DE2145354C3 - Thioesters and process for their preparation - Google Patents
Thioesters and process for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Thioester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to new thioesters and a process for their preparation.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Thioester gemäß Hauptanspruch.The invention relates in particular to the thioesters according to the main claim.
Bevorzugte erfindungsgemäße Thioester sind in den Ansprüchen 2 und 3 definiert.Preferred thioesters according to the invention are defined in claims 2 and 3.
Die erfindungsgemäßen Thioester stellen Zwischenprodukte dar, die in sehr einfacher und glatter Weise Cephalosporinderivate umgewandelt werden können. Dies ist von erheblicher Bedeutung, da ständig große Anstrengungen unternommen werden, um die Vertreter der Penicillin- und Cephalosporin-Antibiotika chemisch und damit in ihrem pharmakologischen Verhalten zu modifizieren. Dies kann sehr leicht mit Hilfe der beanspruchten Thioester erreicht werden.The thioesters of the invention are intermediates that work in a very simple and smooth manner Cephalosporin derivatives can be converted. This is of considerable importance as it is constantly large Efforts are being made to make the representatives of the penicillin and cephalosporin antibiotics chemically and thus to modify their pharmacological behavior. This can be done very easily with the help of the claimed thioesters can be achieved.
Die DE-OS 20 06 689 verdeutlicht zw;.r die einstufige Umwandlung von Penicillinsulfoxidestern in Desacetylcephalosporinsäureester, führt jedoch nicht zu den biologisch äußerst wertvollen Endprodukten, die über die erfindungsmäßen Thioester mit hohen Ausbeuten zugänglich sind.DE-OS 20 06 689 clarifies between .r the single-stage Conversion of penicillin sulfoxide esters into deacetylcephalosporic acid esters, but does not lead to the Biologically extremely valuable end products that are obtained via the thioesters according to the invention with high yields are accessible.
So führt die Behandlung der erfindungsgemäßen Thioester mit einem Oxidationsmittel zu 3-Hydroxy-3-methylcephalosporinen der allgemeinen FormelTreatment of the thioesters according to the invention with an oxidizing agent leads to 3-hydroxy-3-methylcephalosporins the general formula
/
A—CH- CH/
A-CH-CH
CH2 CH 2
O=CO = C
OHOH
CH.,CH.,
R'R '
worin A und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese 3-Hydroxycephalosporine können zu den 3-ungesättigten Verbindungen dehydratisiert werden. wherein A and R 'have the meanings given above. These 3-Hydroxycephalosporins can too the 3-unsaturated compounds are dehydrated.
Es ist weiterhin noch festzuhalten, daß die Thioester in denen die Gruppe R' eine Carboxylgruppe bedeutet, eine schwache grampositive antibakterielle Aktivität besitzen.It should also be noted that the thioesters in which the group R 'is a carboxyl group, have weak gram-positive antibacterial activity.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Thioester gemäß Anspruch 4.The invention also relates to a process for the preparation of the thioesters according to the invention according to claim 4.
Das als Ausgangsstoff für dieses Verfahren verwendete Penicillinsulfoxid kann nach jeder zweckmäßigen Methode zur Herstellung von Penicillinsulfoxiden erhalten werden, zum Beispiel nach dem in der USA-Patentschrift 31 97 466 beschriebenen Verfahren. Die Carboxylgruppe des eingesetzten Penicillinsulfoxids ist vorzugsweise verestert, um diese Gruppe während der Umlagerungsreaktion zu schützen. Penicillinester sind der Fachwelt wohlbekannt. Die bevorzugten Estergruppen sind solche, die «,ich zur Regenerierung der freien Säure leicht entfernen lassen. Typische Beispiele für solche Gruppen sind der tert.-Butyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl- und Phenacylrest. Zu Beispielen für andere Estergruppen, die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden können, gehören der Methyl-, Äthyl-, 4-Methyl-3-butenyl- und 3-Methyl-3-butinyIrest. The penicillin sulfoxide used as the starting material for this process can be any appropriate Method for the preparation of penicillin sulfoxides can be obtained, for example according to the in the U.S. Patent 3,197,466. The carboxyl group of the penicillin sulfoxide used is preferably esterified to protect this group during the rearrangement reaction. Penicillin esters are well known to those skilled in the art. The preferred ester groups are those that «, I for regeneration the free acid can be easily removed. Typical examples of such groups are tert-butyl, Benzyl, methoxybenzyl, nitrobenzyl, benzhydryl, trichloroethyl and phenacyl radicals. For examples of other ester groups that can be used in the process of the invention include the methyl, ethyl, 4-methyl-3-butenyl and 3-methyl-3-butynyl radical.
