DE1937016C3 - Process for the preparation of cephalosporin sulfoxides - Google Patents
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Description
R-NH-R-NH-
IlIl
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CH2XCH 2 X
R-NH
OR-NH
O
COOR'COOR '
worin R der Triphenylmethyl-, Trimethylsi IyI-, 2 - Thienylacetyl-, Tetrahydro - 2 - thienylacetyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, «-Amino -phenylacetyl-, m-Chlorphenylacetyl-, 5-Amino-5-carboxyvaleryl-, 2,6 - Dimethoxybenzoyl-, (3 - Phenyl-5-methylisoxazolyl-4)-carbonyl-, 6- Phthalimido-COOR' wherein R is triphenylmethyl, trimethylsilyl, 2 - thienylacetyl, tetrahydro - 2 - thienylacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, «-amino-phenylacetyl-, m-chlorophenylacetyl-, 5-amino-5-carboxyvaleryl-, 2 , 6 - dimethoxybenzoyl-, (3 - phenyl-5-methylisoxazolyl-4) -carbonyl-, 6- phthalimido-COOR '
worin R der Triphenylmethyl-. Trimethylsilyl-, 2 - Thienylacetyl-, Tetrahydro - 2 - thienylacetyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, η - Amino - phenylacetyl-, m-Chlorphenylacetyl-, S-Amino-5-carboxyvaleryl-, 2,6 - Dimethoxybenzoyl-, (3 - Phenyl-wherein R is triphenylmethyl. Trimethylsilyl, 2 - thienylacetyl, tetrahydro - 2 - thienylacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, η - amino - phenylacetyl, m-chlorophenylacetyl, S-amino-5-carboxyvaleryl, 2,6 - dimethoxybenzoyl, ( 3 - phenyl
5 - methylisoxazolyl - 4) - carbonyl-, Λ - Phthalimido-Λ - (diphenylmethyloxycarbonyl) - valeryl-, Benzyloxyacetyl-, β - Phenylpropionyl-, β - (m - Cyanophenyl)-propionyl-, ρ - Trifluormethylphenyloxyacety!- oder ;-(m-ToIyl)-butyrylrest, X ein Wasserstoffatom, eine5 - methylisoxazolyl - 4) - carbonyl-, Λ - phthalimido-Λ - (diphenylmethyloxycarbonyl) - valeryl-, benzyloxyacetyl-, β - phenylpropionyl-, β - (m - cyanophenyl) -propionyl-, ρ - trifluoromethylphenyloxy! - or; --acety! - or; (m-ToIyl) -butyryl radical, X a hydrogen atom, a
- (diphenylmethyloxycarbonyl) - valeryl-, Benzyl- 30 Hydroxyl- oder Cyangruppe oder eine Alkoxy- oder- (Diphenylmethyloxycarbonyl) - valeryl, benzyl, 30 hydroxyl or cyano group or an alkoxy or
oxyacetyl-, β - Phenylpropionyl-, β - (m - Cyanophenyl) - propionyl-, ρ - Trifluormethylphenyloxyacetyl- oder γ - (m - Tolyl) - butyrylrest, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Cyangruppe oder eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe und R' eine Silylgruppe oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 20Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin-Derivat der allgemeinen Formeloxyacetyl, β - phenylpropionyl, β - (m - cyanophenyl) - propionyl, ρ - trifluoromethylphenyloxyacetyl or γ - (m - tolyl) - butyryl radical, X is a hydrogen atom, a hydroxyl or cyano group or an alkoxy or acyloxy group and R 'denotes a silyl group or an alkyl or aralkyl group having 1 to 20 carbon atoms, characterized in that a cephalosporin derivative of the general formula
COOR' Acyloxygruppe und R' eine Silylgruppe oder emc Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.COOR 'acyloxy group and R' a silyl group or emc Denotes an alkyl or aralkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
In Weygand Hilgetag, organisch-chemisehe Experirnentierkunst, 1964, S. 715 bis 717, ist unter der Überschrift »Oxydation von Thioäthern«In Weygand Hilgetag, organic-chemical Experirnentierkunst, 1964, pp. 715 to 717, is under the heading "Oxidation of Thioethers"
• angegeben, daß je nach der Stärke des Oxydationsmittels bei der Oxydation von Thioäthern Sulfoxide oder Sulfone gebildet werden. Es heißt anschließend weiter, daß die Darstellung der Sulfoxide mit verschiedenen Oxydationsmitteln gelingt. Dann ist als Beispiel für solche Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd in Eisessig oder Aceton in der berechneten Menge angeführt. Als weitere solche Oxydationsmittel sind auf S. 716, Abs. 3 der Veröffentlichung neben Persäuren Chromsäure in Eisessig und Salpetersäure genannt. Zwar sind als Beispiel für die Ausgangsstoffe, die zu Sulfoxiden oder Sulfonen oxydiert werden sollen, nur Verbindungen genannt, in denen an das Schwefel-• stated that, depending on the strength of the oxidizing agent, sulfoxides are used in the oxidation of thioethers or sulfones are formed. It is then further said that the preparation of the sulfoxides with different Oxidizing agents succeed. Then an example of such oxidizing agents is hydrogen peroxide in glacial acetic acid or acetone in the calculated amount. Other such oxidizing agents are on p. 716, para. 3 of the publication, besides peracids, chromic acid in glacial acetic acid and nitric acid called. As an example of the starting materials that are to be oxidized to sulfoxides or sulfones, only mentioned compounds in which the sulfur
