CH628635A5

CH628635A5 - Process for the preparation of semisynthetic penicillin antibiotics

Info

Publication number: CH628635A5
Application number: CH43277A
Authority: CH
Inventors: Marco Croci; Gino Cotti
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1976-01-15
Filing date: 1977-01-13
Publication date: 1982-03-15
Also published as: NL7700395A; DK143705C; IT1053312B; DE2701407A1; JPS5287190A; FR2338278B1; GB1569426A; JPS6135995B2; AU2133977A; DK143705B; YU9177A; ZA77194B; BE850381A; SE7700392L; FR2338278A1; DK13877A; AU512149B2; ES455025A1

Description

20 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicillinantibiotika. 20 The invention relates to a method for producing semi-synthetic penicillin antibiotics.

Es wurden zahlreiche Versuche zur Herstellung der Palette halbsynthetischer Penicillinantibiotika, insbesondere Ampicillin, vorgeschlagen. Diese Vorschläge umfassten im allge-25 meinen die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder eines geschützten Derivats unter Verwendung von beispielsweise einem Säurehalogenid, das zur Einführung der gewünschten Acylgruppe dient. Zu besonders bevorzugten, geschützten Derivaten gehörten diejenigen, die in situ leicht 30 gespalten werden können, sobald die Acylierung durchgeführt wurde. Numerous attempts to manufacture the range of semi-synthetic penicillin antibiotics, particularly ampicillin, have been proposed. These suggestions generally included the acylation of 6-aminopenicillanic acid (6-APA) or a protected derivative using, for example, an acid halide which serves to introduce the desired acyl group. Particularly preferred protected derivatives included those that can be easily cleaved in situ once the acylation has been performed.

Einer der bevorzugteren Typen von geschütztem Derivat der 6-APA war das mono- oder bis-silylierte Zwischenprodukt. Silylierte Zwischenprodukte wurden viele Jahre lang in 35 weitem Umfang verwendet, da sie die Vorteile aufweisen, One of the more preferred types of 6-APA protected derivative was the mono- or bis-silylated intermediate. Silylated intermediates have been widely used for many years because they have the advantages

dass nicht nur die Silylgruppen die Solubilisierung der Penicillinverbindungen unterstützen, so dass die Reaktion in aprotischen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, wodurch die ß-Lactamhydrolyse in bestimmtem Umfang ver-40 hindert wird, sondern dass sie auch nach der Acylierung leicht in situ gespalten werden können. Die britischen Patentschriften 959 853,964449 und 1 008 468 beispielsweise beschreiben sowohl die Herstellung als auch die anschliessende Verwendung von silylierten 6-APA-Zwischenpro-45 dukten bei der Herstellung von Penicillinantibiotika. that not only the silyl groups support the solubilization of the penicillin compounds, so that the reaction can be carried out in aprotic solvents, which prevents ß-lactam hydrolysis to a certain extent, but that they can also be easily cleaved in situ after the acylation. British Patents 959 853.964449 and 1 008 468, for example, describe both the preparation and the subsequent use of silylated 6-APA intermediates in the manufacture of penicillin antibiotics.

Die eigentliche Acylierungsstufe unter Verwendung des silylierten Zwischenprodukts wird häufig so durchgeführt, dass man ein Säurehalogenid der Carbonsäure, deren Acylgruppe eingeführt werden soll, in Gegenwart einer organi-50 sehen Base als Halogenwasserstoffakzeptor, verwendet. Die grosse Mehrzahl der für diesen Zweck bislang verwendeten oder vorgeschlagenen Basen stellten Amine dar, insbesondere sekundäre oder tertiäre Amine, wie Trialkylamine, Dial-kylaniline, Piperidine oder Pyridine. Darüber hinaus wurde 55 bisweilen vorgeschlagen, derartige Acylierungen in tertiären Amid-Lösungsmitteln durchzuführen; vgl. beispielsweise die britische Patentschrift 959 853. The actual acylation step using the silylated intermediate is often carried out by using an acid halide of the carboxylic acid whose acyl group is to be introduced in the presence of an organic base as a hydrogen halide acceptor. The great majority of the bases previously used or proposed for this purpose are amines, in particular secondary or tertiary amines, such as trialkylamines, dialkylanilines, piperidines or pyridines. In addition, 55 have sometimes been proposed to carry out such acylations in tertiary amide solvents; see. for example, British Patent 959,853.

Ein Nachteil derartiger bekannter Verfahren ist darin zu sehen, dass die erhaltenen, aeylierten antibiotischen Pro-60 dukte selbst nach ihrer Reinigung die Tendenz aufweisen, mit kleinen Mengen der bei ihrer Herstellung eingesetzten Base oder Lösungsmittel kontaminiert zu sein, wobei diese Konta-minantien äusserst schwierig aus dem Antibiotikum zu entfernen sind und häufig eine signifikante Toxizität aufweisen. 65 Es liegt auf der Hand, dass jegliches pharmazeutische Produkt mit dem höchstmöglichen Reinheitsgrad hergestellt und vertrieben werden soll. Darüber hinaus ist es eine Tatsache, dass selbst die sehr kleinen Mengen an Base, mit denen das A disadvantage of such known processes is that the aeylated antibiotic products obtained, even after they have been cleaned, have a tendency to be contaminated with small amounts of the base or solvent used in their preparation, these contaminants being extremely difficult are to be removed from the antibiotic and often have significant toxicity. 65 It is obvious that every pharmaceutical product should be manufactured and distributed with the highest possible degree of purity. In addition, it is a fact that even the very small amounts of base with which the

antibiotische Produkt verunreinigt ist, zu unerwünschten Nebeneffekten führen können, wenn die Antibiotika verabreicht werden. Hierzu gehören Kopfschmerzen, Übelkeit oder Benommenheit, und es ist demgemäss von grosser Bedeutung, dass entweder die Mengen derartiger Kontami-nantien im Antibiotikum auf ein Minimum gebracht werden oder dass die Kontaminantien eine geringere Toxizität aufweisen. Antibiotic product is contaminated, can lead to undesirable side effects when the antibiotics are administered. This includes headache, nausea or drowsiness, and it is therefore of great importance that either the amounts of such contaminants in the antibiotic are kept to a minimum or that the contaminants have a lower toxicity.

Die vorstehend aufgezeigten Nachteile gelten insbesondere für die Dialkylaniline bei deren Verwendung als Basen. Bei der Acylierungsreaktion wurden bislang die Dialkylaniline und insbesondere Dimethylanilin, in weitem Umfang gewerblich als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet, The disadvantages indicated above apply in particular to the dialkylanilines when used as bases. In the acylation reaction, the dialkylanilines and especially dimethylaniline have so far been used commercially as hydrogen halide acceptors,

weil ihre pKb-Werte in den kritischen, engen Bereich für die Maximierung der Ausbeute an antibiotischem Produkt und zur Vermeidung von Nebenreaktionen fallen. Leider wurde festgestellt, dass sie in geringem Umfang im antibiotischen Produkt eingeschlossen werden. Darüber hinaus besitzen sie eine ausgeprägte Toxizität. Die kleinen Mengen an beispielsweise Dimethylanilin, die im antibiotischen Produkt eingeschlossen sind, reichen aus, um zu unangenehmen Nebenwirkungen, einschliesslich den zuvor genannten Nebenwirkungen, zu führen. because their pKb values fall within the critical, narrow range for maximizing the yield of antibiotic product and avoiding side reactions. Unfortunately, it has been found that they are included in the antibiotic product to a small extent. In addition, they have a pronounced toxicity. The small amounts of, for example, dimethylaniline that are included in the antibiotic product are sufficient to lead to unpleasant side effects, including the aforementioned side effects.

