CH423782A

CH423782A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure

Info

Publication number: CH423782A
Application number: CH306162A
Authority: CH
Inventors: Birkofer Leonhard Dr Prof; Alfred Dr Ritter
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1961-03-23
Filing date: 1962-03-14
Publication date: 1966-11-15
Also published as: DE1420981C3; GB1008468A; DE1420981A1; DE1420981B2; DK130590B; SE372535B; DK130590C

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 6-Aminopenicillansäure
Es ist bekannt, dass das Grundgeräst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der folgenden Formel
EMI1.1
ist. Diese enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem eine 4gliedrige ringförmige Lactamgruppierung, von der bekannt ist, dass sie extrem leicht aufgespalten wird. Eine vom wirtschaftlichen und technischen Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüstes, beispiolsweise zu N-Acylderivaten, ist aus diesem Grunde bisher nicht möglich gewesen. Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von allergrösstem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung stehenden Penicilline und damit die gegebenen Therapiemöglichkeiten wesentlich erweitert werden könnten.

Die grundsätzliche Schwierigkeit, die den bisherigen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand, war u. a. die Tatsache, dass eine Überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase nicht möglich war, ohne Gefahr zu laufen, dass der labile ssLLactamring aufgesprengt wird.

Die geschilderten Nachteile bzw. Schwierigkeiten werden nun durch die vorliegende Erfindung überwunden. Diese besteht darin, dass die 6-Aminopenicillansäure in Verbindungen übergeführt wird, die sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln lösen, und die an der Aminogruppierung der 6-Stellung noch ein aktives Wasserstoffatom aufweisen, welches z. B. der Acylierungsreaktion zugänglich ist. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung der aus der 6-Aminopeniciliansäure hergestellten löslichen Derivate zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren durch Einführung eines Acylrestes und anschlie ssende Abspaltung der die Löslichkeit bedingenden Gruppen.

Erfindungsgemäss wird die 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R einen vorzugsweise niedrigen Alkylrest bedeutet und X für ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder für eine der Gruppen
EMI1.3
in denen R die gleiche Bedeutung wie oben hat, steht, in solchen Mengenverhältnissen umgesetzt, dass auf ein Molekül 6-Aminopenicillansäure wenigstens zwei siliziumhaltige Gruppen im Reaktionsgemisch vorhanden sind. R bedeutet insbesondere den Methyl-, Äthyl- oder Propylsest. Steht X für ein Halogenatom, so erfolgt die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines Säurenakzeptors, beispielsweise eines Amins.

Bedeutet in der Formel (I) das Symbol X ein Wasserstoffatom, so wird die Reaktion normalerweise in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladium, Platin, H2PtCl6 usw., durchgeführt.

Insbesondere wenn X in der Verbindung der Formel (I) für eine stickstoffhaltige Gruppe steht, ist es zweckmässig, das Reaktionsgemisch zu erhitzen. Dabei kann man beispielsweise das Gemisch der Ausgangsverbindungen mehrere Stunden unter Rückfluss kochen, ohne dass Gefahr besteht, dass der ss-Lactamring in der 6-Aminopenicillansäure zerstört wird. Dies ist überraschend, da z. B. bei der Verwendung von Hexamethyldisilazan im Verlaufe der Silylierungsreaktion Ammoniak gebildet wird.

Trotz der erhöhten Reaktionstemperatur (z. B. kann das Hexamethyldisilazan bei seinem Siedepunkt (1260 C) eingesetzt werden und trotz der an sich gegebenen Empfindlichkeit der zu silylierenden Verbindung hat es sich gezeigt, dass die bei der Sily- lierung erfolgende Ammoniakbildung keinen nachteiligen Einfluss hat.

Bei der Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel I können gegen nenfalls übliche, nicht protonenaktive Lösungsmittel zugefügt werden. Man kann in einer besonderen Ausführungsform der Erfindung die Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel (I) derart durchführen, dass mit einem Über- schuss des Silylierungsmittels gearbeitet wird.

