DE2456528C2 - Process for the production of cephalosporins - Google Patents
Process for the production of cephalosporinsInfo
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Description
R,—CH,-C —R, --CH, -C -
bedeuten, worm R3 Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 1-Tetrazolyl, Q-C-nied.Alkylphenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, C,-C4-nied.Alkyloxyphenyl bedeutet, während R" eine leicht abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, durch Acylierung von Cephamycinderivaten der allgemeinen Formelmean, worm R 3 phenyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, 1-tetrazolyl, QC-lower alkylphenyl, halophenyl, hydroxyphenyl, C, -C 4 -low.Alkyloxyphenyl, while R "means an easily removable protective group by acylation of cephamycin derivatives of the general formula
in der B eine geschützte Aminoadipoylgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formelin which B is a protected aminoadipoyl group, with an acylating agent of the general type formula
IlIl
R3-CH2-CClR 3 -CH 2 -CCl
in der R3 die obige Bedeutung hat und anschließendes Abspalten des Substituenten B, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung in Gegenwart eines Molekularsiebs aus einem synthetischen Zeolith vom Typ 3 A, 4 A, 5 A oder 13X, der 0 bis 30 Gewichtsprozent Hydratwasser enthält, als Katalysator in der 0,5- bis 2fachen Gewichtsmenge des Ausgangsmaterials in einem inerten Lösungsmittel unter ständiger Bewegung des Reaktionsgemisches, durchführt, und daß man die Abspaltung des Substituenten B durch Verlängerung der Reaktionszeit auf etwa 30 Minuten bis 30 Stunden, durch Zusatz eines niederen Alkanols oder niederen Alkylthiols oder von Benzylalkohol nach Beendigung der verlängerten Reaktionszeit oder durch Zusatz von Salzsäure herbeifuhrt.in which R 3 has the above meaning and the subsequent splitting off of the substituent B, characterized in that the acylation is carried out in the presence of a molecular sieve from a synthetic zeolite of the 3 A, 4 A, 5 A or 13X type which contains 0 to 30 percent by weight of water of hydration , as a catalyst in 0.5 to 2 times the amount by weight of the starting material in an inert solvent with constant movement of the reaction mixture, and that the elimination of the substituent B by extending the reaction time to about 30 minutes to 30 hours, by adding a lower one Alkanols or lower alkylthiols or benzyl alcohol after the prolonged reaction time has ended or by adding hydrochloric acid.
Ein Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamidocephalosporinen, die in der Medizin als Antibiotica verwendet werden, besteht darin, daß man das analoge 7-Aminocephalosporin herstellt und dann zu dem gewünschten Produkt acyliert. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß man zuerst das 7-Aminocephalosporin als Zwischenprodukt isolieren und reinigen muß. Man hat daher nach anderen Verfahren gesucht, bei denen die Notwendigkeit der Herstellung der 7-Aminocephalosporansäure entfällt.A process for the preparation of 7-acylamidocephalosporins, which are used in medicine as antibiotics is to prepare the analog 7-aminocephalosporin and then to the desired one Acylated product. However, this process has the disadvantage that 7-aminocephalosporin is first used as an intermediate isolate and clean. One has therefore looked for other procedures where the necessity the production of 7-aminocephalosporanic acid is omitted.
In neuerer Zeit wurde gefunden, daß Cephalosporine mit einem Methoxysubstituenten anstelle des Wasser-Stoffs in der Stellung C-7 durch verschiedene Mikroorganismen erzeugt werden. Diese Cephalosporine enthalten eine Aminoadipoyl-Seitenkette, die vorzugsweise abgespalten wird, wobei man neue 7a-Methoxycephalosporine von erhöhter antibiotischer Aktivität erhält.More recently it has been found that cephalosporins with a methoxy substituent instead of the water substance in position C-7 are produced by various microorganisms. These contain cephalosporins an aminoadipoyl side chain, which is preferably cleaved off, creating new 7a-methoxycephalosporins of increased antibiotic activity.
In J. American Chemical Society 94 (1972), Seiten 1410 bis 1411 wird beschrieben, daß sich N- und COOH-geschützte Cephamycin-Derivate mittels bestimmter Carbonsäurechloride in Diacylverbindungen überführen lassen, die anschließend bei der hydrolytischen Abspaltung der geschützten Aminoadipoylgruppe andere Cephamycin-Derivate liefern.In J. American Chemical Society 94 (1972), pages 1410 to 1411, it is described that N- and COOH-protected one another Convert cephamycin derivatives into diacyl compounds using certain carboxylic acid chlorides leave, which then in the hydrolytic cleavage of the protected aminoadipoyl group others Supply cephamycin derivatives.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines N-Acylierungsverfahrens für Cephalosporinverbindungen, bei dem keine Isolierung eines diacyiierten Zwischenproduktes notwendig ist.The object of the invention is to provide an N-acylation process for cephalosporin compounds, in which no isolation of a diacyiated intermediate is necessary.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß bei N-Acylierung in Anwesenheit von Molekularsieben leicht eine Spaltung des Diacyl-Zwischenprodukts in situ erfolgen kann, ohne daß eine Isolierung des Zwischenprodukts und eine anschließende Behandlung mit Zink und Essigsäure erforderlich sind.It has now been shown that cleavage easily occurs on N-acylation in the presence of molecular sieves of the diacyl intermediate can be carried out in situ without isolation of the intermediate and a subsequent treatment with zinc and acetic acid are required.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren lassen sich Cephalosporine, wie diejenigen, die durch Fermentation mit verschiedenen Spezies von Streptomyces, wie S. clavuligerus, S. lipmanii oder S. lactamdurans, erhalten werden, in Derivate umwandeln, die anstelle der Aminoadipoylgnippe eine andere Acylgruppe aufweisen, ohne zuerst diese Gruppe abzuspalten und die als Zwischenprodukt entstehende 7-Aminoverbindung dann wieder zu acylieren.By the method according to the invention, cephalosporins, such as those obtained by fermentation with various species of Streptomyces such as S. clavuligerus, S. lipmanii or S. lactamdurans are converted into derivatives that have another acyl group instead of the aminoadipoyl group, without first split off this group and then add the 7-amino compound formed as an intermediate product again acylate.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Fließdiagramm erläutert werden, das die Herstellung der Ausgangsmaterialien und die Verarbeitung der Endprodukte einbezieht.The process of the invention can be illustrated by the following flow diagram showing the manufacture the raw materials and the processing of the end products.
NH2 O I Il NH 2 O II
CH(CH2)JC-N COOHCH (CH2) JC-N COOH
H Rl HsH Rl H s
CH2A"CH 2 A "
COOHCOOH
2020th
NH 0NH 0
I Il ηI Il η
CH(CH2)JC-N-COOH CH (CH2) JC-N-COOH
(Π)(Π)
-N-N
CH2A'CH 2 A '
T COOK T COOK
COXR4 COXR 4
2525th 3030th 3535 4040 4545
NH 0NH 0
I IlI Il
CH(CH2)JC-N COXR4 CH (CH 2 ) JC-N COXR 4
RlRl
CH2A'CH 2 A '
COOR''COOR ''
6060
(IV)(IV)
R'N—j V R'N-j V
R'N—R'N—
CH2A'CH 2 A '
(VIj. (VIj.