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass in dem Fall, in dem die Acylierung des silylierten 6-APA unter Verwendung eines Säurechlorids in Gegenwart einer primären oder sekundären Carboxamidbase als Halogenwasserstoffakzeptor durchgeführt wird, die guten Ausbeuten an Produkten, die bislang bei dieser Art von Acylierung erhalten wurden, selbst in industriellem Massstab beibehalten werden. Darüber hinaus ist das erhaltene antibiotische Produkt wesentlich weniger durch Base verunreinigt, als dies bislang der Fall war, insbesondere wenn Dimethylanilin eingesetzt wurde. Das erfindungsgemässe Verfahren weist den weiteren Vorteil auf, dass die basischen Kontaminantien, die gegebenenfalls im antibiotischen Produkt vorliegen können, wesentlich weniger toxisch als bisher sind. Auf diese Weise kann das Auftreten von Nebeneffekten bei der Verabreichung des Antibiotikums vermindert, wenn nicht sogar ganz vermieden werden. According to the invention, it was found that in the case where the acylation of the silylated 6-APA is carried out using an acid chloride in the presence of a primary or secondary carboxamide base as a hydrogen halide acceptor, the good yields of products which have hitherto been obtained in this type of acylation are be maintained even on an industrial scale. In addition, the antibiotic product obtained is significantly less contaminated by base than was previously the case, especially when dimethylaniline was used. The process according to the invention has the further advantage that the basic contaminants which may be present in the antibiotic product are considerably less toxic than previously. In this way, the occurrence of side effects when administering the antibiotic can be reduced, if not completely avoided.

Nach der Erfindung wird somit ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Acylaminopenicillansäure-Antibiotikumpro-dukts geschaffen, bei dem ein mono- oder bis-silyliertes Derivat der 6-Aminopenicillansäure mit einem der gewünschten 6-Acylaminogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors umgesetzt, die Silylgruppen und irgendwelche anderen Schutzgruppen im erhaltenen Produkt abgespalten und das gewünschte Penicillinantibiotikum gewonnen wird, wobei man als Halogenwasserstoffakzeptor eine Verbindung der Formel I: According to the invention, a method for producing a 6-acylaminopenicillanic acid antibiotic product is thus created, in which a mono- or bis-silylated derivative of 6-aminopenicillanic acid with an acid chloride corresponding to the desired 6-acylamino group or protected acid chloride in an inert organic solvent reacted in the presence of a hydrogen halide acceptor, the silyl groups and any other protective groups in the product obtained are removed and the desired penicillin antibiotic is obtained, a compound of the formula I being used as the hydrogen halide acceptor:

R'CONHR2 (I) R'CONHR2 (I)

worin R1 für eine (Ci bu 6)-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aminogruppe steht, die durch eine oder zwei (Ci bis 6)-Alkylgruppen substituiert ist, und worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine (Ci bis 6)-Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, verwendet. wherein R1 represents a (Ci bu 6) alkyl or aralkyl group or an amino group which is substituted by one or two (Ci to 6) alkyl groups, and wherein R2 represents a hydrogen atom or a (Ci to 6) alkyl or Represents aralkyl group used.

Das mono- oder bis-silylierte Derivat der 6-APA kann der Formel II: o The mono- or bis-silylated derivative of 6-APA can of the formula II: o

R N Yf s>3(II) R N Yf s> 3 (II)

COÖR4 COÖR4

628 635 628 635

entsprechen, worin R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Silylgruppe -SiR5R6R7 steht und R4 eine Silylgruppe-SiR5R6R7 darstellt, wobei die Gruppen R5, R6 und R7 in jedem Falle gleich oder verschieden sein können und für Alkyl(beispielsweise Ci bis 6)-, Aryl(beispielsweise Cóbis 12)-und Aralkyl(beispielsweise C7 bis 2o)gruppen stehen. in which R3 represents a hydrogen atom or a silyl group -SiR5R6R7 and R4 represents a silyl group-SiR5R6R7, where the groups R5, R6 and R7 can in each case be the same or different and for alkyl (for example Ci to 6) -, aryl ( for example Cóbis 12) and aralkyl (for example C7 to 20) groups.

Das bei der Acylierung verwendete Säurechlorid wird nach der Art der gewünschten 6-Acylaminogruppe gewählt. Wenn die letztere empfindliche Gruppen enthält, kann es erforderlich sein, diese während des erfindungsgemässen Verfahrens zu schützen. So kann man beispielsweise bei der Herstellung von Ampicillin die a-Aminogruppe des D-(-)-a-Phenyl-glycylchlorids bequem als Hydrochlorid schützen. The acid chloride used in the acylation is selected according to the type of 6-acylamino group desired. If the latter contains sensitive groups, it may be necessary to protect them during the process according to the invention. For example, in the manufacture of ampicillin, the a-amino group of D - (-) - a-phenyl-glycyl chloride can be conveniently protected as the hydrochloride.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist zur Herstellung bekannter, halbsynthetischer Penicillinantibiotika, beispielsweise zur Herstellung von Ampicillin, Cloxacillin und Dicloxacillin, die in der vorliegenden Literatur wohl definiert sind, allgemein anwendbar. The method according to the invention is generally applicable for the production of known, semi-synthetic penicillin antibiotics, for example for the production of ampicillin, cloxacillin and dicloxacillin, which are well defined in the present literature.

Zu bevorzugten Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Reaktion gehören diejenigen, in denen R1 für eine (Ci bis 4)-Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, steht, beispielsweise N-Methylacetamid. Es ist jedoch auch bevorzugt, dass R2 ein Wasserstoffatom darstellt. Die Verbindung, in der R1 eine Methylgruppe darstellt und R2 für ein Wasserstoffatom steht, d.h. das Acetamid, ist besonders bevorzugt, weil es nicht toxisch ist. Preferred compounds of formula I for use in the reaction include those in which R1 represents a (Ci to 4) alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl or butyl group, for example N-methylacetamide. However, it is also preferred that R2 represents a hydrogen atom. The compound in which R1 represents a methyl group and R2 represents a hydrogen atom, i.e. acetamide, is particularly preferred because it is non-toxic.

Es ist günstig, wenn die Verbindung der Formel I in einer Menge vorliegt, die 1,0- bis 4,0mal die stöchiometrische Menge an 6-APA ausmacht, d.h. 1 bis 4 Mol Verbindung pro Mol 6-APA. Die bevorzugte Menge beträgt 1,5- bis 2,5mal, und am bevorzugtesten ungefähr 2mal die stöchiometrische Menge. It is convenient if the compound of formula I is present in an amount that is 1.0 to 4.0 times the stoichiometric amount of 6-APA, i.e. 1 to 4 moles of compound per mole of 6-APA. The preferred amount is 1.5 to 2.5 times, and most preferably about 2 times the stoichiometric amount.

