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Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-6-aminopenicillansäuren
Es ist bekannt, dass das Grundgerüst der Penicilline die 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel
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ist. Diese 6-Aminopenicillansäure enthält neben dem schwefelhaltigen 5-Ringsystem die4gliedrige ringförmige Lactamgruppierung. Es ist bekannt, dass diese Lactamgruppierung extrem leicht aufgespalten wird, so dass eine vom wirtschaftlichen und technischen Gesichtspunkt her befriedigende Umsetzung dieses Grundgerüste zu N-Acylderivaten bisher nicht möglich gewesen ist.
Gerade eine solche chemische Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure ist aber von allergrösstem Interesse, da dadurch die Zahl der zur Verfügung stehenden Antibiotika aus dem Bereich der Penicilline nahezu unbegrenzt erweitert werden könnte. Die grundsätzliche Schwierigkeit, die bisher allen Versuchen in dieser Richtung hemmend im Wege stand, war unter anderem die Tatsache, dass eine Überführung der 6-Aminopenicillansäure in die gelöste Phase nicht möglich gewesen Ist, ohne Gefahr zu laufen, dass der 4gliedrige ss-Lactamring aufgesprengt wird.
Erfindungsgemäss gelingt es nun ohne Schwierigkeiten, die 6-Aminopenicillansäure in ihrer Löslichkeit derart zu beeinflussen, dass sie sich ohne Schwierigkeiten in nicht protonenaktiven, nicht polaren Lösungsmitteln löst.
Dazu wird erfindungsgemäss die 6-Aminopenicillansäure mit Silylierungsmitteln, die je Siliziumatom 3 Alkyl- bzw. Arylreste enthalten, insbesondere mit Trialkylsilanen, Trialkylsilazanen und/oder Trialkylhalogensilanen bzw. den entsprechenden Triarylverbindungen, zu Verbindungen der Formel
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worin X für eine Trialkyl- oder eine Triarylsilylgruppe steht, umgesetzt, worauf man die erhaltenen
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Verbindungen der Formel I vorzugsweise in einem nichtprotonenaktiven Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder mit einem Keten acyliert, dann das Reaktionsgemisch mit protonenaktiven Verbindungen, wie Wasser, behandelt und die so erhaltenen N-Acyl-6-aminopenicillansäuren der Formel
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worin A einen Acylrest bedeutet,
isoliert.
Insbesondere geeignete Silylierungsmittel sind solche der allgemeinen Formel
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oder
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In diesen allgemeinen Formeln bedeutet R einen vorzugsweise niederen Alkylrest, insbesondere den Methyl-, Äthyl- oder Propylrest. Es können aber auch Verbindungen des allgemeinen Typs
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oder
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verwendet werden. Sowohl bei diesen als auch bei den vorher genannten Silylierungsmitteln können die Reste R gleiche oder verschiedene Alkylreste sein.
Neben den Aminosilanen oder Disilazanen sind insbesondere Halogensilan als Silylierungsmittel geeignet. Insbesondere geeignet ist z. B. ein Trialkylchlorsilan, das z. B. in Gegenwart von Ammoniak eingesetzt werden kann. Weitere an sich bekannte Silylierungsmittel sind die Trialkylsilane. Diese werden
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gesetzt. Hiebei wird dann Wasserstoff frei.
Die Silylierung wird erfindungsgemäss insbesondere durch Erhitzen der 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart der Silylierungsmittel durchgeführt. In einzelnen Fällen kann. die Umsetzung aber auch bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Dies ist insbesondere dann möglich, wenn die Umsetzung z. B. mit Trialkylhalogensilanen in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise in Gegenwart von Aminen, vorgenommen wird. Wird die Silylierung unter Erhitzen durchgeführt, so kann es zweckmässig sein, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden unter Rückfluss zu kochen. Es können gegebenenfalls übliche nicht protonenaktive Lösungsmittel (z. B. Kohlenwasserstoffe usw.) zugesetzt werden. Besonders überraschend ist es, dass auch Aminosilane bzw. Disilazane als Silylierungsmittel eingesetzt werden, die bei der Silylierungsreaktion Ammoniak bilden.
Trotz der erhöhten Reaktionstemperatur [z. B. kann das Hexamethyldisilazan bei seinem Siedepunkt (1260C) eingesetzt werden] und trotz der an sich gegebenen Empfindlichkeit der zu silylierenden Verbindung gegen hydrolytische Einflüsse, hat es sich gezeigt, dass diese bei der Silylierung auftretende Ammoniakbildung keine unerwünschten nachteiligen Reaktionen hervorruft.