worin die Reste R, R' und X die obengenannte Bedeutung haben, bei einer Temperatur im Bereich von - 10 bis + 40° C mit wenigstens etwa 1 Äquivalent eines Oxydationsmittels behandelt, das aus 50 atom je zwei einwertige Reste, meist unsubstituierte anorganischen Persäuren, die ein Redoxpotential Kohlenwasserstoffreste, gebunden sind. Wenn man von wenigstens +1,5 V aufweisen und nur nichtmetallische Elemente enthalten, organischen Percarbonsäuren oder Mischungen aus Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10"5 besteht. in which the radicals R, R 'and X have the abovementioned meaning, treated at a temperature in the range from - 10 to + 40 ° C with at least about 1 equivalent of an oxidizing agent consisting of 50 atoms of two monovalent radicals, mostly unsubstituted inorganic peracids, which are bound to a redox potential of hydrocarbon residues. If you have at least +1.5 V and contain only non-metallic elements, organic percarboxylic acids or mixtures of hydrogen peroxide and an acid with a dissociation constant of at least 10 " 5 .
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxydationsmittel Per-2. The method according to claim 1, characterized in that the oxidizing agent Per-
ameisensäure, m Chlorperbenzoesäure oder Trifluorperessigsäure verwendet.formic acid, m chloroperbenzoic acid or trifluoroperacetic acid used.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinsulfoxiden der alljedoch
unterstellt, daß die Angaben der genannten Veröffentlichungen ohne weiteres auch für cyclische
Verbindungen beliebiger Art mit Schwefel als Ringatom gelten, dann folgt daraus zunächst, daß die
Herstellung der Sulfoxyde solcher cyclischer Verbindungen ebenfalls mit verschiedenen Oxydationsmitteln
gelingt.
Durch US-PS 32 75 626, die sich zwar hauptsächlich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen
durch Umlagerung entsprechender Penicillinsulfoxide bezieht, in der aber auch die Herstellung
der als Ausgangsstoffe für dieses Verfahren benötigten Penicillinsulfoxide durch Oxydation entsprechender
Penicilline mit zweiwertigem Ringschwefel kurz beschrieben ist, wird eine solche Folgerung
sogar bestärkt, da das Ringsystem der Penicilline dem der Cephalosporine in der Tat sehr ähnlich ist. InThe invention relates to a process for the preparation of cephalosporin sulfoxides which, however, assumes that the information in the publications mentioned also apply without further ado to cyclic compounds of any kind with sulfur as the ring atom Oxidizing agents succeed.
By US-PS 32 75 626, which mainly relates to a process for the production of cephalosporin compounds by rearrangement of corresponding penicillin sulfoxides, but in which the production of the penicillin sulfoxides required as starting materials for this process by oxidation of corresponding penicillins with divalent ring sulfur is briefly described, Such a conclusion is even reinforced, since the ring system of the penicillins is indeed very similar to that of the cephalosporins. In
Spalte 4 dieser US-PS ist angegeben, daß zur Herstellung des gewünschten Penicillinsulfoxids die Penicillinverbindung mit einer aktiven Sauerstoff liefernden Substanz, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure oder anderen organischen Persäuren oder Salzen davon, Wasserstoffperoxid oder Jodosobenzol, in einem Verhältnis, das etwa 1 Atom aktiven Sauerstoff pro Atom Thiazolidinschwefel ergibt, behandelt wird. Es heißt weiter, daß das Penicillin in Form der freien Säure, jedoch vorzugsweise als Salz, Ester oder Amid, ι ο verwendet werden kann. Auf Grund dieser Angaben hätte man mit Sicherheit erwarten können, daß sich beispielsweise S-Aceloxymethyl^-phenyl-acetamidocephem-4-carbonsäuremethylester beispielsweise mit Natriummetaperjodat ohne weiteres zum Sulfoxid oxidieren läßt, und zwar besser als die entsprechende Säure.Column 4 of this US patent indicates that for manufacture of the desired penicillin sulfoxide providing the penicillin compound with an active oxygen Substance such as metaperiodic acid, peracetic acid or other organic peracids or salts thereof, hydrogen peroxide or iodosobenzene, in a ratio that is about 1 atom of active oxygen yields per atom of thiazolidine sulfur is treated. It is further said that the penicillin in the form of the free Acid, but preferably as a salt, ester or amide, ι ο can be used. On the basis of this information one could have expected with certainty that for example S-aceloxymethyl ^ -phenyl-acetamidocephem-4-carboxylic acid methyl ester For example, can be easily oxidized to sulfoxide with sodium metaperiodate, and better than the corresponding Acid.
