Flächen-% HPLC abgeschlossen. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit 50 ml Wasser, 30 ml 5% Salzlösung und drei Mal mit 30 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Nach Behandlung der organischen Phase mit Aktivkohle wurde sie durch azeotropes Verdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Das Endprodukt wurde durch Zugabe von 7 ml Heptan ausgefällt. Nach Abkühlen der Suspension wurde das Produkt abfiltriert. Es wurden 1,75 g (76,1%) Simvastatin mit angemessen Reinheit erhalten.
Beispiel 2
Silyliertes Simvastatin (5,5 mmol) wurde in DMSO (10 ml) gelöst und TEA·3HF (0,58 ml, 3,0 mmol) zugefügt und die Reaktionsmischung in einer inerten Atmosphäre bei 40°C 23 Stunden gerührt. Der Verlauf der Reaktion wurde mit weniger als 0,06 Simvastatinsäure gemäß Flächen-% HPLC abgeschlossen. Danach ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und verdünnte mit 12,5 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser. Danach wurde die Mischung gerührt und getrennt, und die organische Phase wurde mit 25 ml 5% Salzlösung, zwei Mal mit 19 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und ein Mal mit 19 ml gesättigter Salz lösung gewaschen. Nach Behandlung der organischen Phase mit Aktivkohle wurde sie durch azeotropes Verdampfen von Lösungsmittel getrocknet. Das Endprodukt wurde durch Zugabe von 7 ml Heptan ausgefällt. Nach Abkühlen der Suspension wurde das Produkt abfiltriert. Es wurden 1,65 g (71,8%) Simvastatin mit angemessener Reinheit erhalten.
Beispiel 3
Silyliertes Simvastatin (11 mmol) wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und TEA·3HF wurde (1,8 ml, 9,4 mmol) zugefügt und die Reaktionsmischung in einer inerten Atmosphäre bei 35°C 19 Stunden gerührt. Der Verlauf der Reaktion war vollständig. Danach ließ man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit 25 ml Ethylacetat und wusch mit 50 ml Wasser, 50 ml 5% Salzlösung, zwei Mal mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung und ein Mal mit 37 ml gesättigter Salzlösung. Nach Behandlung der organischen Phase mit Aktivkohle wurde sie durch azeotropes Verdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Das Endprodukt wurde durch Zugabe von 13 ml Heptan ausgefällt. Nach Abkühlen der Suspension wurde das Produkt abfiltriert. Es wurden 3,50 g (76,1%) Simvastatin mit angemessener Reinheit erhalten.
Beispiel 4
Herstellung von tert.-Butyldimethylsilyloxysimvastatin in fester Form
Gut eingedampfte ölige Verbindung tert.-Butyldimethylsilyloxysimvastatin ließ man bei einer Temperatur bis zu 5°C über Nacht abkühlen, wobei eine teilweise oder vollständige Verfestigung des Öls stattfand. Dieses Produkt wurde in Heptan gelöst und abkühlen gelassen, und das ausgefällte feste Produkt wurde abfiltriert. Das feste Produkt wurde ein weiteres Mal in Heptan gelöst und filtriert und wurde über Nacht abküh len gelassen. Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und in einem Vakuumtrockner getrocknet. Es wurde ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 50 bis 58°C und einer HPLC-Fläche von 98,82% erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 4-Oxytetrahydropyran-2-onen der Formel I
worin: R für eine C₁-C₁₂-Alkylgruppe steht, und R₁ für H steht, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Verbindung der Formel (I), worin R die obige Bedeutung hat und R₁ eine Silylschutzgruppe bedeutet, die Silylschutzgruppe durch Triethylamintrihydrofluorid in einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung organischer Lösungsmittel oder ohne organisches Lösungsmittel entfernt wird und die erhaltene Verbindung isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R in der Formel (I) eine verzweigte oder geradkettige C₁-C₁₂-Alkylgruppe oder eine cyclische C₃-C₁₀-Alkyl-gruppe, vorzugsweise C₅-Alkylgruppe, speziell CH₃CH₂C(CH₃)₂-, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Silylschutzgruppe R₁ in der Formel (I) eine trisubstituierte Silylschutzgruppe bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die trisubstituierte Silylschutzgruppe für Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylisopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, (Triphenylmethyl)dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Diisopropylmethylsilyl, Triisopropylsilyl, Triphenylsilyl, Diphenylmethylsilyl, Diethylisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Tribenzylsilyl, Tri-p-xylylsilyl, tert-Butylmethoxyphenylsilyl, vorzugsweise tert-Butyldimethylsilyl und Trimethylsilylgruppen steht.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ohne Katalysator durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel oder Mischung organischer Lösungsmittel halogenierte organische Lösungsmittel, Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ester, Ether, Amide, Amine, Nitrile, Carbonate, Sulfoxide verwendet werden, z. B. 1,4-Dioxan, Butylacetat, Isopropylacetat, Ethylacetat, Methylenchlorid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Cyclohexan und Triethylamin.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Isolierung der erhaltenen Verbindung in demselben organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel Acetate wie Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, aromatische Lösungsmittel wie Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Ether wie tert-Butylmethylether oder Mischungen dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von 0°C bis zu dem Siedepunkt des organischen Lösungsmittels oder der Reaktionsmischung durchgeführt wird, vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 0,3 Mol oder mehr von Triethylamintrihydrofluorid auf 1 Mol des silylierten Produkts, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 Triethylamintrihydrofluorid auf 1 Mol des silylierten Produkts verwendet werden.
Tert-Butyldimethylsilyloxysimvastatin in fester Form.
Verwendung von tert-Butyldimethylsilyloxysimvastatin in fester Form gemäß Anspruch 11 zur Synthese von Simvastatin.