Es ist günstig, die Verbindung der Formel I in der entsprechenden Menge zur Lösung, in der das mono- oder bis-silylierte Derivat der 6-APA hergestellt wurde, zuzusetzen. Verwendet man ein Silylierungsmittel, das bei der Reakktion zu einer Base der Formel I führt, kann man die Menge an Base, die für die Acylierungsreaktion zugesetzt wird, entsprechend verringern. Vor der Zugabe der Verbindung der Formel I kann die Lösung auf + 10°C bis — 30°C, beispielsweise auf + 5° bis —25°C, z.B. auf +5° bis —5°C abgekühlt werden; sobald die Verbindung zugesetzt wurde, kann man das Acy-lierungsmittel zugeben. Man kann das Acylierungsmittel auch vor der Zugabe der Verbindung der Formel I zusetzen. Das Acylierungsmittel kann auf einmal oder während eines bestimmten Zeitraums zugesetzt werden. It is expedient to add the compound of the formula I in the appropriate amount to the solution in which the mono- or bis-silylated derivative of 6-APA has been prepared. If a silylating agent is used which leads to a base of the formula I in the reaction, the amount of base which is added for the acylation reaction can be reduced accordingly. Before the addition of the compound of formula I, the solution can be at + 10 ° C to - 30 ° C, for example at + 5 ° to -25 ° C, e.g. cooled to + 5 ° to -5 ° C; once the compound has been added, the acylating agent can be added. The acylating agent can also be added before the compound of the formula I is added. The acylating agent can be added all at once or over a period of time.

Bei dem inerten Lösungsmittel, in dem die Acylierungsreaktion durchgeführt wird, kann es sich beispielsweise um einen halogenierten Kohlenwasserstoff oder um einen aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise um Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Benzol oder Toluol, handeln. Methylenchlorid ist bevorzugt. The inert solvent in which the acylation reaction is carried out can be, for example, a halogenated hydrocarbon or an aromatic hydrocarbon, for example methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, benzene or toluene. Methylene chloride is preferred.

Es ist günstig, die Temperatur während der ganzen Acylierungsreaktion zu kontrollieren; diese erfolgt relativ schnell und ist im allgemeinen innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden, beispielsweise innerhalb von ungefähr 1 Vi Stunden, beendet. Das Ausmass der Acylierung kann beispielsweise durch dünnschichtchromatographische Bestimmung des Anteils an verbliebenem Ausgangsmaterial überwacht werden. Es wird im allgemeinen bevorzugt, bei der Acylie-rungsstufe eine stöchiometrische Menge des Acylchlorids zu verwenden, beispielsweise bis zu einem Äquivalent, vorzugsweise 1,0 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an silylierter 6-APA. It is convenient to control the temperature throughout the acylation reaction; this takes place relatively quickly and is generally complete within 30 minutes to 3 hours, for example within about 1 Vi hours. The extent of the acylation can be monitored, for example, by determining the proportion of remaining starting material by thin layer chromatography. It is generally preferred to use a stoichiometric amount of the acyl chloride in the acylation step, for example up to one equivalent, preferably 1.0 equivalent, based on the amount of silylated 6-APA.

Nach Beendigung der Acylierungsreaktion, die beispielsweise durch den Verbrauch des gesamten anwesenden Ausgangsmaterials angezeigt wird, kann die erhaltene Mischung After the end of the acylation reaction, which is indicated, for example, by the consumption of all the starting material present, the mixture obtained can

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628635 628635

oder Suspension abgekühlt und mit einer Verbindung behandelt werden, die aktiven Wasserstoff enthält, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch gemachtes Wasser, Alkohol oder ein Phenol, um irgendwelche im Penicillin-Reaktionsprodukt anwesenden Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck stellt Wasser das bevorzugte Desilylie-rungsmittel dar. In der Reaktionsmischung vorliegende unlösliche Materialien, beispielsweise unlösliche Salze, die sich von einem während der Silylierung verwendeten Chlorwasserstoff-Bindemittel ableiten, können auch vor der Desi-lylierung bequem abgetrennt werden und zwar beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren. or suspension are cooled and treated with a compound containing active hydrogen, for example water, acidified or basified water, alcohol or a phenol to remove any silyl groups present in the penicillin reaction product. Water is the preferred desilylating agent for this purpose. Insoluble materials present in the reaction mixture, for example insoluble salts, which are derived from a hydrogen chloride binder used during the silylation, can also be conveniently separated off before the desilylation, for example by Filter or centrifuge.

Dann kann man das Penicillinantibiotikum ausfällen, beispielsweise im Falle von Ampicillin durch Einstellen des pH der verdünnten Reaktionslösung mit einer Base auf den isoelektrischen Punkt, oder im Fall von Cloxacillin und Dicloxacillin durch Bildung eines Salzes davon in einem organischen Lösungsmittel, und man kann den Niederschlag sammeln und auf übliche Weise trocknen. Wenn es gewünscht ist, ein Salz des Penicillinantibiotikums zu bilden, kann dies durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalimetallalkanoats, beispielsweise Natrium-2-äthylhexa-noat, erreicht werden. Then the penicillin antibiotic can be precipitated, for example by adjusting the pH of the dilute reaction solution with a base to the isoelectric point in the case of ampicillin, or by forming a salt thereof in an organic solvent in the case of cloxacillin and dicloxacillin, and collecting the precipitate and dry in the usual way. If it is desired to form a salt of the penicillin antibiotic, this can be achieved by adding a suitable base, for example an alkali metal alkanoate, for example sodium 2-ethylhexanoate.

Für die Acylierungsstufe können zahlreiche silylierte Derivate der Formel II gebraucht werden. Dies kann man aus 6-APA durch irgendwelche günstigen Silylierungsmethoden herstellen. Vorteilhafterweise handelt es sich beim Silylie-rungsmittel um ein Halogensilan oder um ein Silazan, beispielsweise eine Verbindung, die einer der nachfolgenden Formeln entspricht: Numerous silylated derivatives of the formula II can be used for the acylation stage. This can be made from 6-APA by any convenient silylation method. The silylating agent is advantageously a halosilane or a silazane, for example a compound which corresponds to one of the following formulas:

R5R6R6SiX; R5R6R6SiX;

R5R6R7Si.NR5R6; R5R6R7Si.NR5R6;

R5R6R7Si.NH SÌR5R6R7; R5R6R7Si.NH SÌR5R6R7;

R5R6R7Si.NH.COR; R5R6R7Si.NH.COR;

R5R6R7Si.NH.CO.NH.SiR5R6R7; R5R6R7Si.NH.CO.NH.SiR5R6R7;

R5R6R7Si.NH.CO.NR.SiR5R6R7 oder R5R6R7Si.NH.CO.NR.SiR5R6R7 or

RC(OSiR5R6R7):NSiR5R6R7 RC (OSiR5R6R7): NSiR5R6R7

worin X für ein Halogenatom, beispielsweise ein Chloratom, steht und worin die verschiedenen Gruppen R, R5, R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für Alkyl(beispiels-weise Ci bis 6)-, beispielsweise Methyl-, Äthyl-, N-Propyl- oder Isopropyl-; Aryl(beispielsweise Co bis 12)-, beispielsweise Phenyl-; oder Aralkyl(beispielsweise Ci bis 20)-, beispielsweise Benzyl-, Gruppen stehen. Bevorzugte Bedeutungen für die Reste R, R5, R6 und R7 sind Methyl und Phenyl, wie beispielsweise im Hexamethyldisilazan [(Me3Si)2NH]. Es liegt auf der Hand, dass man auch Mischungen von Silylierungsmitteln verwenden kann, um die 6-APA zu silylieren, beispielsweise Hexamethyldisilazan und Trimethylchlorsilan. in which X represents a halogen atom, for example a chlorine atom, and in which the various groups R, R5, R6 and R7, which may be the same or different, are alkyl (for example Ci to 6), for example methyl, ethyl, N-propyl or isopropyl; Aryl (e.g. Co to 12) -, e.g. phenyl-; or aralkyl (for example Ci to 20), for example benzyl, groups. Preferred meanings for the radicals R, R5, R6 and R7 are methyl and phenyl, such as, for example, in hexamethyldisilazane [(Me3Si) 2NH]. It is obvious that mixtures of silylating agents can also be used to silylate the 6-APA, for example hexamethyldisilazane and trimethylchlorosilane.