Es wird insbesondere bevorzugt, solche Verbindungen der Formel (I) einzusetzen, in denen R für eine Methylgruppe steht. Die dabei erhaltenen Produkte sind in üblichen nicht protonenaktiven unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich. Man konnte nicht voraussehen, dass durch die Einführung solcher kurzkettigen an ein Siliziumatom gebundenen Alkylreste die lipophilen Eigenschaften der an sich unlöslichen Verbindung wesentlich verbessert werden.

Tatsächlich hat sich aber gezeigt, dass die insbesondere bevorzugte Silylierung mit den Trimethylsilylverbindungen zu Produkten führt, die in den üblichen unpolaren Lösungsmitteln hervorragend löslich sind.

Die erfindungsgemäss durch Umsetzung der 6 Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel (I) erhältlichen Verbindungen stellen N-Tri alkylsilyl-6-aminopenicillans äuretrialkylsilylester dar.

Diese sind gegen hydrolytische Einflüsse sehr empfindlich. Beispielsweise werden durch Einwirkung von Wasser, Alkohol usw. die Trialkyisilylgruppen unter Regeneration von 6-Aminopenicillansäure abgespalten. Anderseits sind diese Verbindungen aber ausreichend stabil, um einer Acylierungsreaktion unterworfen werden zu können. Bei einer milden Hydrolyse der dabei erhaltenen Acylierungsprodukte erfolgt dann sofort Abspaltung der siliziumhaltigen Reste unter Bildung von 6-Acylaminopenicillansäuren.

Zum Gegenstand der Erfindung gehört demgemäss die Verwendung der aus 6-Aminopenicillansäure und Verbindungen der Formel (I) erhaltenen
NTrialkylsilyl 6- aminopeniclllansäure - trialkylsilyl- ester zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansäuren durch Acylierung und nachfolgende Abspaltung der Silylgruppen.

Die Acylierung der N-Trialkylsilyl-6-aminopeni cillansläure-t, rialkylsilylester erfolgt in Gegenwart unpolarer Lösungsmittel in üblicher Weise, z. B. mit einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid, mit Ketenen oder dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurenakzeptors. Als Säurenakzeptor kann eine organische Base, insbesondere eine tertiäre Base, eingesetzt werden, jedoch kann als solcher auch ein aus der Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel (I), in der X für eine stick- stoffhaltige Gruppe steht, vorhandener Überschuss einer derartigen Verbindung der Formel (I) dienen.

Im letzteren Fall kann man auf die zusätzliche Verwendung basischer Verbindungen verzichten. Grundsätzlich kann die Acylierung mit insbesondere Acylchloriden bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Ein Erwärmen ist nicht notwendig. Es können praktisch beliebige Carbonsäurereste als Acylgruppen in die Aminogruppe eingefügt werden. Es gelingt so, z. B. auch Polypepitdreste mit dem 6 Aminopenicillansäuregerüsb zu kondensieren.

Nach der Acylierung werden dann die siliziumhaltigen Gruppen, z. B. durch eine milde Hydrolyse, abgespalten. Dazu setzt man den erhaltenen, die Silylgruppen noch enthaltenden Verbindungen zweckmässig ausreichende Mengen von Wasser oder Alkohol zu, wobei vorzugsweise nur die zur Abspaltung der Silylreste erforderlichen Mengen des Hydrolysemediums eingesetzt werden.

Aus dem so erhaltenen Reaktionsgemisch können die gebildeten 6-Acylaminopenicillansäuren dann in üblicher Weise isoliert werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Isolie ren in Form entsprechender Salze. Man kann aber die freien 6-Acylaminopenicillansäuren auch dadurch gewinnen, dass man nach der Acylierung, gegebenenfalls nach Abtrennung von Nebenprodukten, das Reaktionsgemisch eindampft und dann erst die Abspaltung der Silylgruppen vornimmt.