In Verbindung mit entsprechenden Angaben in Chemische Berichte, Bd. 90, 1957, S. 1294, hätte man sogar annehmen müssen, daß gerade beim I2-Ester eine solche Oxydation auf jeden Fall zum Sulfoxid führen müßte, und zwar ohne Verschiebung der Doppelbindung.In connection with the corresponding information in Chemischeberichte, Vol. 90, 1957, p. 1294, one would even have had to assume that in the case of the I 2 ester such an oxidation would in any case lead to the sulfoxide, without shifting the double bond.
Die sich aus obigem Stand der Technik ergebenden Vorhersagen werden aber durch den Artikel in 2s J. Chem. Soc., 1966, S. 1142 bis 1151, widerlegt, in dem ausdrücklich festgestellt wird, daß 3-Acetoxymethyl - Iß - phenylacetamidoceph - 2 - em - 4 - carbonsäuremethylester mit Natriumperjodat nicht reagiert.The predictions resulting from the above prior art are refuted by the article in 2s J. Chem. Soc., 1966, pp. 1142 to 1151, in which it is expressly stated that 3-acetoxymethyl - Iß - phenylacetamidoceph - 2 - em - 4 - carboxylic acid methyl ester does not react with sodium periodate.
Es konnte daher nicht mehr vorhergesagt werden, zu welchen Ergebnissen die Behandlung von I2-Cephalosporansäureestern mit bestimmten sauren Oxydationsmitteln führen würde.It could therefore no longer be predicted what results the treatment of I 2 -cephalosporanic acid esters with certain acidic oxidizing agents would lead to.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist demgegenüber nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin-Derivat der allgemeinen FormelIn contrast, the process according to the invention is now characterized in that a cephalosporin derivative is used the general formula
R-NH-O= R-NH-O =
CH2X
COOR'CH 2 X
COOR '
4040
worin die Reste R, R' und X die obengenannte 4ί Bedeutung haben, bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +4O0C mit wenigstens etwa 1 Äquivalent eines Oxydationsmittels behandelt, das aus anorganischen Persäuren, die ein Redoxpotential von wenigstens +1,5 V aufweisen und nur nichtmetallische EIe- so mente enthalten, organischen Percarbonsäuren oder Mischungen aus Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10~5 besteht.wherein the radicals R, R 'and X have the abovementioned 4ί meaning, treated at a temperature in the range from -10 to + 4O 0 C with at least about 1 equivalent of an oxidizing agent which is composed of inorganic peracids which have a redox potential of at least +1, having 5 V, and only non-metallic elements such EIe- contain organic percarboxylic acids or mixtures of hydrogen peroxide and an acid having a dissociation constant of at least 10 ~ 5 is composed.
Der Ablauf der obigen Oxydation muß in Anbetracht des eingangs erörterten Standes der Technik als äußerst überraschend angesehen werden, zumal der angegebene Lösungsweg der Überwindung eines Vorurteils bedurfte.The course of the above oxidation must in view of the prior art discussed at the beginning can be regarded as extremely surprising, especially since the given approach is to overcome a Required prejudice.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Sulfoxide sind wertvolle Ausgangsprodukte zur chemischen Modifizierung von Cephalosporinen und Herstellung biologisch sehr wirksamer Verbindungen.The sulfoxides obtainable according to the invention are valuable starting materials for chemical modification of cephalosporins and the production of biologically very active compounds.
Die als Oxydationsmittel unter anderem verwendeten organischen Percarbonsäuren können als solche zugesetzt oder durch Verwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxid und einer Carbonsäure in situ erzeugt werden.The organic percarboxylic acids used as oxidizing agents, inter alia, can be used as such added or by using at least one equivalent of hydrogen peroxide and a carboxylic acid can be generated in situ.