Aus den Formeln ist zu ersehen, daß R den Rest einer Acylgruppe bezeichnet, die an die 6-Aminogruppe des Penicillins gebunden ist. Dabei handelt es sich vorzugsweise um eine Gruppe, die durch Fermentation erzeugt werden kann, zum Beispiel die Benzyl- oder Phenoxyrnethylgruppe. Die Acylierung der 6-Aminogruppe von Penicillin ist jedoch allgemein bekannt Zu Beispielen für R gehören der Methyl-, Cyclohexyl-, α-Aminobenzyl-, Methoxybenzyl-, a-Hydroxybenzyl-, p-Cyanphenyläthyl-, Phenylthiomethyl-, m-Hydroxybenzyl-, p-Nitrophenoxymethyl-, p-Chlorbenzyloxyäthyl-, Hydroxyhexyl- und AllylrestFrom the formulas it can be seen that R denotes the remainder of an acyl group which is attached to the 6-amino group of the Penicillin is bound. This is preferably a group that is produced by fermentation can be generated, for example the benzyl or phenoxy methyl group. The acylation of the 6-amino group of penicillin, however, is well known Examples of R include methyl, cyclohexyl, α-aminobenzyl, methoxybenzyl, a-hydroxybenzyl, p-Cyanophenylethyl, phenylthiomethyl, m-hydroxybenzyl, p-nitrophenoxymethyl, p-chlorobenzyloxyethyl, Hydroxyhexyl and allyl radicals
Typische Beispiele für Gruppen R' sind Alkoxymethyl-, Alkanoyloxymethyl- oder Carboxamidogruppen. Zu einzelnen Beispielen für R' gehören der Hydroxymethyl-, Äthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, p-Hydroxybenzoyloxymethyl-, N-Phenylcarboxamido-, N-Cyclohexylcarboxamido-, N-Octylcarboxamido-, Methoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- oder p-Methoxybenzyloxycarbonyirest Am üblichsten sind solche Penicilline, in denen R' eine Estergruppe der angegebenen Art ist Typisch für leicht spaltbaren Ester sind der tert-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, p-Nitrobenzyl- und p-Methoxybenzylester. Typical examples of groups R 'are alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl or carboxamido groups. Individual examples of R 'include the hydroxymethyl, Ethoxymethyl, acetoxymethyl, benzoyloxymethyl, p-hydroxybenzoyloxymethyl, N-phenylcarboxamido, N-Cyclohexylcarboxamido-, N-Octylcarboxamido-, Methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl or p-Methoxybenzyloxycarbonyirest The most common penicillins are those in which R ' an ester group of the type specified is typical for easily cleavable esters are the tert-butyl, benzyl, Benzhydryl, trichloroethyl, p-nitrobenzyl and p-methoxybenzyl esters.
Der Substituent W in dem erzeugten Thioester stammt aus dem in der Umsetzung verwendeten Säureanhydrid. Eine Beschränkung der Erfindung auf irgendeine theoretische Erklärung, wie die Umsetzung verläuft, ist nicht beabsichtigt, anscheinend wird jedoch eine Sulfhydrylverbindung als Zwischenprodukt gebildet und durch das Säureanhydrid verestert. W bedeutet daher den Methylrest, wenn Acetanhydrid verwendet wird, den Äthylrest, wenn Propionsäureanhydrid verwendet wird, den Propylrest, wenn Buttersäureanhydrid verwendet wird, und den Phenylrest, wenn Benzoesäureanhydrid verwendet wird.The W substituent in the thioester produced is derived from that used in the reaction Acid anhydride. A limitation of the invention to any theoretical explanation, such as the implementation is not intended, however, it appears that a sulfhydryl compound is formed as an intermediate and esterified by the acid anhydride. W therefore means the methyl radical when acetic anhydride is used the ethyl radical if propionic anhydride is used, the propyl radical if butyric anhydride is used, and the phenyl radical when benzoic anhydride is used.
Typische Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind folgende Penicillinsulfoxide:Typical starting materials for the process according to the invention are the following penicillin sulfoxides:
Trichloräthylester von Penicillin V-sulfoxid,
p-Nitrobenzylester von Penicillin G-sulfoxid,
Methyl-6-(m-chlorphenylacetamido)penam-Trichloroethyl ester of penicillin V sulfoxide,
p-nitrobenzyl ester of penicillin G sulfoxide,
Methyl-6- (m-chlorophenylacetamido) penam-
3-carboxylat-1 -oxid,
S-Hydroxymethyl-e-icyclohexylcarboxamido)-3-carboxylate-1-oxide,
S-hydroxymethyl-e-icyclohexylcarboxamido) -
penam-1-oxid,penam-1-oxide,
3- Acetoxymethyl-6-(capramido)-penam-1 -o>.id,
3-Butoxymethyl-6-(p-nitrophenoxyacetamido)-3- acetoxymethyl-6- (capramido) -penam-1 -o> .id,
3-butoxymethyl-6- (p-nitrophenoxyacetamido) -
penam-1-oxid,penam-1-oxide,
N-Methylamid von Penicillin V-sulfoxid,
3-Hydroxymethyl-6-(mandelamido)-penam-1 -oxid, S-Benzyloxymethyl-o-acetamidopenam-l-oxid,
3-BenzyloxymethyI-6-(phenoxyacetamido)-N-methylamide of penicillin V-sulfoxide,
3-hydroxymethyl-6- (almondamido) -penam-1 -oxide, S-benzyloxymethyl-o-acetamidopenam-l-oxide,
3-Benzyloxymethyl-6- (phenoxyacetamido) -
penam-1-oxid.penam-1-oxide.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Penicillinsulfoxid mit wenigstens einem Äquivalent eines Trialkylphosphits, in dem die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 125° C in Gegenwart wenigstens eines Äquivalents Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid umgesetzt. Das Trialkylphosphit kann also beispielsweise Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Tripropylphosphit oder Tri-n-butylphosphit sein. Trimethylphosphit und Triäthylphosphit werden wegen der leichten Abtrennung nach beendeter Umsetzung bevorzugt Der bevorzugte Temperaturbereich für die Umsetzung beträgt 50 bis 120° C. Die Reaktion w ird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Kohlen-In the process of the invention, the penicillin sulfoxide is at least one equivalent a trialkyl phosphite in which the alkyl groups contain 1 to 4 carbon atoms, at a temperature im Range from 40 to 125 ° C in the presence of at least one equivalent of acetic anhydride, propionic anhydride, Butyric anhydride or benzoic anhydride implemented. The trialkyl phosphite can for example Trimethyl phosphite, triethyl phosphite, tripropyl phosphite or tri-n-butyl phosphite. Trimethyl phosphite and Triethyl phosphite are preferred because of their ease of separation after the reaction has ended preferred temperature range for the reaction is 50 to 120 ° C. The reaction is preferably carried out in an inert solvent, for example in carbon