Die 6-Aminopenicillansäure reagiert bei der Umsetzung mit einem Silylierungsmittel derart, dass ein Molekül der 6-Aminopenicillansäure mit 2 Äquivalenten des Silylierungsmittel umgesetzt wird, wobei Verbindungen der folgenden Formel
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entstehen. In dieser Formel stehen die Reste X für eine Trialkyl-oder eine Triarylsilylgruppe. Wesent-
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unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen 0, 15 g 6-Aminopenicillansäure durch Abfiltrieren zurückgewonnen. Das klare Filtrat versetzte man mit 0, 5 g Triäthylamin und tropfte die für einen molaren Umsatz berechnete Menge (Roh-) Truxillsäurechlorid (0, 65 g), gelöst in wenigen Millilitern CCl, hin- zu.
Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach Entfernen von Triäthylaminhydrochlorid wurde überschüssiges Hexamethyldisilazan durch Destillation im Vakuum zurilckgewonnen. Die Silylverbindung des Endproduktes überführte man durch Stehen an der Luft in das freie Truxillsäure-di-penicillin. Ausbeute nahezu quantitativ.
Der Test auf die antibiotische Wirksamkeit dieses Präparates ergab im Vergleich mit üblichem Penicillin-G- Na folgendes Ergebnis :
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<tb>
<tb> Staphylokokken- <SEP> Hemmdosis <SEP> von <SEP> Hemmdosis <SEP> von
<tb> Teststamm <SEP> : <SEP> Penici11in-G- <SEP> Na <SEP> Präparat <SEP> ARm <SEP> : <SEP>
<tb> SG <SEP> 511 <SEP> 0, <SEP> 06y/cmS <SEP> 0, <SEP> 5y/cms <SEP>
<tb> V <SEP> 2370/1 <SEP> keine <SEP> Hemmung <SEP> 30 <SEP> 7/cm <SEP>
<tb> bei <SEP> 60)'/cms <SEP>
<tb> V <SEP> 2335/6 <SEP> keine <SEP> Hemmung <SEP> 50)'/cms
<tb> bei <SEP> 60y/cms
<tb>
Das erfindungsgemäss hergestellte Präparat ist also gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegenüber Staphylokokkenstämmen wirksam, gegen die das bekannte Penicillin-G unwirksam ist.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl-6-amino-penicillansäuren, dadurch gekennzeichnet, dassman6-AminopenfcillansäuremitSilylierungsmitteln,diejeSiliziumatomdreiAlkylbzw. Arylreste enthalten, insbesondere mit Trialkylsilanen, Trialkylsilazanen und/oder Trialkylhalogensilanen bzw.
den entsprechenden Triarylverbindungen zu Verbindungen der Formel
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worin X für eine Trialkyl-oder eine Triarylsilylgruppe steht, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der Formel I vorzugsweise in einem nichtprotonenaktiven Lösungsmittel in an sich bekannter Weise mit einem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder mit einem Keten acyliert, dann das Reaktionsgemisch mit protonenaktiven Verbindungen, wie Wasser, behandelt und die so erhaltenen N-Acyl- 6-aminopenicillansäuren der Formel
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worin A einen Acylrest bedeutet, isoliert.
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Process for the preparation of new N-acyl-6-aminopenicillanic acids
It is known that the basic structure of penicillins is the 6-aminopenicillanic acid of the general formula
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is. In addition to the sulfur-containing 5-ring system, this 6-aminopenicillanic acid contains the 4-membered ring-shaped lactam grouping. It is known that this lactam grouping is split extremely easily, so that a conversion of this basic structure to N-acyl derivatives, which is satisfactory from an economic and technical point of view, has not been possible up to now.
However, it is precisely such a chemical conversion of 6-aminopenicillanic acid that is of the greatest interest, since it could expand the number of antibiotics available from the penicillin area almost indefinitely. The fundamental difficulty that has hindered all attempts in this direction so far was, among other things, the fact that it was not possible to convert 6-aminopenicillanic acid into the dissolved phase without running the risk of the 4-membered ß-lactam ring bursting becomes.
According to the invention it is now possible without difficulty to influence the solubility of 6-aminopenicillanic acid in such a way that it dissolves without difficulty in non-proton-active, non-polar solvents.