In dem obigen Fließdiagramm haben R1, A', R' und R" die anspruchsgemäßen Bedeutungen und R2 bedeutet einen Schutzsubstituenten, der sich leicht nach bekannten Methoden abspalten läßt. Der Rest COXFl1 bedeutet eine geschützte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe (X = O oder S; R4 = Schutzgruppe). A' ist beispielsweise niediig-Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.In the above flow diagram, R 1 , A ', R' and R "have the meanings according to the claim and R 2 denotes a protective substituent which can easily be split off by known methods. The COXFl 1 radical denotes a protected carboxyl or thiocarboxyl group (X = O or S; R 4 = protective group). A 'is, for example, lower alkanoyloxy with 2 to 6 carbon atoms.
Nach diesem Verfahren wird die Aminogruppe der Ausgangscephalosporinverbindung (I) zuerst durch Umsetzung mit einem geeigneten Reaktionsteilnehmer, der den 5'-Aminosubstituenten schützt, blockiert (R2). In diesem Sinne wird die Aminogruppe durch Aminogruppen schützende Gruppen, wie Acyl, Aroyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl nach bekannten Verfahren blockiert. Besondere Gruppen, die sich zum Schutz der Aminogruppe eignen, sind z. B. Trichloräthoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoylmethoxycarbonyl, Trimethylsilyl, p-Methoxybenzj-oxy, 2-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, p-Nitrophenylthio, p-Nitrobenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Methansulfonyl, Benzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl und Toluoyl; vorzugsweise verwendet man im allgemeinen das p-Toluolsulfonyl- oder das Benzoylderivat, welches zweckmäßig hergestellt wird, indem man die Cephalosporinverbindung mit p-Toluolsulfonylchlorid bzw. Benzoylchlorid reagieren läßt, wobei man den pH-Wert des Gemisches auf deralkaiischen Seite, d. h. zwischen 9 und 10, hält.According to this procedure, the amino group of the starting cephalosporin compound (I) is first blocked (R 2 ) by reaction with a suitable reactant protecting the 5'-amino substituent. In this sense, the amino group is blocked by groups protecting amino groups, such as acyl, aroyl, alkoxycarbonyl, alkylsulphonyl and arylsulphonyl, according to known processes. Special groups which are suitable for protecting the amino group are, for. B. Trichloräthoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoylmethoxycarbonyl, Trimethylsilyl, p-Methoxybenzj-oxy, 2-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, chloroacetyl, p-Nitrophenylthio, p-Nitrobenzenesulfonyl, p-benzoene-sulfonyl, p-benzoene-sulfonyl, p-benzo-benzoyl, p-nitrobenzoyl and toluoyl; Preferably, the p-toluenesulfonyl or benzoyl derivative is generally used, which is expediently prepared by allowing the cephalosporin compound to react with p-toluenesulfonyl chloride or benzoyl chloride, the pH of the mixture being adjusted on the alkaline side, ie between 9 and 10 , holds.
Allgemein wird bevorzugt, die oben beschriebenen Umsetzungen mit einer Cephalosporinverbindung durchzuführen, bei der die Carboxylgruppe der Aminoadipoylseitenkette ebenfalls geschützt ist (III), weil man mit sohhen Derivaten die besten Ausbeuten erhält. Während die Schutzgruppe von der Carboxylgruppe an der Aminoadipoylseitenkette nicht notwendigerweise bennders abgespalten zu werden braucht, weil die Seitenkette sowieso abgespalten wird, verwendet man als Schutzgruppe in der Stellung Nr. 4 eine solche, die sich leicht abspalten läßt, um die freie Säure zu erhalten, ohne die^Lactamgruppe aufzuspalten, da die Cephalosporinverbindungen gewöhnlich in Form von Salzen, wie der Alkalisalze oder eines Aminsalzes, verwendet werden. Für diesen Zweck geeignete Schutzgruppen sind bekannt. Beispiele für geeignete Derivate sind Ester von Alkoholen und Phenolen. In der allgemeinen Formel (III) bedeutet X Sauerstoff oder Schwefel und R4 den Rest eines Alkohols oder eines Thiols. R" bedeutet beispielsweise den Rest eines Alkohols. Beispiele für solche Reste eines Alkohols oder eines Thiols sind Methyl, Äthyl, tert.Butyl, eine substituierte Alkylgruppe, wie Phthalimidomethyl, Succinimidomethyl, Phenacyl, eine substituierte Phenacylgruppe, z. B. p-Bromphenacyl, eine ^-substituierte Äthylgivppe, wie 2,2,2-TrichloräthyI, 2-Methylthioäthyl, 2-(p-Methylphenyl)-äthyl, 2-(p-MethylphenyI)-sulfonyläthyl, 2-Methylaminoäthyl, 2-Chlor- (oder -Brom)-äthyl, Benzyl, eine substituierte Benzylgruppe, wie P'Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, 3,5-Dinitrobenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl und 3,5-Dichlor-4-hydroxybenzyl, eine Benzhydrylgruppe oder eine substituierte Benzhydrylgruppe, wie p-Methoxybenzhydryl, eine Acyloxyalkylgruppe, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, eine Alkoxygruppe, wie Methoxymethyl, oder eine monocyclische Arylgruppe, z. B. Phenyl oder substituiertes Phenyl, wie p-Nitrophenyl oder 3,5-Dnitrophenyl. Die zum Schutz der Carboxylgruppe vorteilhafteste Gruppe ist die Methoxymethylgruppe, in wekhem Falle X Sauerstoff bedeutet. Diese Schutzgruppen für die Carboxysubstituenten lassen sich leicht nach bekannten Methoden herstellen.In general, it is preferred to carry out the above-described reactions with a cephalosporin compound in which the carboxyl group of the aminoadipoyl side chain is also protected (III) because the best yields are obtained with such derivatives. While the protective group from the carboxyl group on the aminoadipoyl side chain does not necessarily have to be split off in a different way, because the side chain is split off anyway, the protective group used in position no. 4 is one that can be split off easily in order to obtain the free acid, without splitting the lactam group, since the cephalosporin compounds are usually used in the form of salts such as the alkali salts or an amine salt. Suitable protective groups for this purpose are known. Examples of suitable derivatives are esters of alcohols and phenols. In the general formula (III), X denotes oxygen or sulfur and R 4 denotes the radical of an alcohol or a thiol. R "means, for example, the residue of an alcohol. Examples of such residues of an alcohol or a thiol are methyl, ethyl, tert-butyl, a substituted alkyl group such as phthalimidomethyl, succinimidomethyl, phenacyl, a substituted phenacyl group, e.g. p-bromophenacyl, a ^ -substituted ethyl group, such as 2,2,2-trichloroethyl, 2-methylthioethyl, 2- (p-methylphenyl) ethyl, 2- (p-methylphenyl) sulfonylethyl, 2-methylaminoethyl, 2-chloro (or - Bromine) ethyl, benzyl, a substituted benzyl group such as P'nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 3,5-dinitrobenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl and 3,5-dichloro-4-hydroxybenzyl, a benzhydryl group or a substituted benzhydryl group such as p-methoxybenzhydryl, an acyloxyalkyl group such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, an alkoxy group such as methoxymethyl, or a monocyclic aryl group such as phenyl or substituted phenyl such as p-nitrophenyl or 3,5-dnitrophenyl the most advantageous group is the meth oxymethyl group, in some cases X is oxygen. These protective groups for the carboxy substituents can easily be produced by known methods.