Wasserstoffen wie Benzol oder Toluol oder Äthern, wie Dioxan oder Äthylenglykoldimethyläther, durchgeführtHydrogen such as benzene or toluene or ethers such as dioxane or ethylene glycol dimethyl ether carried out
Es ist zu beachten, daß Hydroxy-, Mercapto- und Aminogruppen in dem eingesetzten Penicillinsulfoxid während der Umsetzung durch bekannte Maßnahmen geschützt werden. Beispielsweise werden Hydroxy- und Mercaptogruppen im allgemeinen durch Umwandlung in einen leicht spaltbaren Ester oder Thioester, zum Beispiel das Formiat, Acetat oder Trifluoracetat, geschützt Aminogruppen werden durch Substitution mit einer leicht entfernbaren Gruppe, zum Beispiel dem Triphenyimethyl-, Trimethylsilyl-, tert-Butyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, einem niederen Alkanoyl- oder dem Benzoylrest oder durch Bildung des Enamins mit Methylacetatoacetat geschützt Die jeweils verwendete Schutzgruppe hat für die erfindungsgemäßen Zwecke keine entscheidende Bedeutung.It should be noted that hydroxyl, mercapto and amino groups in the penicillin sulfoxide used be protected by known measures during implementation. For example, hydroxy and Mercapto groups in general by conversion into an easily cleavable ester or thioester, for For example the formate, acetate or trifluoroacetate, amino groups are protected by substitution with an easily removable group, for example triphenymethyl, trimethylsilyl, tert-butyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, a lower alkanoyl or the benzoyl radical or protected by formation of the enamine with methylacetatoacetate. The protective group used in each case has for the purposes of the invention are not of critical importance.
Die Herstellung der Thioester wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.The preparation of the thioesters is further illustrated by the following examples.
Eine Lösung von 5,0 g Penicillin-V-sulfoxid-2,2,2-trichloräthylester, 1,1 ml Acetanhydrid und 5 ml Trimethylphosphit in 100 ml Toluol wird 14 Stunden auf 95 bis 960C erwärmt Die Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel/Äther zeigt zwei Hauptkomponenten mit RrWerten von 0,65 und 0,78. Der Fleck mit dem RrWert 0,78 entspricht dem als Nebenprodukt gebildeten Thiazolin, und die Zone mit dem FVWert ö,65 entspricht dem gewünschten Thioacetat Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der halbfeste Rückstand wird mit Isopropylalkohol verrieben. Die erhaltene weiße Festsubstanz (2,10 g) wird aus 25 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, wodurch 1,75 g des als Nebenprodukt gebildeten Thiazolins vom Schmelzpunkt 138 bis 1400C erhalten werden. Die Struktur wird durch die IR-, NMR- und UV-Spektren bestätigt, die mit denen einer authentischen Probe identisch sind, die vorher durch Umsetzung von Penicillin-V-sulfoxidtrichloräthylester mit Trimethylphosphit in Abwesenheit von Acetanhydrid hergestellt wurde. Der Isopropylalkohol aus dem verriebenen Rückstand wird im Vakuum eingeengt und hinterläßt 2,75 g einer hellgelben halbfesten Substanz. Dieses Material wird in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und erneut im Vakuum eingeengt. Diese Arbeitsweise wird zur Entfernung letzter Spuren von Isopropylalkohol zweimal wiederholt. Schließlich bleiben nach vollständiger Entfernung von Tetrachlorkohlenstoff im Vakuum 2,50 g des Thioacetats (R = Phenoxymethyl, R'=Trichloräthoxycarbonyl und W = Methyl) zurück. Das IR-, NMR- und UV- und Massenspektrum bestätigen die zugeschriebene Struktur.A solution of 5.0 g of penicillin V sulfoxide 2,2,2-trichloroethyl ester, 1.1 ml of acetic anhydride and 5 ml of trimethyl phosphite in 100 ml of toluene is heated to 95 to 96 ° C. for 14 hours. Thin layer chromatography with silica gel / ether shows two main components with Rr values of 0.65 and 0.78. The spot with the Rr value 0.78 corresponds to the thiazoline formed as a by-product, and the zone with the FV value δ.65 corresponds to the desired thioacetate. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the semi-solid residue is triturated with isopropyl alcohol. The white solid substance obtained (2.10 g) is recrystallized from 25 ml of isopropyl alcohol, whereby 1.75 g of the thiazoline formed as a by-product and having a melting point of 138 to 140 ° C. are obtained. The structure is confirmed by the IR, NMR and UV spectra, which are identical to those of an authentic sample previously prepared by reacting penicillin V sulfoxide trichloroethyl ester with trimethyl phosphite in the absence of acetic anhydride. The isopropyl alcohol from the triturated residue is concentrated in vacuo and leaves 2.75 g of a pale yellow semi-solid substance. This material is dissolved in carbon tetrachloride and again concentrated in vacuo. This procedure is repeated twice to remove the last traces of isopropyl alcohol. Finally, after complete removal of carbon tetrachloride in vacuo, 2.50 g of the thioacetate (R = phenoxymethyl, R '= trichloroethoxycarbonyl and W = methyl) remain. The IR, NMR and UV and mass spectrum confirm the assigned structure.