Meistens verwendet man zweckmäßigerweise einen großen Überschuß der Carbonsäure, beispielsweise bei Einsatz von Essigsäure als Lösungsmittel. Beispiele geeigneter Oxydationsmittel sind Perjodsäure, Perschwefelsäure, m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Trifluorperessigsäure, Perameisensäure, Permaleinsäure und Mischungen aus Wasserstoffperoxid mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Trifluoressigsäure. Perameisensäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Trifluorperessigsäure werden bevorzugt. Oxydationen mit Percarbonsäuren lassen sich durch eine Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10"5 katalysieren. Je stärker diese Säure ist, desto wirksamer ist sie als Katalysator. Katalytische Mengen der Säure von nur 1 bis 2% oder weniger genügen für diesen Zweck. Za hierfür geeigneten Säuren gehören beispielsweise Essigsäure, Perchlorsäure oder Tri B uoressigsäure.In most cases, it is expedient to use a large excess of the carboxylic acid, for example when using acetic acid as the solvent. Examples of suitable oxidizing agents are periodic acid, persulfuric acid, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, trifluoroperacetic acid, performic acid, permaleic acid and mixtures of hydrogen peroxide with acetic acid, perchloric acid or trifluoroacetic acid. Performic acid, m-chloroperbenzoic acid, or trifluoroperacetic acid are preferred. It is oxidation with percarboxylic acids can be catalysed by an acid having a dissociation constant of at least 10 '5. The stronger the acid, the more effective as a catalyst. Catalytic amounts of the acid of only 1 to 2% or less is sufficient for this purpose. Za this suitable acids include, for example, acetic acid, perchloric acid or tri-boroacetic acid.
Die Angriffstelle der Oxydation ist das Schwefelatom im Cephalosporinsystem. Dieses Schwefelatom wird zum Sulfoxid oxydiert. Enthält das Molekül andere leicht oxydierbare Gruppen, dann werden solche Gruppen wahrscheinlich ebenfalls oxydiert. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher in diesem Fall unter besonderen entsprechenden Maßnahmen durchzuführen.The point of attack of the oxidation is the sulfur atom in the cephalosporin system. This sulfur atom is oxidized to the sulfoxide. If the molecule contains other easily oxidizable groups, then such groups are likely to be oxidized as well. The method according to the invention is therefore to be carried out in this case with special appropriate measures.
Für optimale Ergebnisse soll wenigstens 1 Äquivalent Oxydationsmittel pro Mol Cephalosporinverbindung angewandt werden. Vorzugsweise arbeitel man mit einem geringen Überschuß des Oxydationsmittels von 10 bis 20%. Es können auch größere Überschüsse bis zur lOfachen Menge oder darüber verwendet werden. Diese Verhältnisse von Oxydationsmittel zu Cephalosporin beziehen sich darauf, daß der Ringschwefel die einzige im Molekül vorhandene oxydierbare Gruppe ist.For best results there should be at least 1 equivalent of oxidizing agent per mole of cephalosporin compound can be applied. It is preferable to work with a slight excess of the oxidizing agent from 10 to 20%. Larger excesses up to ten times the amount or more can also be used will. These ratios of oxidizing agent to cephalosporin relate to the fact that the ring sulfur is the only oxidizable group present in the molecule.
Um eine Weiteroxydation des Sulfoxids zum Sulfon möglichst auszuschließen, wird das erfindungsgemäße Verfahren am besten unter milden Bedingungen durchgeführt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -10 bis + 40° C durchgeführt.In order to rule out further oxidation of the sulfoxide to the sulfone as possible, the inventive Procedures are best performed under mild conditions. The implementation takes place at temperatures carried out from -10 to + 40 ° C.
Eine Lösung von 1,2 g Äthyl-3-methyl-7-(phenoxyacetamido) - I2 - cephem - 4 - carboxylat und 750 mg m-Chlorperbenzoesäure in 30 ml Chloroform wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbisulfitlösung und dann mit Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum werden 940 mg eines dunkelgefärbten Feststoffs erhalten, der nach Umkristallisieren aus Benzol/ Äther weiße Kristalle liefert. Durch das Kernresonanzspektrum wird nachgewiesen, daß das Produkt aus dem I3-Sulfoxid besteht.A solution of 1.2 g of ethyl 3-methyl-7- (phenoxyacetamido) - I 2 - cephem - 4 - carboxylate and 750 mg of m-chloroperbenzoic acid in 30 ml of chloroform is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is washed with sodium bisulfite solution and then with sodium carbonate solution. The chloroform solution is dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, 940 mg of a dark-colored solid are obtained which, after recrystallization from benzene / ether, gives white crystals. The nuclear magnetic resonance spectrum shows that the product consists of the I 3 sulfoxide.
Eine Lösung von 372 mg p-Methoxybenzyl-3-cyanmethyl-7-phenoxyacetamido-)2-cephcm-4-carboxylat in 300 ml Isopropylalkohol wird mit einer Lösung von 133 mg m-Chlorperbcnzoesäure in Isopropylalkohol versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Umsetzungsdauer werden durch Filtrieren der Mischung 210mg p-Methoxybenzyl-3-cyanmethyl-7 - phenoxyacetamido - I3 - cephem - 4 - carboxylat-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 2070CA solution of 372 mg of p-methoxybenzyl-3-cyanomethyl-7-phenoxyacetamido-) 2- cephcm-4-carboxylate in 300 ml of isopropyl alcohol is mixed with a solution of 133 mg of m-chloroperbenzoic acid in isopropyl alcohol. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight. After this reaction time can be removed by filtering the mixture 210 mg of p-methoxybenzyl 3-cyanomethyl-7 - phenoxyacetamido - I 3 - cephem - 4 - carboxylate-1-oxide with a melting point of 204-207 0 C.