Beispiel I
2 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 20,0 g Hexamethyldisilazan 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt, wobei die 6-Aminopenicillansäure in Lösung ging. Beim Abkühlen fielen 0,3 g der vorgenannten Substanz wieder aus der Lösung aus, welche abgesaugt wurden, so dass für die nachfolgende Reaktion noch 1,7 g 6-Aminopenicillansäure zur Verfügung standen.

Beispiel 2
Zu der zuvor gewonnenen Lösung des N-Trimethyl silyl-6-aminopenicillansäuretrimethylsilylesters in Hexamethyldisilazan wurden bei Zimmertemperatur 0,9 g Triäthylamin (10% Überschuss) und 1,3 g Phenylessigsäurechlorid (10% Überschuss) zugegeben, wobei sich sofort die theoretisch zu erwartende Menge an Triäthylamin-hydrochlorid ausschied.

Man liess das Reaktionsgemisch, welches sich bei der Acylierung auf etwa 400 erwärmte, abkühlen und filtrierte das Triäthylaminhydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluss ab. Das klare Filtrat wurde bei maximal 500 Wasserbadtemperatur im Vakuum eingeengt und überschüssiges Hexamethyldisilazan in einer mit Aceton- CO2 gekühlten Falle aufgefangen.

Als Rückstand verblieb ein honiggelber Sirup von Penicillin-G-trimethylsilylester, welcher durch Zugabe von wenig Wasser bei Zimmertemperatur in Penicillin-G überführt wurde. Ausbeute etwa 90%.

Beispiel 3
1,0 g 6-Aminopenicillansäure wurden mit 10,0 g Hexamethyldisilazan etwa 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen 0,15 g 6-Amino penicillansäure durch Abfiltrieren zurückgewonnen.

Das klare Filtrat versetzt man mit 0,5 g Triäthylamin und tropfte die für einen molaren Umsatz berechnete Menge (Roh)-Truxillsäurechlorid (0,65 g) gelöst in wenigen ml CC hinzu. Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernen von Triäthylamin-HCl wurde überschüssiges Hexamethyldisilazan durch Destillation im Vakuum zurückgewonnen. Die Silylverbindung des Endproduktes überführte man durch Stehen an der Luft in das freie Truxillsäure-dipenicillin.

Ausbeute nahezu quantitativ.

Die Testung auf die antibiotische Wirksamkeit dieses Präparates erhielt im Vergleich mit üblichem Penicillin-G-Na folgendes Ergebnis: Staphylokokken- Hemmdosis von Hemmdosis von Teststamm Penicillin-G-Na Präparat AR III SG 511 0,06 ylcm3 0,5 ylcm3 V 2370/1 keine Hemmung bei 30 4com0
60 4com0 V 2335/6 keine Hemmung bei 50 4com8
60 ylcm3
Das Präparat ist also gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegen die das bekannte Penicillin-G unwirksam ist.

Claims

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 6 Aminopenicillansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel EMI3.1 worin R einen Alkylrest bedeutet und X für ein Halogenatom, ein Wasserstoffatom oder für eine der Gruppen EMI3.2 steht, zu N-Trialkylsilyl-6-aminopenicillansäure-tri- alkylsilylestern umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel (I), in der X für ein Halogenatom steht, in Gegenwart eines Säurenakzeptors umsetzt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel (I) bei erhöhter Temperatur umsetzt.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 6-AminopeniciUansäure mit einem Überschuss einer Verbindung der Formel (I) umsetzt.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R in den Verbindungen der Formel (I) für niedere Alkylreste stehen.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R in den Verbindungen der Formel (I) für Methylgruppen stehen.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten N - Trialkylsilyl -6- aminopenicillansäure-tri- alkylsilylester zur Herstellung von 6-Acylaminopenicil- lansäuren durch Acylierung und nachfolgende Abspaltung der Silylgruppen.

UNTERANSPRUCH 6. Verwendung von N-Trialkylsilyl-6-aminopeni cillansäure-trialkylsilylestern gemäss Patentanspruch II in Form des rohen Reaktionsgemisches, wie man es erhält, wenn man die 6-Aminopenicillansäure mit einem Überschuss einer Verbindung der Formel I umsetzt.