Wenn das Molverhältnis von Acetanhydrid zu Penicillinsulfoxidester auf 10 :1 erhöht wird, nimmt die Menge an Thioester zu.If the molar ratio of acetic anhydride to penicillin sulfoxide ester is increased to 10: 1, the Amount of thioester too.
Eine Lösung von 5 g Penicillin-V-sulfoxidtrichlorä'hylester, 2,5 ml Trimethylphosphit und 2 ml Acetanhydrid in 50 ml Dioxan wird 7 Stunden unter Rückfluß erwärmt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt der Rückstand wird in Äthylaceta* gelöst, und die Lösung wird gut mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch eine blaßgelbe schaumige Substanz erhalten wird. Die Behandlung dieser schaumigen Substanz mit Methanol liefert 1,8 g Kristalle, die als das Thiazolinprodukt nachgewiesen werden. Die Mutterlauge wird im Vakuum zu einer blaßgelben schaumigen Substanz eingeengt Durch das NMR-Spektrum wird nachgewiesen, daß es sich um das gleiche Thioacetat wie in Beispiel 1 handelt, das etwas mit weiterem Thiazolin verunreinigt ist Die zugeschriebene Struktur wird auch durch das IR-Spektrum bestätigtA solution of 5 g of penicillin V-sulfoxidtrichloroethyl ester, 2.5 ml of trimethyl phosphite and 2 ml of acetic anhydride in 50 ml of dioxane are refluxed for 7 hours The solvent is removed in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate *, and the Solution is washed well with water. The ethyl acetate solution is dried over magnesium sulfate, and the solvent is removed in vacuo to give a pale yellow foamy substance. the Treatment of this foamy substance with methanol yields 1.8 g of crystals which act as the thiazoline product be detected. The mother liquor turns into a pale yellow foamy substance in vacuo concentrated The NMR spectrum shows that it is the same thioacetate as in Example 1 is somewhat contaminated with further thiazoline. The structure ascribed is also confirmed by the IR spectrum
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird mit der Ausnahme wiederholt, daß 3,5 ml Trimethylphosphit und 5 ml Acetanhydrid verwendet werden. Als Produkt werde,; 857 mg des Thiazolins und 3,9 g des Thioacetats erhalten. Das IR-Spektrum bestätigt die zugeschriebene Struktur.The procedure of Example 3 is repeated with the exception that 3.5 ml of trimethyl phosphite and 5 ml of acetic anhydride can be used. As a product; 857 mg of the thiazoline and 3.9 g of the thioacetate obtain. The IR spectrum confirms the assigned structure.
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wird mit 2,5 ml Trimethylphosphit und 10 ml Acetanhydrid wiederholt. Es werden 1 g des Thiazolins und 3,86 g des Thioacetats erhalten. Das IR-Spektrum bestätigt die zugeschriebene Struktur.The procedure of Example 3 is repeated with 2.5 ml of trimethyl phosphite and 10 ml of acetic anhydride. 1 g of the thiazoline and 3.86 g of the thioacetate are obtained. The IR spectrum confirms the ascribed Structure.