gewonnen, das sich aus der Reaktionsmischung abgeschieden hat. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äthylacelal aufgenommen. Die Lösung wird nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu 160 mg eines Öls eingedampft, aus dem nach Zusatz von Methanol 45 mg Sulfoxid auskristallisieren. Die Struktur des Sulfoxids wird durch Spektren bestätigt. ίοobtained, which is deposited from the reaction mixture has. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is dissolved in Ethylacelal recorded. The solution is made up sequentially with sodium bicarbonate solution and sodium chloride solution washed, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to 160 mg of an oil, from which after the addition of methanol 45 mg of sulfoxide crystallize out. The structure of the sulfoxide is confirmed by spectra. ίο
Eine Lösung von lOömg (0,2 mMol) p-Methoxybenzyl - 3 - methoxymethyl - 7 - phenoxyacetamidol2-cephem-4-carboxylat in 40 ml Isopropylalkohol wird mit 37 mg 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 4 ml Isopropylalkohol versetzt. In wenigen Minuten beginnt sich das Sulfoxid abzuscheiden. Nach einsiündigem Rühren der Reaktionsmischung werden 63 mg ρ - Methoxy benzyl - 3 - methoxyk.iethy 1 - 7 - phenoxyacetamido - iJ - cephem - 4 - carboxylat - 1 - oxid durch Abfiltrieren erhalten. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 190 bis 192° C. Seine Struktur wird durch Spektren und Elementaranalyse bestätigt.37 mg of 85% m-chloroperbenzoic acid in 4 ml of isopropyl alcohol are added to a solution of 10 ohms (0.2 mmol) of p-methoxybenzyl-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamidol 2-cephem-4-carboxylate in 40 ml of isopropyl alcohol. In a few minutes, the sulfoxide begins to separate out. After stirring the reaction mixture for one hour, 63 mg of ρ-methoxybenzyl-3-methoxyk.iethy 1-7-phenoxyacetamido-i J -cephem-4-carboxylate-1-oxide are obtained by filtering off. The product has a melting point of 190 to 192 ° C. Its structure is confirmed by spectra and elemental analysis.
B e ispi e1 4Example 1 4
Eine Lösung von 581mg (1,2 mMol) p-Methoxybenzyl - 3 - hydroxymethyl - 7 - phenoxyacetamidol2-cephem-4-carboxyIat in 70 ml Isopropylalkohol und 6 ml Methylenchlorid wird mit 244 mg (1 Äquivalent) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 11 rnl Isopropylalkohol versetzt. Innerhalb von Minuten erscheint ein flockiger Niederschlag. Nach 4 Stunden langem Rühren wird die Reaktionsmischung filtriert, wodurch 427 mg ρ - Methoxybenzyl - 3 - hydroxymethyl - 7 - phenoxyacetamido - I3 - cephem - 4 - carboxylat-1-oxid mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 161 C erhalten werden. Eine zweite Fraktion an kristallinem Produkt läßt sich aus der Mutterlauge gewinnen. Die Struktur wird durch Spektren und Elementaranalyse bestätigt.A solution of 581 mg (1.2 mmol) of p-methoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamidol 2- cephem-4-carboxyIate in 70 ml of isopropyl alcohol and 6 ml of methylene chloride is mixed with 244 mg (1 equivalent) of 85% m-chloroperbenzoic acid added in 11 ml isopropyl alcohol. A flaky precipitate appears within minutes. After stirring for 4 hours, the reaction mixture is filtered, whereby 427 mg of ρ-methoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacetamido-I 3 -cephem-4-carboxylate-1-oxide with a melting point of 157 to 161 ° C. are obtained. A second fraction of crystalline product can be obtained from the mother liquor. The structure is confirmed by spectra and elemental analysis.
Eine gekühlte Lösung von 0,404 g (1 mMol) tert.-Butyl - 3 - methyl-7-phenoxyacetamido- I2-cephem-4-carboxylat in 25 ml Methylenchlorid wird unter Rühren tropfenweise mit 5 ml Trifluoressigsäure, die 0,12 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd enthält, versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser und 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels werden 0,360 g Produkt erhalten, das auf Grund des Kernresonanzspektrums aus einer Mischung von tert. - Butyl - 3 - methyl - 7 - phenoxyacetamido-I2 - cephem - 4 - carboxylat -1 - oxid und tert. - Butyl-3 - methyl - 7 - phenoxyacetamido - I3 - cephem - 4 - carboxylat-1-oxid besteht.A cooled solution of 0.404 g (1 mmol) of tert-butyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-I 2 -cephem-4-carboxylate in 25 ml of methylene chloride is added dropwise, while stirring, with 5 ml of trifluoroacetic acid containing 0.12 ml of 30 Contains% hydrogen peroxide, added. After the addition has ended, the reaction mixture is washed successively with water and 10% strength sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent 0.360 g of product are obtained which, on the basis of the nuclear magnetic resonance spectrum, consists of a mixture of tert. - Butyl - 3 - methyl - 7 - phenoxyacetamido-I 2 - cephem - 4 - carboxylate -1 - oxide and tert. - Butyl-3 - methyl - 7 - phenoxyacetamido - I 3 - cephem - 4 - carboxylate-1-oxide.