Dann wird die geschützte Cephalosporinverbindung mit einem anspruchsgemäß definierten Acylierungsmittel in Gegenwart des anspruchsgemäß definierten Molekularsiebes zu dem Imid oder diacylierten Produkt (IV) umgesetzt.Then the protected cephalosporin compound is treated with an acylating agent as defined in the claims in the presence of the molecular sieve defined according to the claims to the imide or diacylated product (IV) implemented.
Besonders bevorzugte Gruppen Rj-CH2-CO- des Acylierungsmittels sind Phenylacety!, 3-Bromphenylacetyl, 2- und 3-Thienylacetyl, 2- und 3-Furylacetyl und a-Hydroxyphenylacetyl, da die so erhaltenen acylierten Cephalosporinverbindungen eine erhöhte antibiotische Aktivität aufweisen.Particularly preferred groups Rj-CH 2 -CO- of the acylating agent are phenylacetyl, 3-bromophenylacetyl, 2- and 3-thienylacetyl, 2- and 3-furylacetyl and α-hydroxyphenylacetyl, since the acylated cephalosporin compounds obtained in this way have increased antibiotic activity.
Das Acylierungsmittel wird in einem molekularen Überschuß über U3S Ausgangscephalosporin angewandt; vorzugsweise arbeitet man mit der doppelten bis 6fachen Menge Acylierungsmittel, bezogen auf das Cephalosporin. The acylating agent is used in a molecular excess over U3S starting cephalosporin; it is preferable to work with twice to 6 times the amount of acylating agent, based on the cephalosporin.
Die anspruchsgemäß verwendbaren Molekularsiebe sind im Handel erhältlich. Vorzugsweise verwendet manThe molecular sieves which can be used according to the claims are commercially available. Preferably one uses
einen synthetischen Zeolith von regelmäßiger Kristallstruktur und gleichmäßiger Porengröße. Die Molekularsiebe haben die folgenden Eigenschaften:a synthetic zeolite with a regular crystal structure and uniform pore size. The molecular sieves have the following characteristics:
Typ Formel Poren-Type formula pore
durchmesserdiameter
3A K,Naj[(AIO2)12(SiO2)] · 27H2O 0,3 mm3A K, Naj [(AIO 2 ) 12 (SiO 2 )] · 27H 2 O 0.3 mm
4A Na,2[(A102)|2(Si02)] ■ 27H2O 0,4 mm4A Na, 2 [(A10 2 ) | 2 (Si0 2 )] ■ 27H 2 O 0.4 mm
5A Caj5Naj[(A102)|j] · 30H2O 0,5 mm5A Caj 5 Naj [(A10 2 ) | j] · 30H 2 O 0.5 mm
13X Na86[(AlO:,)86(SiO2) ■ 106-χΗ2Ο 1,0 mm13X Na 86 [(AlO:,) 86 (SiO 2) ■ 106-χΗ 2 Ο 1.0 mm
Die Molekularsiebe sind in im wesentlichen wasserfreier Form erhältlich; sie können in dieser Form verwendet oder vorder Verwendung durch Erhitzen auf hohe Temperaturen (etwa 5000C oder darüber) auf einen Wassergehalt von 0 ± 2% dehydratisiert werden, oder sie können auch verwendet werden, wenn sie bis 30% Hydratwasser (auf Gewichtsbasis) enthalten. Die hydratisierten Molekularsiebe werden hergestellt, indem man das ursprüngliche Molekularsieb in einer Kammer oder Umgebung von hoher Luftfeuchtigkeit stehenläßt, oder indem man das Molekularsieb in Wasser aufschlämmt und den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt dann durch Trocknen im Vakuum oder Trocknen bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur einstellt.The molecular sieves are available in an essentially anhydrous form; they can be used in this form or dehydrated prior to use by heating to high temperatures (about 500 0 C or above) to a water content of 0 ± 2%, or they can also be used if they contain up to 30% water of hydration (on a weight basis) contain. The hydrated molecular sieves are prepared by allowing the original molecular sieve to stand in a chamber or environment of high humidity, or by slurrying the molecular sieve in water and then adjusting the desired moisture content by drying in vacuo or drying at room temperature or at an elevated temperature.
Im allgemeinen erfordert dieses Trocknen etwa 2 bis 5 Stunden; die Zeitdauer ist jedoch nicht ausschlaggebend. Der Wassergehalt kann nach der allgemein bekannten Karl-Fischer-Methode oder nach anderen Methoden bestimmt werden.Generally this drying takes about 2 to 5 hours; however, the length of time is not decisive. The water content can be determined by the well-known Karl Fischer method or by others Methods are determined.
Die Umwandlung der geschützten Cephalosporinverbindung (III) in das Imid oder diacylierte Produkt (IV) erfolgt vorzugsweise durch inniges Vermischen der Cephalosporinverbindung mit dem Acylierungsmiitel in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart des Molekularsiebes. Die Temperatur, bei der diese Reaktion durchgerührt wird, ist nicht besonders ausschlaggebend; Temperaturen von etwa -20 bis +1000C sind im allgemeinen zufriedenstellend. Da die Umsetzung jedoch temperaturabhängig zu sein scheint und bei höheren Temperaturen schneller verläuft, führt man sie vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 50 bis 900C durch. Als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch eignen sich solche, die keinen reaktionsfähigen Wasserstoffenthalten, wie Chloroform, Acetonitril, Methylenchlorid, Dioxan, Benzol, Halogenbenzole, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan und Diäthyläther. Es ist wesentlich, die Aufschlämmung durch Rühren oder auf sonstige Weise während der Umsetzung in Bewegung zu halten.The conversion of the protected cephalosporin compound (III) into the imide or diacylated product (IV) is preferably carried out by intimately mixing the cephalosporin compound with the acylating agent in a suitable solvent in the presence of the molecular sieve. The temperature at which this reaction is carried out is not particularly critical; Temperatures of about -20 to +100 0 C are generally satisfactory. However, since the reaction appears to be temperature dependent and proceeds more rapidly at higher temperatures, it is carried out preferably at temperatures of about 50 to 90 0 C. Suitable solvents for the reaction mixture are those which do not contain any reactive hydrogen, such as chloroform, acetonitrile, methylene chloride, dioxane, benzene, halobenzenes, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and diethyl ether. It is essential to keep the slurry agitated by stirring or otherwise during the reaction.
Die Menge des für die Austauschreaktion erforderlichen Molekularsiebes kann den Arbeitsbedingungen im anspruchsgemäßen Bereich angepaßt werden. Im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise mit etwa gleichen Gewichtsmengen Ausgangsstoff und Molekularsieb.The amount of molecular sieve required for the exchange reaction can depend on the working conditions in the be adapted according to the claim area. In general, one preferably works with about the same Amounts by weight of starting material and molecular sieve.