In den Beispielen 3 bis 5 beträgt das Molverhältnis von Acetanhydrid zu Penicillinsulfoxid 2:1,5:1 bzw. 10:1. Das höhere Molverhältnis hat die Bildung kleinerer Mengen des Thiazolinprodukts und größerer Mengen des gewünschten Thioesters zur Folge. Durch Erhöhung des Molverhältnisses von 5:1 auf 10 :1 wird die Produktverteilung jedoch nicht wesentlich verändert. D . ■ , c Beispiel 6In Examples 3 to 5, the molar ratio of acetic anhydride to penicillin sulfoxide is 2: 1.5: 1 and 10: 1, respectively. The higher molar ratio results in the formation of smaller amounts of the thiazoline product and larger amounts of the desired thioester. However, increasing the molar ratio from 5: 1 to 10: 1 does not significantly change the product distribution. D. ■, c example 6
Eine Lösung von 5 g Phthalimidopenicillinsulfoxidtrichloräthylester, 2 ml Trimethylphosphit und 5 ml Acetanhydrid in Benzol wird 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird sechsmal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wodurch 4,5 g einer weißen schaumigen Substanz erhalten werden. Die Dünnschichtchromatographie zeigt nur ein Produkt, das weniger polar als der Ausgangsstoff ist. Durch NMR-Spektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses Produkt das ß-, ^-ungesättigte Isomere des gewünschten Thioacetats ist. Die Behandlung dieses Produkts mit Triäthylamin liefert das <x-, ^-ungesättigte Isomere.A solution of 5 g of phthalimidopenicillin sulfoxide trichloroethyl ester, 2 ml of trimethyl phosphite and 5 ml of acetic anhydride in benzene is refluxed for 24 hours. The reaction mixture is washed six times with 100 ml of water each time, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo, giving 4.5 g of a white foamy substance. Thin layer chromatography only shows one product that is less polar than the starting material. By NMR spectroscopy is demonstrated that this product has the SS, ^ unsaturated isomers of the desired thioacetate. Treatment of this product with triethylamine gives the <x-, ^ -unsaturated isomer.
Analyse für C2OHi7N2O6Cl3S:Analysis for C 2 OHi 7 N 2 O 6 Cl 3 S:
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird mit dem p-Nitrobenzylester anstelle des Trichloräthylesters wiederholt Als Produkt der Umsetzung wird das entsprechende Thioacetat erhalten, worin R die Phenoxymethylgruppe, R' die p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe und W die Methylgruppe bedeuten. Das NMR-Spektrum bestätigt die zugeschriebene Struktur.The procedure of Example 1 is carried out with the p-nitrobenzyl ester instead of the trichloroethyl ester repeated The corresponding thioacetate is obtained as the product of the reaction, in which R is the Phenoxymethyl group, R 'the p-nitrobenzyloxycarbonyl group and W the methyl group. That NMR spectrum confirms the assigned structure.
Berechnet: C 46,22, H 330, N 5,39; gefunden:Calculated: C 46.22, H 330, N 5.39; found:
fty-Isomeres: C 45,97, H 3,56, N 5,12; gefunden:fty isomer: C 45.97, H 3.56, N 5.12; found:
«,jS-Isomeres: C 46,20, H 3,51, N 5,19.«, JS isomer: C 46.20, H 3.51, N 5.19.
\oi\o (Dioxan) jS.y-Isomeres = —144° und α,/Msomeres= -33° \ oi \ o (dioxane) jS.y-Isomeres = -144 ° and α, / Msomeres = -33 °
Eine Lösung von 50 g Penicillin-V-suIfoxidtrichloräthylester, 25 ml Trimethylphosphit und 55 ml Acetanhydrid in 300 ml Toluol wird 16 Stunden auf 1000C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wird gut mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wodurch ein Öl erhalten wird. Durch NMR-Spektroskopie wird nachgewiesen, daß dieses öl aus einer Mischung der oc,ß- und ^,^-ungesättigten Isomeren des gewünschten Thioacetats besteht. Durch Behandlung der Mischung mit 1 ml Triethylamin in Benzol wird das ß.y-Isomere in das a,J?-Isomere umgewandelt, das als blaßgelbe schaumige Substanz erhalten wird.A solution of 50 g penicillin V suIfoxidtrichloräthylester, 25 ml of trimethyl phosphite and 55 ml of acetic anhydride in 300 ml of toluene is heated for 16 hours at 100 0 C. The cooled solution is washed well with water and the solvent is removed in vacuo to give an oil. It is demonstrated by NMR spectroscopy that this oil consists of a mixture of the oc, β- and ^, ^ - unsaturated isomers of the desired thioacetate. By treating the mixture with 1 ml of triethylamine in benzene, the ß.y-isomer is converted into the a, J? -Isomer, which is obtained as a pale yellow foamy substance.