6060
Eine Lösung von 0,400 g des gleichen Ausgangsstoffs wie im Beispiel 5 in 20 ml Methylenchlorid wird unter Rühren mit 5 ml 98%igcr Ameisensäure, die 0,2 ml 30%iges Wasserstoffperoxid enthält, versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser und 10%igcr Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 0,320 g Rohprodukt erhalten werden. Aus dem Kernresonanzspektrum des Produkts ergibt sich, daß dieses aus reinem I3-Suifoxid besteht.A solution of 0.400 g of the same starting material as in Example 5 in 20 ml of methylene chloride is mixed with 5 ml of 98% formic acid containing 0.2 ml of 30% hydrogen peroxide while stirring. When the addition is complete, the reaction mixture is washed successively with water and 10% sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, giving 0.320 g of crude product. The nuclear magnetic resonance spectrum of the product shows that it consists of pure I 3 sulfoxide.
Eine Lösung von 0,60Gg (1,5 mMol) des gleichen Ausgangsstoffs wie im Beispiel 5 in 50 ml Methylenchlorid wird mit 1,0 ml 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt, das 1 Tropfen 70%iger Perchlorsäure enthält. Die Reaktionsmischung wird 9,5 Stunden lang gerührt, dann nacheinander mit Wasser und 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 0,530g Rohprodukt erhalten werden. Die Mischung wird an 50 g Kieselsäuregel mit einem Wassergehalt von 15% Chromatographien, wodurch reines P-SuIfoxid erhalten wird, dessen Struktur durch das Kernresonanzspektrum nachgewiesen wird.A solution of 0.60 Gg (1.5 mmol) of the same Starting material as in Example 5 in 50 ml of methylene chloride is mixed with 1.0 ml of 30% hydrogen peroxide added, which contains 1 drop of 70% perchloric acid. The reaction mixture is stirred for 9.5 hours, then washed successively with water and 10% sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness to give 0.530g of crude product. The mixture is chromatographed on 50 g of silica gel with a water content of 15%, whereby pure P-sulfoxide is obtained, the structure of which is detected by the nuclear magnetic resonance spectrum.
Fine Lösung von 0.600 g (1.5 mMol) des gleichen Ausgangsstoffs wie im Beispiel 5 in 20 ml Methylenchlorid wird mit etwa 4.5 mMol Permaleinsäure versetzt, die aus Wasserstoffperoxid und Maleinsäureanhydrid hergestellt wurde. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang gerührt, dann nacheinander mit Wasser und 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt (0.52 g) wird an 60 g Kieselgel chromatographiert. wodurch 0,40g reines l'-Sulfoxid erhalten werden, dessen Struktur durch sein Kcrnresonanzspcktrum bestätigt wird.A solution of 0.600 g (1.5 mmol) of the same starting material as in Example 5 in 20 ml of methylene chloride is mixed with about 4.5 mmol of permaleic acid, which is composed of hydrogen peroxide and maleic anhydride was produced. The reaction mixture is stirred for 3 hours, then sequentially washed with water and 10% sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The crude product (0.52 g) is chromatographed on 60 g of silica gel. through which 0.40g of pure l'-sulfoxide are obtained, its Structure is confirmed by its core resonance spectrum.
Eine Lösung von 0,200 g des im Beispiel 5 verwendeten Ausgangssloffs in 20 ml Äther wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 0,'OOg Perjodsäurc in 25 ml Äther versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser und 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Lösungsmittels werden 0,196 g Rohprodukt erhalten, das auf Grund seines Kernresonanzspektrums als das erwartete IA-Sulfoxid identifiziert wird.A solution of 0.200 g of the starting material used in Example 5 in 20 ml of ether is added dropwise with stirring with a solution of 0.100 g of periodic acid in 25 ml of ether. After the addition has ended, the reaction mixture is washed successively with water and 10% strength sodium bicarbonate solution and dried over sodium sulfate. Evaporation of the solvent gives 0.196 g of crude product which, on the basis of its nuclear magnetic resonance spectrum, is identified as the expected I A sulfoxide.