Der Substituent B wird nach einer Anzahl verschiedener methoden abgespalten. In einigen Fällen, z. B. wenn das Molekularsieb 10 bis 30% Wasser enthält, genügt einfaches Stehenlassen des Reaktionsgemisches für eine Zeitdauer von 30 Minuten bis 30 Stunden. Nach einer kürzeren »Alterungs«-zeit kann man ein Alkanol, ein niedere? Alkylthiol oder Benzylalkohol zusetzen. Das Alkanol oder das niedere Alkylthiol kann 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, und vorzugsweise verwendet man Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.Butanol. Auch Salzsäure kann zugesetzt werden, um die Spaltung herbeizuführen. Bei der Acylierungsreaktion kommt es je nach den Bedingungen, unter denen sie durchgeführt wird, auch zu einer gewissen »spontanen« Abspaltung der Aminoadipoylgruppe, weil die Reaktion eine Gleichgewichtsreaktion ist. Längeres Erhitzen des Reaktionsgemisches führt ebenfalls zur Abspaltung der Aminoadipoylgruppe und zur Bildung der gewünschten 7acylierten Cephalosporinverbindung, besonders wenn das Molekularsieb mehr als 10% Wasser enthält.The B substituent is cleaved off using a number of different methods. In some cases, e.g. B. if the molecular sieve contains 10 to 30% water, simply letting the reaction mixture stand is sufficient for one Duration from 30 minutes to 30 hours. After a shorter "aging" period, an alkanol, a lower one? Add alkylthiol or benzyl alcohol. The alkanol or lower alkyl thiol can have 1 to 6 carbon atoms have, and preferably one uses methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol. Even Hydrochloric acid can be added to bring about the cleavage. In the acylation reaction it ever happens according to the conditions under which it is carried out, also to a certain "spontaneous" separation of the Aminoadipoyl group because the reaction is an equilibrium reaction. Prolonged heating of the reaction mixture likewise leads to the splitting off of the aminoadipoyl group and to the formation of the desired acylated ones Cephalosporin compound, especially if the molecular sieve contains more than 10% water.
Die Abspaltung der Schutzgruppe von der Carboxylfunktion erfolgt nach bekannten Verfahren. So wird z. B. die Methoxymethylgruppe unter Verwendung von Salzsäure bei 0 bis 100C, die Trichloräthoxycarbonylgruppe durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure und die tert.Butoxycarbonylgruppe sowie die Benzhydrylgruppe durch Umsetzung mit Tnfluoressigsäure abgespalten. Andere Abspaltungsmethoden lassen sich ebenso leicr·' durchführen.The protective group is split off from the carboxyl function by known processes. So z. B. the methoxymethyl group using hydrochloric acid at 0 to 10 0 C, the Trichloräthoxycarbonylgruppe by reaction with zinc and acetic acid and the tert.Butoxycarbonylgruppe and the benzhydryl group are split off by reaction with Tnfluoroacetic acid. Other methods of splitting off can also be carried out easily.
Beispiel 1
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7^thienylacetan)ido-3-cephem-4-carbonsäureexample 1
3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7 ^ thienylacetane) ido-3-cephem-4-carboxylic acid
Stufe A
7XD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyI-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäureLevel a
7XD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid
45,0 ml einer wäßrigen Lösung, die 49,5 mg Mononatriumsalz von 7XD-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-caΓbonsäuΓe je ml enthält, werden mit 450 ml Aceton und 450 ml Wasser gemischt. Nach Einstellung des pH-Wertes des Gemisches mit 50prozentiger Natronlauge auf 9,5 b is 9,6 setzt man 19 g Tosylchlorid in 100 ml Aceton anteilweise zu. Der pH-Wert wird durch häufigen Zusatz von Natronlauge auf 9,5 bis 9,6 gehalten. Nach 15 bis 20 Minuten bleibt der pH-Wert konstant, und man läßt die SuI-fonyiierung insgesamt I Stunde fortschreiten. Während der ganzen Reaktionszeit befindet sich die Lösung auf Temperaturen von 20 bis 230C.45.0 ml of an aqueous solution containing 49.5 mg of the monosodium salt of 7XD-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-caΓbonsäuΓe per ml are mixed with 450 ml of acetone and 450 ml of water mixed. After the pH of the mixture has been adjusted to 9.5 to 9.6 with 50 percent sodium hydroxide solution, 19 g of tosyl chloride in 100 ml of acetone are added in parts. The pH value is kept at 9.5 to 9.6 by the frequent addition of sodium hydroxide solution. After 15 to 20 minutes, the pH remains constant and the sulfonation is allowed to proceed for a total of 1 hour. During the entire reaction time, the solution is at temperatures of 20 to 23 ° C.
Sodann wird die Lösung im Eisbad gekühlt und der pH-Wert durch Zusatz von eiskalter 1:1-HCl auf 7 herabgesetzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatschicht ihrerseits mit 100 mlThe solution is then cooled in an ice bath and the pH value is reduced to 7 by adding ice-cold 1: 1 HCl. The solution is extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate layer in turn with 100 ml
DO ;DO;
5prozentiger Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen, und die wäßrigen Schichten f?j5% saline solution extracted. The organic layer is discarded and the aqueous layers f? J
werden zusammen mit 500 ml Äthylacetat wieder auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt, worauf man die Schich- Hjare adjusted to a pH of 2.5 together with 500 ml of ethyl acetate, whereupon the Schich- Hj
ten trennt. Die wäßrige Schicht wird dann noch dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat- fiten separates. The aqueous layer is then extracted three times with 500 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate fi
schicht wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat ge- |?The layer is washed with 100 ml of saturated sodium chloride solution. The extracts are treated with sodium sulfate.
trocknet und das Lösungsmittel auf ein kleines Volumen abgedampft (Temperatur 30°C). jpdries and the solvent evaporated to a small volume (temperature 30 ° C). jp
und 21,6 ml Dicyclohexylamin versetzt. ||and 21.6 ml of dicyclohexylamine are added. ||
wird abfiltriert, mit 100 ml Isopropanol gewaschen und über Nacht bei Raumtemperatur unter Hochvakuum L· is filtered off, washed with 100 ml of isopropanol and overnight at room temperature under high vacuum L
getrocknet. ||dried. ||
Als Produkt erhält man 44,5 g Dicyclohexylaminsalz von 7j8-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3- -: carbamoyloxymethyl^-methoxyO-cepheirwl-carbonsäure;The product obtained is 44.5 g of dicyclohexylamine salt of 7j8- (D-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido) -3- - : carbamoyloxymethyl ^ -methoxyO-cepheirwl-carboxylic acid;
UV: (pH 7,0-Puffer) :;,' λ max. 2620 E% 94,7UV: (pH 7.0 buffer):;, ' λ max. 2620 E% 94.7
h' Elementaranalyse h ' elemental analysis
gefunden: C = 58,29%; H = 7,29%; N = 8,73%. ifound: C = 58.29%; H = 7.29%; N = 8.73%. i
Stufe B ψ Level B ψ
7-rriethoxy-3-cephem-4-carbonsäure H'. 7-rriethoxy-3-cephem-4-carboxylic acid H '.