Wie aus den Beispielen 5 und 6 zu ersehen ist, führt die Behandlung des /^-ungesättigten Isomeren der erfindungsgemäß erhältlichen Thioester mit einer Base unter milden Bedingungen zur Isomerisierung der Doppelbindung in der Seitenkette unter Verschiebung in die «,^-Stellung. Dieses Isomere hat also die FormelAs can be seen from Examples 5 and 6, the treatment of the / ^ - unsaturated isomer of the invention results available thioester with a base under mild conditions for isomerization of the double bond in the side chain with a shift to the «, ^ position. So this isomer has the formula
IlIl
A—CH-CH-S-C-WA-CH-CH-S-C-W
O=C-O = C-
-N-C=C-CH3
R' CH3 -NC = C-CH 3
R 'CH 3
worin A, R' und W wie oben definiert sind. Diese Verschiebung der Doppelbindung findet in Gegenwart einer Base mit einer Dissoziationskonstante von mehr als etwa 10-10 bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 500C und vorzugsweise im Bereich von 20 bis 30° C während einer Zeit von nicht mehr als etwa 30 Minuten statt Die Base kann als Lösungsmittel für diese Isomerisierung dienen, oder es kann ein inertes Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid. Diese Base kann eine organische oder anorganische Base sein, zum Beispiel Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriummethylat, Kaliumäthylat, Trimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin, Dimethylamin, Methylamin, Piperidin oder Ammoniak. Pro Mol Thioester soll etwa ein Äquivalent Base verwendet werden.wherein A, R 'and W are as defined above. This shift of the double bond takes place in the presence of a base with a dissociation constant of greater than about 10- 10 at a temperature in the range of 0 to 50 0 C and preferably in the range of 20 to 30 ° C for a period of not more than about 30 minutes Instead of the base can serve as the solvent for this isomerization, or an inert solvent can be used, for example methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or dimethylformamide. This base can be an organic or inorganic base, for example sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium methylate, potassium ethylate, trimethylamine, Ν, Ν-dimethylaniline, pyridine, dimethylamine, methylamine, piperidine or ammonia. About one equivalent of base should be used per mole of thioester.
Man erhitzt eine Lösung von 1 g Phthalimidopenicillin-sulfoxidtrichloräthylester, 0,5 ml Trimethylphosphit und 1,6 ml Isobuttersäureanhydrid in 30 ml Dioxan während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man reinigt das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie und erhält 689 mg eines weißen Schaums. Der weiße Schaum besteht, wie das NMR-Spektrum zeigt, aus dem /J.y-Isomeren- des gewünschten Thiobuttersäureesters. Durch Umsetzen dieses Produktes mit Triäthylamin erhält man einen hellgelben Schaum, der über das NMR-Spektrum als das «^-ungesättigte Isomere identifiziert werden kann. Das NMR-Spektrum des fty-Isomeren zeigt Banden bei 108,116,139,141,293, 349,378 und 472 Hz.A solution of 1 g of phthalimidopenicillin sulfoxide trichloroethyl ester is heated, 0.5 ml of trimethyl phosphite and 1.6 ml of isobutyric anhydride in 30 ml of dioxane reflux for 20 hours. The product is purified by preparative thin layer chromatography and receives 689 mg of a white foam. The white foam persists, as does the NMR spectrum shows from the /J.y- isomer of the desired thiobutyric acid ester. By reacting this product with triethylamine, a light yellow foam is obtained, which can be identified via the NMR spectrum as the «^ -unsaturated isomer. The NMR spectrum of the fty isomer shows bands at 108,116,139,141,293, 349,378 and 472 Hz.
Man erhitzt eine Lösung von 1 g Phthalimidopenicillin-su!foxidtrichloräthylester, 0,5 ml Trimethylphosphit und 1 ml eines gemischten Ameisensäure/Essigsäure-A solution of 1 g of phthalimidopenicillin su! Foxidtrichloräthylester is heated, 0.5 ml trimethyl phosphite and 1 ml of a mixed formic acid / acetic acid
Anhydrids in 20 ml Dioxan während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie erhält man 639 g eines weißen Schaums, der über das NMR-Spektrum als das /J.y-ungesäUigte Isomere des angestrebten Thioessigsäureesters identifiziert werden kann. Durch Behandeln dieses Produktes mit Thioäthylamin erhält man das «,^-Isomere. Das NMR-Spektrum des a,j3-Isomeren weist Banden bei 130, 134,136, 293, 346, 352,377, 383 und 441 Hz auf. Das Spektrum des /2,y-Isomeren zeigt entsprechende Banden, die überwiegend etwa in Richtung des schwächeren Feldes verschoben sind.Anhydride in 20 ml of dioxane for 20 hours at reflux. After cleaning through Preparative thin-layer chromatography gives 639 g of a white foam which can be determined from the NMR spectrum than the /J.y- unacidified isomer of the desired Thioacetic acid ester can be identified. Obtained by treating this product with thioethylamine one the «, ^ isomers. The NMR spectrum of the α, j3 isomer has bands at 130, 134,136, 293, 346, 352,377, 383 and 441 Hz. The spectrum of the / 2, y-isomer shows corresponding bands, which are predominantly about in Are shifted towards the weaker field.