Eine gekühlte Lösung von 12,2 g tert.-Butyl-3 - methyl - 7 - phenoxyacetamido - I2 - cephem - 4 - carboxylat in 500 ml Methylenchlorid wird tropfenweise unter Rühren mit 5,66 g 85%iger m-Chiorperbenzocsäure in 500 ml Methylenchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaklioiismischung nacheinander mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und /ur Trockne eingedampft, wodurch 12.0 g eines gummiartigen Produkts erhalten weiden, das beim Stehen kristallisiert. Nach Waschen der Kristalle mit Äther werden 10,0 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128" C gewonnen. Aus dem Kcrnresonanzspcktrum dieser Verbindung ergibt sich, daß sie aus einem I2-Sulfoxid besteht. Der Äther, mit dem die Kristalle gewaschen wurden, liefert weitere 0,110 g kristallines Sulfoxid mil einem Schmelzpunkt von 160 bis 16Γ C. Aus dem Kernresonanzspcklrum dieses Sulfoxids ergibt sich, daß es ebenfalls aus einem I2-Sulfoxid besteht. Der Strukturunterschied dieser beiden Sulfoxide hänutA cooled solution of 12.2 g of tert-butyl-3-methyl-7-phenoxyacetamido-I 2 -cephem-4-carboxylate in 500 ml of methylene chloride is added dropwise with stirring to 5.66 g of 85% m-chloroperbenzocic acid in 500 ml of methylene chloride were added. When the addition is complete, the reaction mixture is washed successively with 10% sodium bicarbonate solution and water and evaporated to dryness, giving 12.0 g of a gummy product which crystallizes on standing. After washing the crystals with ether, 10.0 g of product with a melting point of 127 to 128 ° C. are obtained. The core resonance spectrum of this compound shows that it consists of an I 2 sulfoxide. The ether with which the crystals were washed , provides a further 0.110 g of crystalline sulfoxide with a melting point of 160 to 16 ° C. The nuclear magnetic resonance spectrum of this sulfoxide shows that it also consists of an I 2 sulfoxide
offenbar mit der Konfiguration des Sulfoxidschwefcls zusammen. Beide I2-Sulfoxide werden beim Rühren in Methanol in das I3-Sulfoxid übergeführt. Die !^-Struktur wird durch das Kernresonanzspektrum nachgewiesen.apparently related to the configuration of the sulfoxide sulfur. Both I 2 sulfoxides are converted into the I 3 sulfoxide on stirring in methanol. The! ^ Structure is demonstrated by the nuclear magnetic resonance spectrum.
Beispiel 11Example 11
Eine Lösung von 1.0 g tert.-Butyl-3-hydroxymelhyl-7-phenoxyacetamide-I2 -ccphcm -4-carboxylat in 150 ml Isopropylalkohol und 25 ml Methylcnchlorid wird unter Rühren bei Eistcmperalur tropfenweise mit einer Lösung von 430 mg 85%igcr m-Chlorperbenzoesäure in 65 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach beendeter Zugabe werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacctatlösung wird nacheinander mit 10%igcr Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 1.10 g Rohprodukt erhalten werden, das aus Äthylacetat umkristallisieit wird. Aus dem Kernresonanzspektrum ergibt sich, daß das Produkt aus tcrt.-Butyl-3-hydroxymethy]-7-phcnoxyacctamido - I3 - ccphcm - 4 - carboxylat - 1 - oxid besteht.A solution of 1.0 g of tert-butyl-3-hydroxymelhyl-7-phenoxyacetamide-I 2 -ccphcm -4-carboxylate in 150 ml of isopropyl alcohol and 25 ml of methyl chloride is added dropwise with a solution of 430 mg of 85% strength while stirring at ice-cream permeation -Chlorperbenzoic acid in 65 ml of isopropyl alcohol was added. When the addition is complete, the solvents are removed in vacuo and the residue is dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed successively with 10% sodium bicarbonate solution and water and evaporated to dryness in vacuo, giving 1.10 g of crude product which is recrystallized from ethyl acetate. The nuclear magnetic resonance spectrum shows that the product consists of tert-butyl-3-hydroxymethy] -7-phcnoxyacctamido-I 3 -ccphcm-4-carboxylate-1-oxide.