20 g des in Stufe A gewonnenen Tosylsalzes werden in einen Dreihalskolben eingegeben. Nach Zusatz von ^l20 g of the tosyl salt obtained in stage A are placed in a three-necked flask. After adding ^ l
200 ml Methylenchlorid wird die Aufschlämmung im Eisbad unter Stickstoff auf 00C gekühlt. Im Verlaufe von V:200 ml of methylene chloride, the slurry is cooled to 0 ° C. in an ice bath under nitrogen. In the course of V:
90 Minuten setzt man zu dem Reaktionsgemisch unter gutem Rühren und Kühlen im Eisbad 4,1 ml Chlorine- :,For 90 minutes, 4.1 ml of chlorine are added to the reaction mixture with thorough stirring and cooling in an ice bath :
thyl-methyläther in 30 ml Methylenchlorid zu. Wenn der Zusatz eine Stunde gedauert hat, setzt man eine jj jethyl methyl ether in 30 ml of methylene chloride. If the addition has lasted an hour, put a yy y
carbonatlösung und wiederum Kochsalzlösung wird der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen. Die |i.|carbonate solution and again sodium chloride solution, the filter cake is washed with methylene chloride. The | i. |
organische Schicht wird getrocknet, filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und zum Kristallisieren '■:organic layer is dried, filtered, concentrated to a small volume and allowed to crystallize '■:
gebracht. Das Produkt, der Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carb- J'brought. The product, the dimethoxymethyl ester of 7jS- (D-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carb- J '
nmoyloxymethyl^-methoxyO-cephenM-carbonsäure, fällt in einer Menge von 9,6 g (Ausbeute 83,5%) an. y'nmoyloxymethyl ^ -methoxyO-cephenM-carboxylic acid, is obtained in an amount of 9.6 g (yield 83.5%). y '
einzige Komponente enthält. *contains only component. *
Stufe C |jLevel C | j
förmigem Molekularsieb 4 A (auf 17 ± 2% Wasser hydratisiert) in 85 ml 1,2-DichIoräthan setzt man unter Rühren |molecular sieve 4 A (hydrated to 17 ± 2% water) in 85 ml of 1,2-dichloroethane is placed with stirring |
5 ml destilliertes 2-Thienylacetylchlorid zu. Die Aufschlämmung wird 16 Stunden unter Rühren und unter Stick- |5 ml of distilled 2-thienylacetyl chloride to. The slurry is stirred and sticked for 16 hours
stoff auf 650C erhitzt. |material heated to 65 0 C. |
läßt man die Aufschlämmung 2 Stunden stehen. Zu diesem Zeitpunkt ist der 4-Methoxymethylester des |-·the slurry is allowed to stand for 2 hours. At this point the 4-methoxymethyl ester of the | - ·
gewünschten Produkts die vorwiegende Verbindung in der Aufschlämmung. ?■desired product is the predominant compound in the slurry. ? ■
vor 20,8 ml konzentrierter Salzsäure und 23,6 ml Methanol zu, erwärmt die Lösung auf 15°C und rührt noch sJbefore adding 20.8 ml of concentrated hydrochloric acid and 23.6 ml of methanol, the solution is warmed to 15 ° C. and stirred for a further sJ
2 Stunden und 40 Minuten bei 150C. Zu diesem Zeitpunkt wird eine dünnschichtchromatographische Analyse ^2 hours and 40 minutes at 15 0 C. At this point in time, a thin-layer chromatographic analysis ^
durchgeführt. Der pH-Wert des Gemisches wird zunächst durch Hindurchleiten von gasförmigem Äthylenoxid f|carried out. The pH of the mixture is first determined by passing gaseous ethylene oxide through it
auf 2 bis 2,5 und dann durch Zusatz von festem Natriumhydroxid auf 5 bis 6 eingestellt Das Gemisch wird fil- st triert und die Dichloräthanschicht abgetrennt Die kalte wäßrige Schicht enthält das Natriumsalz des Produkts. Diese Schicht wird durch Säulenchromatographie an »IRA-68«-Harz (Amberlite·) in der Nitratform gereinigt, wobei man mit 0,02molarer Phosphatpufferlösung von einem pH-Wert von 7,0 eluiert. Die Endausbeute an Pro-2 to 2.5 and then by addition of solid sodium hydroxide adjusted to 5 to 6 The mixture is trated fil st and the separated Dichloräthanschicht The cold aqueous layer contains the sodium salt of the product. This layer is purified by column chromatography on "IRA-68" resin (Amberlite ·) in the nitrate form, eluting with 0.02 molar phosphate buffer solution of pH 7.0. The final yield of pro-
dukt beträgt 1,74 g; die Dünnschichtchromatographie ergibt nur einen einzigen Fleck. Der Drehungswinkel beträgt 192°. Das Produkt wird durch NMR-Analyse identifiziert. Als Produkt erhält man die gewünschte 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7jD-thienylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure; F. 165-167°C.product is 1.74 g; thin layer chromatography shows only a single spot. The angle of rotation is 192 °. The product is identified by NMR analysis. The product obtained is the desired 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7j D -thienylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid; 165-167 ° C.
Beispiel 2 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7jS-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäureExample 2 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7jS- (2-furylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid
Der Dimethoxymethylester von 7XD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyI-7-methoxy-S-cephem-i-carbonsäure wird mit i-Furylacetylchlorid in Gegenwart von 12 g hydratisiertem Molekular-The dimethoxymethyl ester of 7XD-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyI-7-methoxy-S-cephem-i-carboxylic acid is treated with i-furylacetyl chloride in the presence of 12 g of hydrated molecular
sieb 4A (auf einen Wassergehalt von 15 ± 2% hydratisiert) nach dem soeben beschriebenen Verfahren umgesetzt. Die Seitenkette und die Esterschutzgruppe werden ebenfalls nach den beschriebenen Verfahren abgespalten. Als Produkt erhält man 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7>8-(2-furylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure; F. 156-161°C; UV (pH 7,0-Puffer) Amax. 265 πΐμ ε7200; die Ergebnisse der IR- und der NMR-Analyse stimmen mit der angegebenen Struktur überein.sieve 4A (hydrated to a water content of 15 ± 2%) implemented according to the method just described. The side chain and the ester protection group are also split off according to the method described. The product obtained is 3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7> 8- (2-furylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid; M.p. 156-161 ° C; UV (pH 7.0 buffer) Amax. 265 πΐμ ε 7200; the results of the IR and NMR analysis agree with the structure indicated.
In der gleichen Weise stellt man 3-CaΓbamoyloxymethyl-7-methoxy-7./^phenylthioacetamido-3-cephem-4-carbonsäure her, indem man Phenylthioacetylchlorid anstelle des 2-Furylacetylchlorids verwendet. Kennwerte des Produkts: F. 119-123°C; UV (pH 7,0-Puffer) Amax. 247 πΐμ ε 10400; das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein.3-CaΓbamoyloxymethyl-7-methoxy-7 ./^ phenylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylic acid is prepared in the same way by using phenylthioacetyl chloride instead of 2-furylacetyl chloride. Characteristics of the product: mp 119-123 ° C; UV (pH 7.0 buffer) Amax. 247 πΐμ ε 10400; the NMR spectrum is consistent with the structure.
Beispiel 3
3-Acetoxymethyl-7/H2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäureExample 3
3-acetoxymethyl-7 / H2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid
Stufe ALevel a
7/-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaIeramido)-3-acetylmethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Zu einer Lösung von 2,5 g (0,53 Mol) 7j8-(D-5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-acetoxyrnethyl-3-cephem-4-7 / - (D-5-trichloroethoxycarbonylamino-5-carboxyvaIeramido) -3-acetylmethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
To a solution of 2.5 g (0.53 mol) 7j8- (D-5-amino-5-carboxyvaleramido) -3-acetoxy-methyl-3-cephem-4-
carbuiisäuic li'i 13 i'iri Aceton UHu 40 mi IGpfGZciuigcf Wäufigcr DikaliüiTipiiOSphatioSUng werden 3,35 g (0,159 Mol) Trichloräthoxycarbonylchlorid zugetropft. Während des Zusatzes hält man den pH-Wert der Lösung durch allmählichen Zusatz von 17prozentiger wäßriger Natronlauge im Bereich von 8,5 bis 9,0. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Der Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. So erhält man 2,7 g 7jS-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetylrnethyl-3-cephem-4-carbonsäure. carbuiisäuic li'i 13 i'iri Acetone UHu 40 mi IGpfGZciuigcf Wäufcr DikaliüiTipiiOSphatioSung 3.35 g (0.159 Mol) trichloroethoxycarbonyl chloride was added dropwise. The pH of the solution is maintained during the addition Gradual addition of 17 percent aqueous sodium hydroxide solution in the range from 8.5 to 9.0. After 30 minutes it will the mixture was washed with ethyl acetate and the aqueous layer was adjusted to pH with concentrated hydrochloric acid acidified by 2.5. The precipitate is extracted with ethyl acetate, the solution over sodium sulfate dried, filtered and the solvent evaporated. 2.7 g of 7JS- (D-5-trichloroethoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido) -3-acetylmethyl-3-cephem-4-carboxylic acid are obtained in this way.