Beispiel 10Example 10
A) Umwandlung von
Ampicillin in N-Acetylampicillin-sulfoxidA) Conversion of
Ampicillin in N-acetylampicillin sulfoxide
Man bringt den pH-Wert einer Suspension von 10 g Ampicillintrihydrat in 86 ml Wasser bei Raumtemperatür durch Zugabe von Dinatriumhydrogenphosphat auf einen Wert von 6,9. Dann gibt man 8,0 ml Essigsäureanhydrid gleichzeitig mit zusätzlichem Dinatriumhydrogenphosphat zu, um den pH-Wert oberhalb 6,0 zu halten. Nach der Zugabe von 4,5 g Dinatriumhydrogenphosphat (das zusammen mit 14 ml Wasser eingewaschen wird) setzt man das restliche Essigsäureanhydrid in einer Portion zu. Nach etwa 5 Minuten erhält man eine trübe Lösung mit einem pH-Wert von 3,7. Nach 15 Minuten kühlt man diese Suspension auf 5°C und gibt langsam 4,30 ml 40%iger Peressigsäure zu, wobei man kühlt, um die Temperatur unterhalb 100C zu halten. Im Verlaufe von 15 Minuten nach Beendigung der Zugabe erwärmt man die klare Reaktionsmischung auf 200C und bringt dann den pH-Wert durch Zugabe von 70%iger Methansulfonsäure auf einen Wert von 1,9. Bei der Verminderung des pH-Wertes gibt man bei einem pH-Wert von 2,5 Kristallisationskeime zu, wodurch eine schnelle Kristallisation verursacht wird. Nach dem Rühren während 15 Minuten bei einem pH-Wert von 1,9 filtriert man das Produkt ab und wäscht es gut mit Wasser. Durch das Trocknen im Vakuum bei 500C erhält man 8,55 g eines weißen Produktes, das beim Stehenlassen über das Wochenende Gewicht zunimmt, so daß man letztlich 8,80 g erhält Dies weist auf die Bildung des Monohydrats hin. Der Schmelzpunkt des Materials beträgt 172° C (unter Zersetzung). Das NMR-Spektrum bestätigt, daß es sich bei dem Produkt um N-Acetyl-ampicillin-sulfoxid handeltThe pH of a suspension of 10 g of ampicillin trihydrate in 86 ml of water is brought to a value of 6.9 at room temperature by adding disodium hydrogen phosphate. 8.0 ml of acetic anhydride are then added at the same time as additional disodium hydrogen phosphate in order to keep the pH above 6.0. After adding 4.5 g of disodium hydrogen phosphate (which is washed in together with 14 ml of water), the remaining acetic anhydride is added in one portion. After about 5 minutes, a cloudy solution with a pH of 3.7 is obtained. After 15 minutes, this suspension cooled to 5 ° C and added slowly 4.30 ml of 40% peracetic acid to while cooling to maintain the temperature below 10 0 C. In the course of 15 minutes after the addition is complete, the clear reaction mixture is heated to 20 ° C. and the pH is then brought to 1.9 by adding 70% methanesulfonic acid. When reducing the pH, seed crystals are added at a pH of 2.5, which causes rapid crystallization. After stirring for 15 minutes at a pH of 1.9, the product is filtered off and washed well with water. Drying in vacuo at 50 ° C. gives 8.55 g of a white product which increases in weight when left to stand over the weekend, so that in the end 8.80 g are obtained. This indicates the formation of the monohydrate. The melting point of the material is 172 ° C (with decomposition). The NMR spectrum confirms that the product is N-acetyl-ampicillin sulfoxide
B) Herstellung vonB) Manufacture of
Man rührt eine Lösung von 4,25 g des Produkts von Beispiel 1 in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran während 30 Minuten in Gegenwart von 6 g eines Molekularsiebs (Typ 4A). Man filtriert die Mischung, wäscht den Rückstand mit 20 ml trockenem Tetrahydrofuran und vereinigt die Waschflüssigkeiten mit dem FiltratA solution of 4.25 g of the product of Example 1 in 60 ml of dry tetrahydrofuran is stirred 30 minutes in the presence of 6 g of a molecular sieve (type 4A). The mixture is filtered and washed Residue with 20 ml of dry tetrahydrofuran and combine the washing liquids with the filtrate
Dann gibt man zu dieser vereinigten Lösung 1,40 ml Triäthylamin unter Bildung einer Lösung des Triäthylammoniumsalzes. Man gibt die Salzlösung in einer Portion zu einer bei — 100C gehaltenen Lösung von 1,21 g Pivaloylchlorid in 50 ml trockenem Tetrahydrofu-' ran. Man rührt die erhaltene Lösung während 30 Minuten unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre, um die Bildung des gemischten Anhydrids zu vollenden. Dann gibt man bei — 100C 1,5 ml wasserfreies Dimethylanilin in einer Portion zu der Mischung und rührt während 30 Minuten bei einer Temperatur1.40 ml of triethylamine are then added to this combined solution to form a solution of the triethylammonium salt. The salt solution is added in one portion to a at - held 10 0 C solution of 1.21 g pivaloyl chloride in 50 ml dry tetrahydro- 'ran. The resulting solution is stirred for 30 minutes under a dry nitrogen atmosphere to complete the formation of the mixed anhydride. Then are added at - 10 0 C 1.5 ml of anhydrous dimethylaniline in one portion to the mixture and stirred for 30 minutes at a temperature