1 mMol 3 - Propionyloxymclhyl - 7 - [2 - (thienyl)-acetafnido] - I2 - ccphcm - 4 - carbonsäure wird bei Raumtemperatur in der Mindestmenge Chloroform gelöst und mit 0,95 mMol 85%igerm-Chlorperbenzoesäurc versetzt. Die Mischung wird unter Rühren etwas erwärmt, wobei die Abscheidung von Produkt beginnt. Nach 15 Minuten langem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur wird unter Entfernung des Lösungsmittels auf ein kleines Volumen eingeengt, und die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. 3-Propionyloxymethyl - 7 - [2 - (thienyl) - acetamido] - I3 - cephem-4-carbonsäurc-l-oxid mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179° C (Zersetzung) wird in 47% Ausbeute erhalten. Seine Struktur wird durch Elementaranalyse und das Ultraviolett- und Kernresonanzspektrum bestätigt.1 mmol of 3-propionyloxymethyl-7- [2 - (thienyl) -acetafnido] - I 2 - ccphcm - 4 - carboxylic acid is dissolved in the minimum amount of chloroform at room temperature and mixed with 0.95 mmol of 85% igerm-chloroperbenzoic acid. The mixture is warmed up a little while stirring, and the product begins to separate out. After stirring the reaction mixture for 15 minutes at room temperature, it is concentrated to a small volume while removing the solvent, and the crystals which have separated out are filtered off and recrystallized from ethanol. 3-Propionyloxymethyl - 7 - [2 - (thienyl) - acetamido] - I 3 - cephem-4-carboxylic acid c-1-oxide with a melting point of 178 to 179 ° C. (decomposition) is obtained in 47% yield. Its structure is confirmed by elemental analysis and the ultraviolet and nuclear magnetic resonance spectrum.
Beispiel 13Example 13
Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung des entsprechenden 3-Butanoyloxymethyldcrivats an Stelle des 3-Propionyloxymethylderivats wiederholt. 3 - Butanoyloxymethyl - 7 - [2 - (thicnyl)-acetamido] - I3 - cephcm - 4 - carbonsäure -1 - oxid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172 C (Zersetzung) wird in 45% Ausbeute erhalten.The procedure of Example 12 is repeated using the corresponding 3-butanoyloxymethyl derivative in place of the 3-propionyloxymethyl derivative. 3 - Butanoyloxymethyl - 7 - [2 - (thicnyl) acetamido] - I 3 - cephcm - 4 - carboxylic acid -1 - oxide with a melting point of 170 to 172 ° C. (decomposition) is obtained in 45% yield.
Beispiel 14Example 14
Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung des entsprechenden 3-('i-MethylpropionyI-oxy)-mcthyldcrivats wiederholt. Das entsprechende 1-Oxid wird in 57% Ausbeute erhalten. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 173 bis 174° C (Zersetzung). Die angenommene Struktur wird durch Elementaranalyse und Ultraviolett- und Kernresonanzspektrum bestätigt.Using the procedure of Example 12 of the corresponding 3 - ('i-MethylpropionyI-oxy) -methyldcrivats repeated. The corresponding 1-oxide is obtained in 57% yield. The product has a melting point of 173 to 174 ° C (decomposition). The structure assumed is through elemental analysis and ultraviolet and nuclear magnetic resonance spectrum confirmed.
Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung des entsprechenden 3-(Cyclobutylformyloxy)-methylderivats wiederholt. Das gewünschteThe procedure of Example 12 is followed using the appropriate 3- (cyclobutylformyloxy) methyl derivative repeated. The wished
2s 1-Oxid wird in 47% Ausbeute erhalten. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von 170 bis 1710C (Zersetzung) auf. Seine Struktur wird durch Elementaranalyse und Ultraviolett- und Kernresonanzspektrum bestätig;.2s 1-oxide is obtained in 47% yield. The product has a melting point of 170 to 171 ° C. (decomposition). Its structure is confirmed by elemental analysis and ultraviolet and nuclear magnetic resonance spectrum.
Die vorstehenden Beispiele zeigen, daß das erfindungsgemäße Verfahren allgemein auf die Oxydation von I2-Cephalosporinestern anwendbar ist. was im Gegensatz zu der bekannten Verwendung von Natriumperjodat steht, welches I2-Ester nicht oxydiert und zu niederen Ausbeuten an anderen Cephalosporinsulfoxiden führt.The above examples show that the process according to the invention is generally applicable to the oxidation of I 2 -cephalosporin esters. which is in contrast to the known use of sodium periodate, which does not oxidize I 2 esters and leads to low yields of other cephalosporin sulfoxides.
Aus den Beispielen ist ferner zu ersehen, daß die Oxydation eines ^-Cephalosporins häufig zur Bildung eines I3-Sulfoxids führt, d. h., es findet eine Verschiebung der Doppelbindung von der 2- in die 3-Stellung statt. Diese Verschiebung der Doppelbindung erfolgt nach der Oxydation des Schwefelatoms und nicht vorher, wie die Isolierung eines I2-Sulfoxids im Beispie! 5 und 10 zeigt.It can also be seen from the examples that the oxidation of a ^ -cephalosporin frequently leads to the formation of an I 3 sulfoxide, that is to say, the double bond is shifted from the 2- to the 3-position. This shift of the double bond takes place after the oxidation of the sulfur atom and not before, like the isolation of an I 2 -sulfoxide in the example! 5 and 10 shows.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76493968A | 1968-10-03 | 1968-10-03 | |
| US76493968 | 1968-10-03 |
Publications (3)
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| DE1937016C3 true DE1937016C3 (en) | 1976-06-24 |
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