Stufe BLevel B.
Dibenzhydrylester von 7-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetoxymethyl-Dibenzhydryl ester of 7- (D-5-trichloroethoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido) -3-acetoxymethyl-
3-cephem-4-carbonsäure3-cephem-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 7j8;(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetylmethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 30 ml Äthylacetat wird mit 2,0 g Diphenyldiazomethan in 25 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und das Lösungsmittel abgetrieben. Man erhält 4,0 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Eluieren mit Chloroform gereinigt. So erhält man 2,3 g praktisch reinen Dibenzhydrylester von 7-(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido)-3-acetoxymethylO-cephem^-carbonsäure. A solution of 7j8; (D-5-trichloroethoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido) -3-acetylmethyl-3-cephem-4-carboxylic acid in 30 ml of ethyl acetate, 2.0 g of diphenyldiazomethane in 25 ml of ether are added. The mixture is stirred overnight and the solvent is driven off. 4.0 g of crude product are obtained. The raw product is purified by chromatography on silica gel while eluting with chloroform. This gives 2.3 g practically pure dibenzhydryl ester of 7- (D-5-trichloroethoxycarbonylamino-5-carboxyvaleramido) -3-acetoxymethylO-cephem ^ -carboxylic acid.
NMR: (Lösungsmitte! - CDCl.,) δ = 2,0 (Methyl, s), 4,9 (10-H2, Quartett), 3,2 (2-H2, Quartett), 4,95 (6-H, d), 5,92 (7-H), 7,0 (Benzhydryl-Protonen, 2 s).NMR: (Solvent! - CDCl.,) Δ = 2.0 (methyl, s), 4.9 (10-H 2 , quartet), 3.2 (2-H 2 , quartet), 4.95 (6 -H, d), 5.92 (7-H), 7.0 (benzhydryl protons, 2 s).
Stufe CLevel C
Dibenzhydrylester von 7-[(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleryl)-2-thienylacetylamino]-Dibenzhydryl ester of 7 - [(D-5-trichloroethoxycarbonylamino-5-carboxyvaleryl) -2-thienylacetylamino] -
3-acetoxyniethyl-3-cephem-4-carbonsäure3-acetoxyniethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,02 MoI) Dibenzhydrylester von T/KD-S-Trichloräthoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramidoJO-acetoxymethykJ-cephem^-carbonsäure, 11,0 g Molekularsieb 5A (auf einen Wassergehalt von 23 ± 2% hydratisiert), 1,31 g (0,0815 Mol) 2-Thienylacetylchlorid und 6 ml Methylenchlorid wird im Ölbad 20 Stunden unier Stickstoffauf 40-450C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Hexan gegossen und filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt der Dibenzhydrylester von 7-[(D-5-TrichloräthoxycarbonyIamino-5-carboxyvaleryl)-2-thienylacetylamino]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure. soA mixture of 2.0 g (0.02 mol) of dibenzhydryl ester of T / KD-S-trichloroethoxycarbonylamino-S-carboxyvaleramidoJO-acetoxymethykJ-cephem ^ -carboxylic acid, 11.0 g of molecular sieve 5A (hydrated to a water content of 23 ± 2% ), 1.31 g (0.0815 mole) of 2-thienylacetyl chloride and 6 ml of methylene chloride is heated 40-45 0 C in the oil bath 20 hours unier Stickstoffauf. The reaction mixture is then poured into 100 ml of hexane and filtered. After the solvent has evaporated, the dibenzhydryl ester of 7 - [(D-5-TrichloräthoxycarbonyIamino-5-carboxyvaleryl) -2-thienylacetylamino] -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid remains. so
Stufe D
Benzhydrylester von 3-Acetoxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäureLevel D
Benzhydryl ester of 3-acetoxymethyl-7- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid
Der Dibenzhydrylester von 7-[(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleryl)-3-thienylacetylamino]-S-acetoxymethylO-cephem^-carbonsäure
wird in 10 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit einem Gemisch aus 10 ml 90prozentiger wäßriger Essigsäure und 1,0 g Zinkstaub versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, worauf man das Zink abfiltriert Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit
2 Anteilen Wasser, einer kalten Natriumbicarbonatlösung und dann mit 15,0 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgetrieben.
So erhält man 1,9 g Rohprodukt, welches durch Chromatographie an Kieselsäuregel unter Verwendung
eines Gemisches aus 50 Teilen Chloroform und 1 Teil Äthylacetat zum Eluieren in 0,380 g Produkt übergeführt
wird, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 141,5-1430C schmilzt,
UV: (CH3OH) λ max. 263 c7580The dibenzhydryl ester of 7 - [(D-5-Trichloräthoxycarbonylamino-5-carboxyvaleryl) -3-thienylacetylamino] -S-acetoxymethylO-cephem ^ -carboxylic acid is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and the solution with a mixture of 10 ml of 90 percent aqueous acetic acid and 1.0 g zinc dust added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature, after which the zinc is filtered off. The reaction mixture is washed successively with 2 portions of water, a cold sodium bicarbonate solution and then with 15.0 ml of saturated sodium chloride solution. The ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate, filtered and the solvent is driven off. So obtained 1.9 g of crude product, which is converted by chromatography on silica gel using a mixture of 50 parts chloroform and 1 part of ethyl acetate to elute 0.380 g of product in which melts after recrystallization from ethyl acetate at 0 C from 141.5 to 143 ,
UV: (CH 3 OH) λ max. 263 c7580
E'ementaranalyseElementary analysis
Berechnet für C29H26N1O6S2: C = 61,91%; H = 4,66%; N = 4,98%;
gefunden: C = 62,14%; H - 4,84%; N = 4,92%.Calculated for C 29 H 26 N 1 O 6 S 2 : C = 61.91%; H = 4.66%; N = 4.98%;
found: C = 62.14%; H - 4.84%; N = 4.92%.
Stufe E
3-(Acetoxymethyl)-7'{2-thienylacetarnido)-3-cephem-4-carbonsäureLevel E.