Zu Beispielen für geeignete Silylierungsmittel gehören Trimethylchlorsilan, Hexamethyldisilazan, Triäthylchlorsilan, Triäthylbromsilan, Tri-n-propylchlorsilan, Brommethyldi-methylchlorsilan, Tri-n-butylchlorsilan, Methyldiäthylchlor-silan, Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyläthylchlorsilan, Phenyläthylmethylchlorsilan, Triphenylchlorsilan, Tri-o-tolylchlorsilan, Tri-p-dimethyl-aminophenylchlorsilan, N-Äthyltriäthylsilylamin, Hexa-äthyldisilazan, Triphenylsilylamin, Tri-n-propylsilylamin, Tetraäthyldimethyldisilazan, Tetramethyldiäthyldisilazan, Tetramethyldiphenyldisilazan, Hexaphenyldisilazan, Hexa- Examples of suitable silylating agents include trimethylchlorosilane, hexamethyldisilazane, Triäthylchlorsilan, Triäthylbromsilan, tri-n-propylchlorosilane, Brommethyldi-methylchlorosilane, tri-n-butylchlorosilane, Methyldiäthylchlor silane, Dimethyläthylchlorsilan, Phenyldimethylbromsilan, Benzylmethyläthylchlorsilan, Phenyläthylmethylchlorsilan, triphenylchlorosilane, tri-o-tolylchlorsilan, Tri-p-dimethyl-aminophenylchlorosilane, N-ethyltriethylsilylamine, hexaethyldisilazane, triphenylsilylamine, tri-n-propylsilylamine, tetraethyldimethyldisilazane, tetramethyldiethyldisilazane, tetramethyldiphenylaphenyldisilazilane

p-tolyldisilazan, N,0-bis-Trimethylsilylacetamid, N-Trime-thylsilylacetamid, N-(Triphenylsilyl)-äthylcarbamat, N-(Triäthylsilyl)harnstoff, N,N' -bis-(Trimethylsilyl)harn-stoff und N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid. p-tolyldisilazane, N, 0-bis-trimethylsilylacetamide, N-trimethylsilylacetamide, N- (triphenylsilyl) ethyl carbamate, N- (triethylsilyl) urea, N, N '-bis- (trimethylsilyl) urea and N-methyl -N-trimethylsilylacetamide.

s Verwendet man ein Silylhalogenid als Silylierungsmittel, wird die Silylierung im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Sehr geeignet sind haloge-nierte Kohlenwasserstoffe und aromatische Kohlenwasserstoffe. Zu Beispielen für derartige Lösungsmittel gehören io Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid oder Chloroform. Die Silylierung wird in Gegenwart einer Stickstoffbase, wie beispielsweise Triäthylamin, Dimethylamin oder Trimethylamin durchgeführt, wobei die Base als Halogenwasserstoffakzeptor dient; die Menge an verwendeter Stick-is stoffbase ist im wesentlichen der Menge an verwendetem Silylhalogenid äquivalent. Verwendet man ein Silazan als Silylierungsmittel, wird die Silylierung bequem ausgeführt, indem man das Silazan und die 6-APA mit oder ohne ein inertes Lösungsmittel erhitzt, so dass als Reaktionsnebenpro-20 dukte gebildetes Ammoniak oder Aminderivate, abdestilliert werden. Verwendet man ein Silylamid oder einen Silylharn-stoff als Silylierungsmittel, kann die Silylierung durchgeführt werden, indem man einfach die 6-APA und das Silylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt, bis 25 sich die 6-APA aufgelöst hat. Danach kann das erhaltene silylierte Derivat gewünschtenfalls isoliert werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels. s If a silyl halide is used as the silylating agent, the silylation is generally carried out in an inert organic solvent. Halogenated hydrocarbons and aromatic hydrocarbons are very suitable. Examples of such solvents include benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride or chloroform. The silylation is carried out in the presence of a nitrogen base, such as, for example, triethylamine, dimethylamine or trimethylamine, the base serving as a hydrogen halide acceptor; the amount of stick-is substance base used is essentially equivalent to the amount of silyl halide used. If a silazane is used as the silylating agent, the silylation is carried out conveniently by heating the silazane and the 6-APA with or without an inert solvent, so that ammonia or amine derivatives formed as reaction by-products are distilled off. If a silylamide or a silylurea is used as the silylating agent, the silylation can be carried out by simply heating the 6-APA and the silylating agent in an inert organic solvent until the 6-APA has dissolved. If desired, the silylated derivative obtained can then be isolated, for example by evaporating the solvent.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Suspension der 6-APA durch Reaktion mit einem Silylie-30 rungsmittel mono- oder bis-silyliert, und das erhaltene silylierte 6-APA-Derivat wird in derselben Lösung ohne eine intermediäre Abtrennung direkt erfindungsgemäss acyliert. Derartige Silylierung und Acylierung machen das Verfahren besonders einfach und bequem, da beispielsweise der 35 Umstand, dass man das Lösungsmittel nach der Silylierung nicht wechseln muss, zu einer beträchtlichen Verringerung der Anforderungen an die Ausstattung einer Anlage, sowie der Betriebskosten führt. Bei einer derartigen Arbeitsweise ist es nach der Silylierungsreaktion lediglich erforderlich, die 40 Temperatur einzustellen und die Verbindung R'.CONHR2 (worin R1 und R2 die vorstehenden Definitionen besitzen) zur Lösung zuzusetzen, die Temperatur einzustellen und das Acylchlorid zuzugeben. Es ist bevorzugt, mindestens während dieser letzten Zugabe das Reaktionssystem zu rühren; 45 ein portionsweiser Zusatz des Acylchlorids kann vorgenommen werden. According to a preferred embodiment, a suspension of the 6-APA is mono- or bis-silylated by reaction with a silylating agent, and the resulting silylated 6-APA derivative is acylated directly in accordance with the invention in the same solution without an intermediate separation. Such silylation and acylation make the process particularly simple and convenient since, for example, the fact that the solvent does not have to be changed after the silylation leads to a considerable reduction in the requirements for the equipment of a plant and in the operating costs. In such a procedure, after the silylation reaction, it is only necessary to adjust the temperature and add the compound R'.CONHR2 (in which R1 and R2 have the above definitions) to the solution, adjust the temperature and add the acyl chloride. It is preferred to stir the reaction system at least during this last addition; 45 The acyl chloride can be added in portions.