For this purpose, according to the invention, the 6-aminopenicillanic acid with silylating agents containing 3 alkyl or aryl radicals per silicon atom, in particular with trialkylsilanes, trialkylsilazanes and / or trialkylhalosilanes or the corresponding triaryl compounds, to form compounds of the formula
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wherein X is a trialkyl or a triarylsilyl group, reacted, whereupon the obtained
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Compounds of the formula I preferably acylated in a non-proton-active solvent in a manner known per se with an acid chloride, acid bromide, acid anhydride or with a ketene, then the reaction mixture is treated with proton-active compounds such as water and the N-acyl-6-aminopenicillanic acids thus obtained formula
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where A is an acyl radical,
isolated.
Particularly suitable silylating agents are those of the general formula
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or
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In these general formulas, R denotes a preferably lower alkyl radical, in particular the methyl, ethyl or propyl radical. However, compounds of the general type can also be used
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or
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be used. Both in these and in the aforementioned silylating agents, the R radicals can be identical or different alkyl radicals.
In addition to the aminosilanes or disilazanes, halosilanes are particularly suitable as silylating agents. Particularly suitable is z. B. a trialkylchlorosilane z. B. can be used in the presence of ammonia. Further silylating agents known per se are the trialkylsilanes. These will
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set. This then releases hydrogen.
According to the invention, the silylation is carried out in particular by heating the 6-aminopenicillanic acid in the presence of the silylating agent. In individual cases. the reaction can also be carried out at room temperature. This is particularly possible when the implementation z. B. with trialkylhalosilanes in the presence of an acid acceptor, for example in the presence of amines. If the silylation is carried out with heating, it can be advantageous to reflux the reaction mixture for several hours. Customary non-proton-active solvents (e.g. hydrocarbons, etc.) can optionally be added. It is particularly surprising that aminosilanes or disilazanes are also used as silylating agents, which form ammonia in the silylation reaction.
Despite the increased reaction temperature [e.g. B. hexamethyldisilazane can be used at its boiling point (1260C)] and despite the inherent sensitivity of the compound to be silylated to hydrolytic influences, it has been shown that this ammonia formation occurring during the silylation does not cause any undesired adverse reactions.
The 6-aminopenicillanic acid reacts during the reaction with a silylating agent in such a way that one molecule of the 6-aminopenicillanic acid is reacted with 2 equivalents of the silylating agent, whereby compounds of the following formula
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arise. In this formula, the radicals X stand for a trialkyl or a triarylsilyl group. Essential
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heated under reflux and, after cooling, 0.15 g of 6-aminopenicillanic acid was recovered by filtering off. The clear filtrate was admixed with 0.5 g of triethylamine and the amount of (crude) truxil chloride (0.65 g), dissolved in a few milliliters of CCl, which was calculated for a molar conversion, was added dropwise.
The reaction mixture remained at room temperature overnight. After removing triethylamine hydrochloride, excess hexamethyldisilazane was recovered by distillation in vacuo. The silyl compound of the end product was converted into the free truxillic acid di-penicillin by standing in air. Almost quantitative yield.
The test for the antibiotic effectiveness of this preparation gave the following result in comparison with conventional penicillin-G-Na:
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<tb>
<tb> Staphylococcal <SEP> inhibiting dose <SEP> of <SEP> inhibiting dose <SEP> of
<tb> Test strain <SEP>: <SEP> Penici11in-G- <SEP> Na <SEP> preparation <SEP> ARm <SEP>: <SEP>
<tb> SG <SEP> 511 <SEP> 0, <SEP> 06y / cmS <SEP> 0, <SEP> 5y / cms <SEP>
<tb> V <SEP> 2370/1 <SEP> no <SEP> inhibition <SEP> 30 <SEP> 7 / cm <SEP>
<tb> at <SEP> 60) '/ cms <SEP>
<tb> V <SEP> 2335/6 <SEP> no <SEP> inhibition <SEP> 50) '/ cms
<tb> at <SEP> 60y / cms
<tb>
The preparation produced according to the invention is therefore effective against staphylococcal strains, against staphylococcal strains against which the known penicillin-G is ineffective.
PATENT CLAIMS:
1. A process for the preparation of new N-acyl-6-aminopenicillanic acids, characterized in that6-aminopenicillanic acid is mixed with silylating agents which contain three alkyl or three per silicon atom. Contain aryl radicals, in particular with trialkylsilanes, trialkylsilazanes and / or trialkylhalosilanes or
the corresponding triaryl compounds to compounds of the formula
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wherein X is a trialkyl or a triarylsilyl group, the resulting compounds of the formula I are preferably acylated in a non-proton-active solvent in a manner known per se with an acid chloride, acid bromide, acid anhydride or with a ketene, then the reaction mixture with proton-active compounds, such as Water, treated and the N-acyl-6-aminopenicillanic acids of the formula thus obtained
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wherein A is an acyl radical, isolated.