3- (Acetoxymethyl) -7 '{2-thienylacetarnido) -3-cephem-4-carboxylic acid
Eine kalte Lösung von 100 mg Benzhydrylester von 3-Acetoxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure in 1,0 ml Anisol und 0,5 .TiI Trifluoressigsäure wird 35 Minuten bei 00C gerührt. Nach Zusatz von 50 ml Tetrachlorkohlenstoff wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mitA cold solution of 100 mg of benzhydryl ester of 3-acetoxymethyl-7- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carboxylic acid in 1.0 ml of anisole and 0.5 .TiI trifluoroacetic acid for 35 minutes at 0 0 C stirred. After adding 50 ml of carbon tetrachloride, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is with
Hexan verrührt. Das Hexan wird dekantiert und der Rückstand in 10 ml Athylacetat gelöst, die Lösung auf 1 ml eingeengt und mit Diäthyläther versetzt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird aus einemHexane stirred. The hexane is decanted and the residue is dissolved in 10 ml of ethyl acetate, the solution to 1 ml concentrated and treated with diethyl ether, whereupon a precipitate forms. The precipitate is from a
Gemisch aus Diäthyläther und Athylacetat umkristallisiert, und man erhält 0,025 g 3-(Acetoxymethyl)-/ -\2-thienylacetamido^-cephem^-carbonsäure; F. 164°C. Der Mischschmelzpunkt mit einer authentischen Probe beträgt 163°C.Recrystallized mixture of diethyl ether and ethyl acetate, and 0.025 g of 3- (acetoxymethyl) - / - \ 2- thienylacetamido ^ -cephem ^ -carboxylic acid is obtained; 164 ° C. The mixed melting point with an authentic sample is 163 ° C.
Beispiel 4
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylatExample 4
Sodium 7- (2-thienylacetamido) -7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylate
Stufe ALevel a
Dinatriumsalz von 7J/?-(D-5-BenzoyIamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure Disodium salt of 7 J /? - (D-5-BenzoyIamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid
f ~X) ml einer wäßrigen Lösung von 48,5 mMol des Mononairiumsalzes von 7jS-(D-5-Amino-5-carboxyvaler-f ~ X) ml of an aqueous solution of 48.5 mmol of the mononairium salt of 7jS- (D-5-amino-5-carboxyvaler-
amido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure werden mit 50prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 9,5 eingestellt. Die Lösung wird unter starkem Rühren mit 15 ml (128 mMol) Benzoylchlorid versetzt. Der pH-Wert wird im Verlaufe von 30 Minuten durch Zusatz von Natronlauge nach Bedarf auf 9,5 gehalten.amido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with 50 percent sodium hydroxide solution adjusted to a pH of 9.5. The solution is mixed with 15 ml (128 mmol) of benzoyl chloride with vigorous stirring offset. The pH value is increased to 9.5 in the course of 30 minutes by adding sodium hydroxide solution as required held.
Dann wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt und zweimal mit Athylacetat gewaschen.The solution is then adjusted to pH 4.0 with concentrated hydrochloric acid and twice with Washed ethyl acetate.
Die wäßrige Schicht wird auf 00C gekühlt und unter Rühren mit 200 ml Isopropanol und 300 ml Äthylacetait versetzt. Dann wird der pH-Wert mit Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird verworfen und die wäßrige Schicht dreimal mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 43,0 eines dunklen Öles eingeengt.The aqueous layer was cooled to 0 0 C and treated with stirring with 200 ml of isopropanol and 300 ml Äthylacetait. The pH is then adjusted to 2.0 with hydrochloric acid. The organic layer is discarded and the aqueous layer extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts are washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a dark oil 43.0.
Das Öl wird in 200 ml Äthanol gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 30 g des Natriumsalzes von 2-Äthylhexansäure versetzt. Die Aufschlämmung wird auf 00C gekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit Äthanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 28,8 g Dinatrium-7^8-(D-5-benzoyIamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylat (Ausbeute 102%), welches zufolge eines chromatographischen Vergleichs mit der reinen Substanz eine Reinheit von 67% aufweist.The oil is dissolved in 200 ml of ethanol and a solution of 30 g of the sodium salt of 2-ethylhexanoic acid is added to the solution. The suspension is cooled to 0 ° C., filtered and the filter residue is washed with ethanol and dried in vacuo. 28.8 g of disodium 7 ^ 8- (D-5-benzoyIamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylate (yield 102%) are obtained, which, according to a chromatographic comparison with the pure substance has a purity of 67%.
Stufe BLevel B.
Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramioo)-3-carbamoyloxymethyl-Dimethoxymethyl ester of 7jS- (D-5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramioo) -3-carbamoyloxymethyl-
nethoxy-S-cephem^-carbonsäurenethoxy-S-cephem ^ -carboxylic acid
Zu einer Aufschlämmung von 2u g Dinatrium-7^-(D-5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylat in 200 ml Acetonitril werden bei 00C 16 ml omolarir Chlormethyl-methyläther im Verlaufe von 90 Minuten zugetropft. Nach lstündigem Zusatz setzt man 6 ml S-Collidin zu.To a slurry of 2u g Disodium-7 ^ - (D-5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylate in 200 ml of acetonitrile at 0 0 C 16 ml omolarir Chloromethyl methyl ether was added dropwise over the course of 90 minutes. After 1 hour of addition, 6 ml of S-collidine are added.
Die Aufschlämmung wird weitere 2 Stunden bei 00C gerührt. Dann wird das Gemisch mit 500 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit verdünnter Phosphorsäure, einmal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 5prozentiger Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Schichten werden ihrerseits mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml eingeengt.The suspension is stirred at 0 ° C. for a further 2 hours. The mixture is then diluted with 500 ml of methylene chloride and washed twice with dilute phosphoric acid, once with dilute sodium bicarbonate solution and once with 5 percent sodium chloride solution. The aqueous layers are in turn washed with 50 ml of methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to 100 ml in vacuo.
Die Lösung wird durch 200 ml Kieselsäuregel G gegossen, welches mit 200 ml Methylenchlorid gewaschen und dann mit 800 ml Athylacetat eluiert wird. Die Athylacetateluate werden im Vakuum zu 18,5 g eines gelben Öles eingeengt.The solution is poured through 200 ml of silica gel G, which is washed with 200 ml of methylene chloride and then eluting with 800 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate eluates become 18.5 g of a yellow in vacuo Concentrated oil.
Das Rohprodukt wird aus 50 ml Athylacetat umkristallisiert, und man erhält 10,0 g Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Benzoylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure; Ausbeute 67%.The crude product is recrystallized from 50 ml of ethyl acetate, and 10.0 g of dimethoxymethyl ester are obtained of 7jS- (D-5-benzoylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid; Yield 67%.