Verwendet man einen Überschuss einer starken Base, wie Triäthylamin, als Halogenwasserstoff-Bindemittel bei der s0 Silylierungsreaktion, so ist es möglich, vor der Acylierung des silylierten 6-APA-Derivats irgendwelche Rückstände an starker Base zu neutralisieren, da derartige Rückstände an starker Base sonst schädlich sein könnten. Man kann jegliche verbliebene starke Base neutralisieren, indem man ein Mine-55 ralsäuresalz einer schwachen Base (mit beispielsweise einem pKa nicht grösser als 7,0) zum Reaktionssystem zugibt, bevor irgendwelches Acylchlorid zugesetzt wird. Hierzu kann man beispielsweise Acetamid-hydrochlorid verwenden. If an excess of a strong base, such as triethylamine, is used as the hydrogen halide binder in the s0 silylation reaction, it is possible to neutralize any residues of strong base before the acylation of the silylated 6-APA derivative, since such residues on strong base otherwise could be harmful. Any remaining strong base can be neutralized by adding a mine-55 ralic acid salt of a weak base (e.g. with a pKa not greater than 7.0) to the reaction system before adding any acyl chloride. For example, acetamide hydrochloride can be used for this.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders geeignet 60 zur Herstellung von Ampicillin, nämlich der 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure, entweder als Hydrat, beispielsweise als Trihydrat, oder in wasserfreier Form, oder in Form eines Salzes. Andere halbsynthetische Penicillinantibiotika, die nach dem erfindungsge-65 mässen Verfahren hergestellt werden können, sind beispielsweise Amoxycillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, a-Carboxy-benzylpenicillinester, Oxacillin, Fluorcloxacillin und Meta-cillin. The process according to the invention is particularly suitable for the production of ampicillin, namely 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid, either as a hydrate, for example as a trihydrate, or in anhydrous form , or in the form of a salt. Other semisynthetic penicillin antibiotics that can be produced by the process according to the invention are, for example, amoxycillin, cloxacillin, dicloxacillin, a-carboxy-benzylpenicillin ester, oxacillin, fluorocoxacillin and metacillin.

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Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert. The invention is explained below using examples.

Bei den Beispielen wurden die Art und Reinheit der Endprodukte nach Standardtechniken, einschliesslich Polarimetrie, Spektrophotometrie, Jodometrie, Acidimetrie und Biountersuchung, bestimmt. In the examples, the type and purity of the end products were determined using standard techniques, including polarimetry, spectrophotometry, iodometry, acidimetry and bioassay.

Eine Beschreibung der zur Untersuchung des Ampicillins angewandten spektrophotometrischen Methode findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 30; eine Beschreibung der angewandten jodometrischen Methode findet sich in «Cephalosporins and Penicillins -Chemistry and Biology», Ed. Flynn (Academic Press, 1972) auf den Seiten 613 und 614; eine Beschreibung der angewandten Biountersuchungstechnik ist in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf den Seiten 102 bis 104 des Anhangs enthalten; eine Darstellung der zur Untersuchung von Cloxacillin und Dicloxacillin angewendeten acidimetri-schen Untersuchung findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 81. A description of the spectrophotometric method used to study ampicillin can be found in British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) on page 30; A description of the iodometric method used can be found in “Cephalosporins and Penicillins -Chemistry and Biology”, Ed. Flynn (Academic Press, 1972) at pages 613 and 614; a description of the bioassay technique used is contained in pages 102 to 104 of the British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.); A representation of the acidimetric test used to investigate cloxacillin and dicloxacillin can be found in the British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) on page 81.

Der Wassergehalt wurde bei Cloxacillin und Dicloxacillin durch eine Karl Fischer-Analyse bestimmt; im Falle von Ampicillintrihydrat wurde entweder ebenfalls nach dieser Methode oder durch Messen des beim Erhitzen unter Bildung der wasserfreien Verbindung auftretenden Gewichtsverlustes gearbeitet. The water content of cloxacillin and dicloxacillin was determined by Karl Fischer analysis; in the case of ampicillin trihydrate, either this method was used or by measuring the weight loss that occurred when heated to form the anhydrous compound.

Die Reinheit der Ampicillinprodukte ist unter Berücksichtigung des Wasser(hydrat)gehalts des erhaltenen Ampicillin-. Produktes angegeben. The purity of the ampicillin products is, taking into account the water (hydrate) content of the ampicillin obtained. Product specified.

In den Beispielen wurde die spezifische Drehung des Ampicillintrihydrats bei c = 0,25%ige Lösungen in Wasser bestimmt; die spezifischen Drehungen von Dicloxacillin und Cloxacillin wurden bei c= 1,0% in Wasser bestimmt. Die Bestimmungen wurden bei 20°C durchgeführt. In the examples, the specific rotation of the ampicillin trihydrate was determined at c = 0.25% solutions in water; the specific rotations of dicloxacillin and cloxacillin were determined at c = 1.0% in water. The determinations were carried out at 20 ° C.

In der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) findet sich die spezifische Drehung von wasserfreiem Ampicillin zu [a]$ = +280° bis +300° (c = 0,25 in Wasser) und die von Cloxacillin in Form des Natriumsalz-monohydrats zu [a]§> = + 156° bis +164°(c = 1 in Wasser). Im Merck-Index (8. Ausgabe) findet sich die spezifische Drehung von Dicloxacillin zu [a]f, = +134° (c = 0,4 in Wasser) angegeben. British Pharmacopoeia (1973, HMSO) found the specific rotation of anhydrous ampicillin to [a] $ = + 280 ° to + 300 ° (c = 0.25 in water) and that of cloxacillin in the form of the sodium salt monohydrate [a] §> = + 156 ° to + 164 ° (c = 1 in water). The specific rotation of dicloxacillin to [a] f, = + 134 ° (c = 0.4 in water) is given in the Merck Index (8th edition).

Beispiel I Example I

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure unter Verwendung von Acetamid als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid using acetamide as base

Man gibt unter Rühren 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird auf + 15°C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Nach beendeter Zugabe stellt man fest, dass die Temperatur zwischen +35°C und +40°C liegt. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf -25°C abgekühlt, und 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid und anschliessend 43,3 g (0,200 Mol; Reinheit 95,0%) D-(-)-a-Phenylgly-cylchlorid-hydrochlorid werden zugegeben. Man lässt die Temperatur auf -5°C ansteigen und hält bei dieser Temperatur insgesamt 90 Minuten, beginnend mit der Zugabe des Säurechlorid-hydrochlorids. 450 ml Wasser werden zugesetzt. Das Ampicillin-trihydrat wird ausgefällt, indem man den pH mit verdünntem NH4OH auf 4,5 einstellt. Nach 60minütigem Rühren bei + 10°C/+ 15°C wird das Produkt filtriert und dann mit 2 x 75 ml Wasser und 3 x 125 ml Aceton gewaschen und anschliessend bei +35°C/+40°C getrocknet, wobei man ein kristallines, weisses, geruchloses Pulver erhält. Ausbeute: 83,5% ± 1%. 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The temperature of the suspension is adjusted to + 15 ° C, and 53.0 ml (0.420 mol) of trimethylchlorosilane are added over the course of 5 minutes. When the addition is complete, it is found that the temperature is between + 35 ° C and + 40 ° C. The mixture is stirred for a further 60 minutes at + 40 ° C. The suspension is cooled to -25 ° C., and 23.6 g (0.400 mol) acetamide and then 43.3 g (0.200 mol; purity 95.0%) become D - (-) - a-phenylglycyl chloride hydrochloride admitted. The temperature is allowed to rise to -5 ° C. and is held at this temperature for a total of 90 minutes, starting with the addition of the acid chloride hydrochloride. 450 ml of water are added. The ampicillin trihydrate is precipitated by adjusting the pH to 4.5 with dilute NH4OH. After stirring for 60 minutes at + 10 ° C / + 15 ° C, the product is filtered and then washed with 2 x 75 ml water and 3 x 125 ml acetone and then dried at + 35 ° C / + 40 ° C, whereby a crystalline , white, odorless powder. Yield: 83.5% ± 1%.