zwischen — 10°C und 0°C. Man gießt die Mischung dann über 150 g zerstoßenes Eis, um das Produkt auszufällen. Da das Produkt sich jedoch als löslich erweist, wird die Mischung im Vakuum auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Man bereitet eine Lösung des öligen Rückstandes in 100 ml kaltem Wasser. Durch Ansäuern mit einer 70%igen wäßrigen Methansulfonsäurelösung auf einen pH-Wert von 2 ergibt sich keine Ausgangssäure. Man sättigt die wäßrige Lösung mit Natriumchlorid und extrahiert sie zweimal mit 100 ml Äthylacetat. Man vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie auf einem Rotationsverdampfer zu einem Sirup ein. Durch Verreiben des Rückstandes mit 100 ml Äther erhält man einen weißen, körnigen Feststoff, den man abfiltriert, mit Äther wäscht und trocknet, wobei man 2,33 g des Produkts erhält. Das NMR-Spektrum bestätigt die Anwesenheit des gewünschten Produkts und zeigt, daß das Produkt Pivalinsäure enthält. Versuche, die Pivalinsäure durch Erhitzen am Rückfluß in 100 ml Äther zu beseitigen, haben sich als nicht erfolgreich erwiesen. Nach dem Trocknen erhält man das gewünschte Produkt, das bei 145 bis 147° C schmilzt, mit einer Ausbeute von 2,21 g. Das Material wird in der folgenden Stufe eingesetzt.between - 10 ° C and 0 ° C. The mixture is then poured over 150 g of crushed ice to form the product to fail. However, since the product proves to be soluble, the mixture is in vacuo on a Rotary evaporator evaporated. A solution of the oily residue is prepared in 100 ml of cold Water. By acidifying with a 70% aqueous methanesulfonic acid solution to a pH of 2 there is no starting acid. The aqueous solution is saturated with sodium chloride and extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The extracts are combined, dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator to a syrup. By triturating the residue with 100 ml of ether a white, granular solid is obtained, which is filtered off, washed with ether and dried, whereby one 2.33 g of the product is obtained. The NMR spectrum confirms the presence of the desired product and shows that the product contains pivalic acid. Attempts to remove the pivalic acid by refluxing eliminating in 100 ml of ether have proven unsuccessful. After drying, one obtains the desired product melting at 145-147 ° C with a yield of 2.21 g. The material is in the used in the following stage.
C) Herstellung des
Thioacetats der folgenden FormelC) Manufacture of the
Thioacetate of the following formula
C6H5-CH — CONHC 6 H 5 -CH - CONH
CH3CNH
OCH 3 CNH
O
O=*O = *
Man erhitzt eine Lösung von 1,0 g des in der Stufe B erhaltenen Amids, 1,0 ml Trimethylphosphit und 2 ml Essigsäureanhydrid in 20 ml trockenem Dioxan während 2,5 Stunden unter einer trockenen Stickstoffatmo-Sphäre zum Sieden am Rückfluß (104°C). Man zieht das Dioxan im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers ab und verreibt den Rückstand mehrfach mit 50 ml Äther. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man 0,56 g eines hellgelben Öls. Durch Einengen derA solution of 1.0 g of the amide obtained in step B, 1.0 ml of trimethyl phosphite and 2 ml is heated Acetic anhydride in 20 ml of dry dioxane for 2.5 hours under a dry nitrogen atmosphere to reflux (104 ° C). The dioxane is drawn off in vacuo using a rotary evaporator and rub the residue several times with 50 ml of ether. Removal of the solvent gives 0.56 g of a light yellow oil. By narrowing the
Ätherextrakte gewinnt man 0,82 g eines hellgelben Öls. Beide Proben riechen nach Phosphit. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung dieser Produkte zeigt, daß sie im wesentlichen das gleiche Produkt enthalten. Das NMR-Spektrum der in einer Menge von 0,56 g erhaltenen Probe bestätigt die angegebene Struktur. Dies ergibt sich aus den folgenden Feststellungen: In ether extracts, 0.82 g of a light yellow oil is obtained. Both samples smell of phosphite. The thin-layer chromatographic analysis of these products shows that they contain essentially the same product. The NMR spectrum of in an amount of 0.56 g of the sample obtained confirms the stated structure. This results from the following findings:
A) Die Signale der geminalen Melhylgruppen des Ausgangsmaterials sind mit Endprodukt nicht vorhanden;A) The signals of the geminal methyl groups of the starting material are not related to the end product available;
B) als Folge der Acetamidgruppen und der Thioacetatgruppen treten Acetylsignale auf;B) acetyl signals occur as a result of the acetamide groups and the thioacetate groups;
C) bei 1,85ό tritt das breite Methylsignal der folgenden Gruppe auf:C) at 1.85ό the broad methyl signal of the following occurs Group on:
—C—CH3 —C — CH 3
D) die Ν,Ν-Dimelhylsignale bei etwa 3,0ö bleiben bestehen; undD) the Ν, Ν-dimethyl signals remain at around 3.0ö exist; and
35 E) auch die /?-Lactamsignale bei 5,4 bis 6,4(5 sind im Endprodukt ebenso enthalten wie im Ausgangsma-CON(CH3J2 terial.35 E) also the /? - lactam signals at 5.4 to 6.4 (5 are contained in the end product as well as in the starting material CON (CH 3 J 2 material.
CCH3 CCH 3
Claims (4)
L Thioester der Form.;]Patent claims:
L thioester of the form .;]
R—C— NH-O
R — C— NH-
O-CH 2 OCZ
O
O—C — NHZ
O
St
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