Spezifische Drehung: +296° ± 1° (erhalten aus einem Wert von +256° ± 10 für die hydratisierte Verbindung). Jodometrische Untersuchung: 98,6% ± 0,5% Reinheit (aus einer Ampicillinreinheit von 85,4 ± 0,5% für die hydratisierte Verbindung erhalten). Specific rotation: + 296 ° ± 1 ° (obtained from a value of + 256 ° ± 10 for the hydrated compound). Iodometric test: 98.6% ± 0.5% purity (obtained from an ampicillin purity of 85.4 ± 0.5% for the hydrated compound).

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,5% ± 0,5% (aus einer Ampicillinreinheit von 85,3 ± 0,5% für die hydratisierte Verbindung erhalten). Spectrophotometric analysis: 98.5% ± 0.5% (obtained from an ampicillin purity of 85.3 ± 0.5% for the hydrated compound).

Biountersuchung: 98,8 ± 1,0% Reinheit (aus einer Reinheit von 85,6 ± 1,0% für die hydratisierte Verbindung erhalten). Wassergehalt: 13,4%. Bioassay: 98.8 ± 1.0% purity (obtained from 85.6 ± 1.0% purity for the hydrated compound). Water content: 13.4%.

Beispiel 2 Example 2

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyI-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von Acetamid als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyI-penam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide as base

Man gibt unter Rühren 48,9 ml (0,200 Mol) N,0-bis-Tri-methylsilylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Man erhitzt die Mischung 120 Minuten auf +40°C und kühlt sie dann auf -25°C ab. Dann gibt man 11,8g (0,200 Mol) Acetamid zu. Anschliessend befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise, wobei man das Ampicillin-trihy-drat in einer Ausbeute von 80,8% erhält. 48.9 ml (0.200 mol) of N, 0-bis-trimethylsilylacetamide are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The mixture is heated to + 40 ° C for 120 minutes and then cooled to -25 ° C. Then 11.8 g (0.200 mol) of acetamide are added. The procedure described in Example 1 is then followed, the ampicillin trihydrate being obtained in a yield of 80.8%.

Spezifische Drehung: +298°. Specific rotation: + 298 °.

Spektrophotometrische Untersuchung: 99,1%. Spectrophotometric examination: 99.1%.

Wassergehalt: 13,9%. Water content: 13.9%.

Beispiel 3 Example 3

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methylacetamid als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid trihydrate using N-methylacetamide as base

Man gibt unter Rühren 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicil-lansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird auf +15°C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Nach der Zugabe liegt die Temperatur zwischen +35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf -25°C abgekühlt, und man gibt 36,6 g (0,500 Mol) N-Methylacetamid zu. Anschliessend befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise. Man erhält eine Ausbeute von 84,4%. 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicilanoic acid in 350 ml of methylene chloride. The temperature of the suspension is adjusted to + 15 ° C, and 53.0 ml (0.420 mol) of trimethylchlorosilane are added over the course of 5 minutes. After the addition, the temperature is between + 35 ° C and + 40 ° C. The mixture is stirred for a further 60 minutes at + 40 ° C. The suspension is cooled to -25 ° C. and 36.6 g (0.500 mol) of N-methylacetamide are added. Then follow the procedure described in Example 1. A yield of 84.4% is obtained.

Spezifische Drehung: +295°. Specific rotation: + 295 °.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,6%. Spectrophotometric examination: 98.6%.

Wassergehalt: 14,0%. Water content: 14.0%.

Beispiel 4 Example 4

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Äthylacetamid als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid trihydrate using N-ethylacetamide as base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Temperatur der Suspension wird auf + 15°C eingestellt, und man gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur der Mischung zwischen +35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf -5°C abgekühlt, und man gibt 34,8 g (0,400 Mol) N-Äthylacetamid zu und befolgt dann die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise, mit der Ausnahme, dass man das Säurechloridhydrochlorid bei -5°C zugibt und die Reaktionstemperatur 90 Minuten bei 0°C hält. With stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The temperature of the suspension is adjusted to + 15 ° C. and 53.0 ml (0.420 mol) of trimethylchlorosilane are added in the course of 5 minutes. At the end of the addition, the temperature of the mixture is between + 35 ° C and + 40 ° C. The mixture is stirred for a further 60 minutes at + 40 ° C. The suspension is cooled to -5 ° C and 34.8 g (0.400 mol) of N-ethyl acetamide are added and the procedure described in Example 1 is followed, with the exception that the acid chloride hydrochloride is added at -5 ° C and the reaction temperature at 90 ° C for 90 minutes.

s s

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

628 635 628 635

Ausbeute: 74,7%. Yield: 74.7%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 96,4%. Spectrophotometric examination: 96.4%.

Spezifische Drehung: +293°. Specific rotation: + 293 °.

Wassergehalt: 13,4%. Water content: 13.4%.

Beispiel 5 Example 5

Herstellung von 6-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-iso-xazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(diclo-xacillin)-natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von Acetamid als Base Preparation of 6- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-iso-xazole-carboxamido] -2,2-dimethylpenam-3-carboxylate (diclo-xacillin) sodium salt monohydrate using acetamide as a base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicil-lansäure in 350 ml Methylanchlorid zu. Man stellt die Temperatur der Suspension auf + 15°C ein und gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur zwischen +35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf — 25°C abgekühlt, und man gibt 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid und anschliessend 58,1 g (0,200 Mol)3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbo-nylchlorid zu. Man lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen und hält sie, beginnend mit der Zugabe des Säurechlorids, insgesamt 60 Minuten bei diesem Wert. Dann gibt man 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird verworfen. Man behandelt die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird das Trocknungsmittel abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das nach dem Abtrennen mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Das Natriumsalz-monohydrat von Dicloxacillin wird dann ausgefällt, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert und dann mit 3 x 150 ml Aceton gewaschen. Die Trocknung erfolgt im Vakuumofen bei +35°C/+40°C. With stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicilanoic acid in 350 ml of methylan chloride. The temperature of the suspension is adjusted to + 15 ° C. and 53.0 ml (0.420 mol) of trimethylchlorosilane are added in the course of 5 minutes. At the end of the addition, the temperature is between + 35 ° C and + 40 ° C. The mixture is stirred for a further 60 minutes at + 40 ° C. The suspension is cooled to -25 ° C., and 23.6 g (0.400 mol) of acetamide are added, followed by 58.1 g (0.200 mol) of 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbo- nyl chloride too. The temperature is allowed to rise to 0 ° C. and, starting with the addition of the acid chloride, it is kept at this value for a total of 60 minutes. Then 175 ml of methyl isobutyl ketone and 300 ml of water are added. The phases are separated and the aqueous phase is discarded. The organic phase is washed again with 300 ml of water and the aqueous phase is discarded. The organic phase is treated with anhydrous sodium sulfate for 30 minutes. Then the drying agent is filtered off and washed with 175 ml of methyl isobutyl ketone, which after separation is combined with the main organic phase. The sodium salt monohydrate of dicloxacillin is then precipitated by adding 200 ml of a sodium 2-ethylhexanoate in solution in methyl isobutyl ketone to the combined organic phases. After stirring for 60 minutes, the crystalline, white solid is filtered off and then washed with 3 × 150 ml of acetone. Drying takes place in a vacuum oven at + 35 ° C / + 40 ° C.

Ausbeute: 87,2%. Yield: 87.2%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,6% als Natriumsalz-mono-hydrat. Acidimetric analysis: 98.6% as sodium salt monohydrate.

Spezifische Drehung: +139°. Specific rotation: + 139 °.

Wassergehalt: 3,8%. Water content: 3.8%.

Beispiel 6 Example 6

Herstellung von 6-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(cloxacillin)-natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von Acetamid als Base Preparation of 6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazole-carboxamido] -2,2-dimethylpenam-3-carboxylate (cloxacillin) sodium salt monohydrate using acetamide as the base

Unter Rühren gibt man 52,9 ml (0,380 Mol) Triäthylamin zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid zu. Man stellt die Temperatur der Suspension auf +15°C ein und gibt im Verlauf von 5 Minuten 53,0 ml (0,420 Mol) Trimethylchlorsilan zu. Am Ende der Zugabe liegt die Temperatur zwischen + 35°C und +40°C. Man rührt noch weitere 60 Minuten bei +40°C. Die Suspension wird auf—25°C abgekühlt, anschliessend gibt man 23,6 g (0,400 Mol) Acetamid und dann 51,2 g (0,200 Mol)30-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylch-lorid zu. Man lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen und hält sie, beginnend von der Zugabe des Säurechlorids, insgesamt 60 Minuten bei diesem Wert. Dann gibt man 175 ml Methy'-i sobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige With stirring, 52.9 ml (0.380 mol) of triethylamine are added to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The temperature of the suspension is adjusted to + 15 ° C. and 53.0 ml (0.420 mol) of trimethylchlorosilane are added in the course of 5 minutes. At the end of the addition, the temperature is between + 35 ° C and + 40 ° C. The mixture is stirred for a further 60 minutes at + 40 ° C. The suspension is cooled to -25 ° C., then 23.6 g (0.400 mol) of acetamide and then 51.2 g (0.200 mol) of 30- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonylchloride are added . The temperature is allowed to rise to 0 ° C and, starting from the addition of the acid chloride, it is held at this value for a total of 60 minutes. Then 175 ml of methyl i-sobutyl ketone and 300 ml of water are added. The phases are separated and the aqueous phase is discarded. The organic phase is washed again with 300 ml of water, and the aqueous

Phase wird verworfen. Man trocknet die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Das letztere wird dann abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das nach der Abtrennung mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Das Natriumsalz von Cloxacil-linmonohydrat wird dann ausgefällt, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthyl-hexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60 minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert, mit 3 x 150 ml Aceton gewaschen und in einem Vakuumofen bei +35°C/+40°C getrocknet. Phase is discarded. The organic phase is dried for 30 minutes with anhydrous sodium sulfate. The latter is then filtered off and washed with 175 ml of methyl isobutyl ketone, which after separation is combined with the main organic phase. The sodium salt of cloxacil linmonohydrate is then precipitated by adding 200 ml of a sodium 2-ethyl hexanoate in solution in methyl isobutyl ketone to the combined organic phases. After stirring for 60 minutes, the crystalline, white solid is filtered off, washed with 3 × 150 ml of acetone and dried in a vacuum oven at + 35 ° C./ + 40 ° C.

Ausbeute: 86,2%. Yield: 86.2%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,8% als Natriumsalz-mono-hydrat. Acidimetric analysis: 98.8% as sodium salt monohydrate.

Spezifische Drehung: +163°. Specific rotation: + 163 °.

Wassergehalt: 3,9%. Water content: 3.9%.

Beispiel 7 Example 7

Herstellung von 6-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-iso-xazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carbon-säure(dicloxacillin) unter Verwendung von Acetamid als Base Preparation of 6- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-iso-xazole-carboxamido] -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid (dicloxacillin) using acetamide as the base

Man gibt 53 ml (0,42 Mol) Trimethylchlorsilan langsam im Verlauf von 10 Minuten bei + 10°C zu einer Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 53 ml (0,38 Mol) Triäthylamin. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde lang auf ungefähr 35°/40°C und kühlt dann auf—5°C ab. Dann gibt man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zu. Nach 15 Minuten wird die Mischung auf -25°C abgekühlt, und man gibt 58,0 g (0,20 Mol) 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid zu, wobei die Temperatur unterhalb von - 10°C gehalten wird. Nach lstün-digem Rühren bei 0°C werden 250 ml Wasser zugesetzt, die Mischung getrennt und wiederum mit 250 ml Wasser gewaschen. Man behandelt die organische Schicht mit einem Trocknungsmittel und gewinnt das Dicloxacillin in Form des Natriumsalz-monohydrats, indem man eine stöchiometrische Menge an Natrium-2-äthylhexanoat zusetzt. 53 ml (0.42 mol) of trimethylchlorosilane are slowly added over a period of 10 minutes at + 10 ° C. to a mixture of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 350 ml of methylene chloride and 53 ml (0.38 Mole) triethylamine. The mixture is heated to approximately 35 ° / 40 ° C for 1 hour and then cooled to -5 ° C. Then 23.6 g (0.40 mol) of acetamide are added. After 15 minutes, the mixture is cooled to -25 ° C and 58.0 g (0.20 mol) of 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride are added, the temperature is kept below - 10 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C., 250 ml of water are added, the mixture is separated and again washed with 250 ml of water. The organic layer is treated with a drying agent and the dicloxacillin is obtained in the form of the sodium salt monohydrate by adding a stoichiometric amount of sodium 2-ethylhexanoate.

Ausbeute: 80,6%. Yield: 80.6%.

Acidimetrische Untersuchung: 96% als Natriumsalz-monohydrat. Acidimetric analysis: 96% as sodium salt monohydrate.

Spezifische Drehung: +134°. Specific rotation: + 134 °.

Beispiel 8 Example 8

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von Acetamid als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid trihydrate using acetamide as base

Man gibt 53 ml (0,42 Mol) Trimethylchlorsilan langsam im Verlauf von 10 Minuten bei + 10°C zu einer Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 53 ml (0,38 Mol) Triäthylamin. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde lang auf ungefähr +35°/40°C und kühlt dann auf—5°C ab, wenn man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zusetzt. Nach 15 Minuten gibt man 43,2 g (Reinheit: 95%; 0,20 Mol) D-(-)-ct-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid zu, wobei man die Temperatur unterhalb von 0°C hält. Nach 1,5stündigem Rühren zwischen 0°C und + 10°C wird die Temperatur auf 0°C abgesenkt, und man gibt 450 ml Wasser zu. Man fällt das Ampicillin-trihydrat aus, indem man den pH mit verdünnter NH4OH auf 4,5 einstellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und anschliessend getrocknet. 53 ml (0.42 mol) of trimethylchlorosilane are slowly added over a period of 10 minutes at + 10 ° C. to a mixture of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 350 ml of methylene chloride and 53 ml (0.38 Mole) triethylamine. The mixture is heated to approximately + 35 ° / 40 ° C for 1 hour and then cooled to -5 ° C when 23.6 g (0.40 mol) of acetamide are added. After 15 minutes, 43.2 g (purity: 95%; 0.20 mol) of D - (-) - ct-phenylglycyl chloride hydrochloride are added, the temperature being kept below 0 ° C. After stirring for 1.5 hours between 0 ° C and + 10 ° C, the temperature is lowered to 0 ° C and 450 ml of water are added. The ampicillin trihydrate is precipitated by adjusting the pH to 4.5 with dilute NH4OH. The crystalline product is filtered off, washed with water and acetone and then dried.

Ausbeute: 80,3%. Yield: 80.3%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,9%. Spectrophotometric examination: 98.9%.

Spezifische Drehung: +293°. Specific rotation: + 293 °.

Wassergehalt: 13,4%. Water content: 13.4%.

6 6

s s

10 10th

IS IS

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

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60 60

65 65

Beispiel 9 Example 9

Man erhitzt eine Mischung aus 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 25,0 g (0,155 Mol) Hexamethyldisilazan 4 Stunden unter Rückfluss. Die trübe Mischung wird auf -5°C abgekühlt, worauf man 23,6 g (0,40 Mol) Acetamid zusetzt. Dann befolgt man die Arbeitsweise des Beispiels 8, wobei man das Ampicillin-trihydrat erhält. A mixture of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 350 ml of methylene chloride and 25.0 g (0.155 mol) of hexamethyldisilazane is heated under reflux for 4 hours. The cloudy mixture is cooled to -5 ° C., whereupon 23.6 g (0.40 mol) of acetamide are added. Then follow the procedure of Example 8 to obtain the ampicillin trihydrate.

Ausbeute: 77,2%. Yield: 77.2%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,3%. Spectrophotometric examination: 98.3%.

Spezifische Drehung: +292°. Specific rotation: + 292 °.

Wassergehalt: 13,5%. Water content: 13.5%.

Beispiel 10 Example 10

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 8 mit der Ausnahme, dass man anstelle von Methylenchlorid Chloroform als Lösungsmittel verwendet. The procedure of Example 8 is followed, except that chloroform is used as the solvent instead of methylene chloride.

Ausbeute: 76,0%. Yield: 76.0%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,0%. Spectrophotometric examination: 98.0%.

Spezifische Drehung: +291°. Specific rotation: + 291 °.

Wassergehalt: 13,2%. Water content: 13.2%.

Beispiel 11 Example 11

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methylharnstoff als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid trihydrate using N-methylurea as base

Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, dass man anstelle von Acetamid 22,2 g (0,300 Mol) N-Methylharnstoff verwendet. Man erhält eine Ausbeute von 81,9%. The procedure of Example 1 is repeated, except that 22.2 g (0.300 mol) of N-methylurea is used instead of acetamide. A yield of 81.9% is obtained.

Spezifische Drehung: 296°. Specific rotation: 296 °.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,7%. Spectrophotometric examination: 98.7%.

Wassergehalt: 13,4%. Water content: 13.4%.

Beispiel 12 Example 12

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von 1,3-Dimethylharnstoff als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid trihydrate using 1,3-dimethylurea as base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Aus628 635 The procedure of Example 1 is followed with the Aus628 635

nähme, dass man anstelle von Acetamid 52,9 g (0,600 Mol) 1,3-Dimethylharnstoff verwendet. would take that instead of acetamide 52.9 g (0.600 mol) of 1,3-dimethylurea is used.

Man erhält eine Ausbeute von 84,1%. A yield of 84.1% is obtained.

Spezifische Drehung: 296°. Specific rotation: 296 °.

Wassergehalt: 13,4%. Water content: 13.4%.

Beispiel 13 Example 13

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von 1,1-Dimethyiharnstoff als Base Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethyl-penam-3-carboxylic acid trihydrate using 1,1-dimethyl urea as base

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, dass man anstelle von Acetamid 35,2 g (0,40 Mol) 1,1-Dimethylharnstoff verwendet. Sobald die Silylierung durchgeführt wurde, senkt man die Temperatur auf nur —5°C ab und gibt das Säurechlorid-hydrochlorid nicht bei —25°C, sondern bei -5°C zu. Die Acylierung wird bei 0°C 90 Minuten lang durchgeführt. Man erhält eine Ausbeute von 80,2%. The procedure of Example 1 is followed with the exception that 35.2 g (0.40 mol) of 1,1-dimethylurea is used instead of acetamide. As soon as the silylation has been carried out, the temperature is reduced to only -5 ° C. and the acid chloride hydrochloride is added not at −25 ° C. but at -5 ° C. The acylation is carried out at 0 ° C for 90 minutes. A yield of 80.2% is obtained.

Spezifische Drehung: 291°. Specific rotation: 291 °.

Spektrophotometrische Untersuchung: 97,3%. Spectrophotometric examination: 97.3%.

Wassergehalt: 13,4%. Water content: 13.4%.

Beispiel 14 Example 14

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1, mit der Ausnahme, dass man frisch umkristallisierte 6-Aminopenicillansäure (Reinheit: 98,1%) verwendet. Man erhält eine Ausbeute von 86,2%. The procedure of Example 1 is followed, with the exception that freshly recrystallized 6-aminopenicillanic acid (purity: 98.1%) is used. A yield of 86.2% is obtained.

Spezifische Drehung: 296°. Specific rotation: 296 °.

Wassergehalt: 13,3%. Water content: 13.3%.

Beispiel 15 Example 15

Man befolgt die Arbeitsweise des Beispiels 1 mit der Ausnahme, dass man 6-Aminopenicillansäure verwendet, die durch enzymatische Spaltung von Penicillin G erhalten wurde und eine Reinheit von 99,4% aufweist. The procedure of Example 1 is followed with the exception that 6-aminopenicillanic acid is used which has been obtained by enzymatic cleavage of penicillin G and has a purity of 99.4%.

Spezifische Drehung: 295°. Specific rotation: 295 °.

Wassergehalt: 13,3%. Water content: 13.3%.

7 7

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

B B

Claims

628 635

1. A process for the preparation of 6-acylaminopenicillanic acids by acylation of a mono- or bis-silylated 6-aminopenicillanic acid with an acid chloride or protected acid chloride corresponding to the desired 6-acylamido group in an inert organic solvent in the presence of a hydrogen halide acceptor Silyl groups and other protective groups in the product obtained and obtaining the desired penicillin antibiotic, characterized in that a compound of the formula I is used as the hydrogen halide acceptor:

R'CONHR2

(I)

wherein R1 represents a Ci to 6-alkyl or aralkyl group or an amino group which is substituted by one or two Ci to 6-alkyl groups and R2 represents a hydrogen atom or a Ci bis6-alkyl or aralkyl group.

2. The method according to claim 1, characterized in that R1 represents a Ci to 4-alkyl group.

3. The method according to claims 1 or 2, characterized in that R2 represents a hydrogen atom.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that acetamide is used as the compound of the formula I.

5. The method according to any one of claims 1 or 2, characterized in that N-methylacetamide is used as the compound of the formula I.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the compound of formula I is used in an amount of 1.0 to 4.0 times the stoichiometric amount of 6-APA.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the compound of formula I is used in an amount of 1.5 to 2.5 times the stoichiometric amount of 6-APA.

8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the compound of formula I is used in an amount of approximately 2 times the stoichiometric amount of 6-APA.

9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that a compound of the formula II as the silylated derivative of 6-APA:

13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that D - (-) - a-phenylglycyl chloride hydrochloride is used as the protected acid chloride and ampicillin or a hydrate s thereof is obtained as the penicillin antibiotic.

14. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that 3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride is used as the acid chloride and dicloxacillin or io a salt or a hydrate thereof is obtained as penicillin antibiotic .

15. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride is used as the acid chloride and cloxacillin or an is salt or a hydrate thereof is obtained as penicillin antibiotic.

r3no

(T

N_

yS.

(II)

COOR

wherein R3 represents a hydrogen atom or a silyl group SiR5R5R7 and R4 represents a silyl group -SiR5R6R7, the groups R5, R6 and R7, which are identical or different, are each selected from alkyl, aryl or aralkyl groups.

10. The method according to claim 9, characterized in that a tri (Ci to 6-alkyl) silyl derivative of 6-APA is used as the silylated 6-APA.

11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that methylene chloride is used as the inert solvent.

12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that one carries out the reaction at temperatures from + 10 ° C to -30 ° C.