Stufe C
Natrium-7-(2-thienyIacetamirio)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephern-4-carboxylatLevel C
Sodium 7- (2-thienyIacetamirio) -7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephern-4-carboxylate
Eine Aufschlämmung von 192 mg (0,3 mMol) Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Benzoylamino-5-carboxyvaIeramido)-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 225 mg gepulvertem Linde-Molekularsieb 4 A, welches 10 ± 2% Wasser enthält, 0,3 ml 2-Thienylacetylchlorid und 4 ml Dichloräthan wird 4 Stunden unter starkem Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf 65°C gekühlt, im Verlaufe von 2 Stunden mit 10 ml einer 0,05rnola7en Lösung von tert.Butanol in Dichloräthan versetzt und dann noch 1 Stunde auf 65°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf 00C gekühlt, filtriert und der Filterrückstand mit 5 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Rühren auf 00C gekühlt, mit 1,4 ml eines Gemisches aus gleichen Teilen Salzsäure und Methanol versetzt und das so erhaltene Gemisch 3 Stunden bei 15°C gerührt Das Gemisch wird in 10 ml Wasser, die 1,6 g Natriumbicarbonat enthalten, gegossen. Die organischen PhasenA slurry of 192 mg (0.3 mmol) dimethoxymethyl ester of 7jS- (D-5-benzoylamino-5-carboxyvaIeramido) -3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 225 mg powdered Linde molecular sieve 4 A, which contains 10 ± 2% water, 0.3 ml of 2-thienylacetyl chloride and 4 ml of dichloroethane is heated to reflux temperature for 4 hours with vigorous stirring. The mixture is cooled to 65 ° C, 10 ml of a 0.05 molar solution of tert-butanol in dichloroethane are added over the course of 2 hours and then kept at 65 ° C for a further hour. The reaction mixture is cooled to 0 ° C., filtered and the filter residue is washed with 5 ml of methanol. The filtrate is cooled with stirring to 0 0 C, with 1.4 ml of a mixture of equal parts of hydrochloric acid and methanol were added and the resulting mixture stirred for 3 hours at 15 ° C the mixture is in 10 ml water containing 1.6 g Containing sodium bicarbonate, poured. The organic phases
werden verworfen. Die wäßrigen Phasen ergeben bei der Analyse eine 65prozentige Produktausbeute an Natrium-7K2-thienylacetamido>7-methoxyOsaΓbamoyIoxymethyl-3-cephem-4-carboxylatare discarded. The analysis of the aqueous phases shows a 65 percent product yield Sodium 7K2-thienylacetamido> 7-methoxyOsaΓbamoyIoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate
Stufe DLevel D
In analoger Weise werden in Stufe A p-Chlorbenzoylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid oder Toluoylchlorid verwendet In diesen Fällen beträgt die Endausbeuie an dem gewünschten Produkt Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat 70%, 68% bzw. 72%.In an analogous manner, p-chlorobenzoyl chloride, p-nitrobenzoyl chloride or toluoyl chloride are used in stage A In these cases the final yield on the desired product is sodium 7- (2-thienylacetamido) -7-niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylate 70%, 68% and 72%, respectively.
Beispiel 5
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylatExample 5
Sodium 7- (2-thienylacetamido) -7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylate
Ein Gemisch aus 2,76 g (4 mMol) Dimethoxymethylester von 7yKD-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7ar-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 3 g trockenem Linde-Molekularsieb 4 A, das weniger als 2% Wasser enthält, und 2 ml (16 mMol) Thienylacetylchlorid in 34 ml Dichloräthan wird 5 Stunden bei Rückflußteisperatur gerührt. Nach Zusatz von 0,38 mi (4 mMol) tertButanol rührt man noch weitere 2 Stunden. Sodann setzt man weitere 0,095 ml (1 mMol) tertButanol zu und rührt das Gemisch noch 1A Stunde bei Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Eiswasserbad auf 0 bis 5°C gekühlt Das Molekularsieb wird abgesaugt und mit 40 ml eiskaltem Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und auf 0°C. gekühlt Nach Zusatz einer eiskaltes Lösung von 8,3 in! konzentrierter Salzsäure und 9,5 ml Methylalkohol wird die Lösung auf 15°C erwärmt und 2 Stunden und 40 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Sobald die Hydrolyse vollständig ist, wird die Reaktion durch Zusatz einer Suspension von 22 g Natriumbicarbonat in 120 ml Wasser bei 0 bis 5°C unterbrochen. Die aus zwei Phasen bestehende Lösung wird 10 Minuten gerührt. Der sich bildende schwere Salzniederschlag wird abfiltriert und mit etwas 5prozentiger Kochsalzlösung, die 0,5% Natriumbicarbonat enthält, gewaschen. Die Dichloräthanschicht wird abgetrennt und zweimal mit je 20 ml einer Lösung von 0,5% NaHCO3 + 5% NaCl extrahiert. Die wäßrigen Fraktionen werden vereinigt und mit 20 ml Dichloräthan gewaschen. Die Bicarbonatlösung ergibt bei der Analyse durch Flüssigkeitschromatographie 73% Natrium-7-(2-thienylacetamido>7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylat und 2,1% unverändertes Ausgangsmaterial.A mixture of 2.76 g (4 mmol) of dimethoxymethyl ester of 7yKD-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7ar-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 3 g of dry Linde molecular sieve 4 A, the contains less than 2% water, and 2 ml (16 mmol) of thienylacetyl chloride in 34 ml of dichloroethane is stirred for 5 hours at reflux temperature. After adding 0.38 ml (4 mmol) of tert-butanol, the mixture is stirred for a further 2 hours. A further 0.095 ml (1 mmol) of tert-butanol are then added, and the mixture is stirred for a further 1 hour at reflux temperature. The reaction mixture is cooled to 0 to 5 ° C. in an ice-water bath. The molecular sieve is filtered off with suction and washed with 40 ml of ice-cold methanol. The filtrate and washings are combined and brought to 0 ° C. chilled After adding an ice cold solution of 8.3 in! concentrated hydrochloric acid and 9.5 ml of methyl alcohol, the solution is warmed to 15 ° C. and stirred at this temperature for 2 hours and 40 minutes. As soon as the hydrolysis is complete, the reaction is interrupted by adding a suspension of 22 g of sodium bicarbonate in 120 ml of water at 0 to 5 ° C. The two-phase solution is stirred for 10 minutes. The heavy salt precipitate that forms is filtered off and washed with a little 5% sodium chloride solution containing 0.5% sodium bicarbonate. The dichloroethane layer is separated off and extracted twice with 20 ml each of a solution of 0.5% NaHCO 3 + 5% NaCl. The aqueous fractions are combined and washed with 20 ml of dichloroethane. The bicarbonate solution, when analyzed by liquid chromatography, reveals 73% sodium 7- (2-thienylacetamido> 7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylate and 2.1% unchanged starting material.
Beispiele 6 bis 19
Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7e-niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylatExamples 6-19
Sodium 7- (2-thienylacetamido) -7e -niethoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylate
Nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 5 werden 4 mMol (2,8 g) Dimethoxymethylester von 7jJ-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-7e-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure mit den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Mengen der angegebenen Reaktionsteilnehmer unter den angegebenen Reaktionsbedingungen umgesetzt. In jedem Falle beträgt die Gesamtreaktionszeit 16 Stunden. In allen Fällen wird Linde-Molekularsieb 4A verwendet, das vor der Reaktion auf 7000C erhitzt worden ist und beim Trocknen einen Gewichtsverlust von 3% ergibt. Gemäß der Berechnung ist das Molekularsieb im wesentlichen wasserfrei, indem es weniger als 2 Gewichtsprozent Wasser enthält. Die Reaktionstemperatur beträgt in allen Fällen 67°C.Following the general procedure of Example 5, 4 mmol (2.8 g) of dimethoxymethyl ester of 7jJ- (D-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyloxymethyl-7e-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid with the in the amounts of the indicated reactants indicated in the table below reacted under the indicated reaction conditions. In each case the total reaction time is 16 hours. In all cases, Linde molecular sieve 4A is used, which has been heated to 700 ° C. before the reaction and results in a weight loss of 3% on drying. By calculation, the molecular sieve is essentially anhydrous in that it contains less than 2 percent water by weight. The reaction temperature is 67 ° C. in all cases.
sieb 4Asieve 4A
acetylchloridacetyl chloride
Mittelmiddle
ausbeuteyield
materialmaterial
ausbeuteyield
0,8
0,80.4
0.8
0.8
13
1
1
13
1
1
1
13
1
1
4b)16
4 b )
IsopropanoiIsopropanol
Isopropanoi
2
22.4
2
2
1
13
1
1
15
1
23
2
55
5
22
2
Fortsetzungcontinuation
sieb4A acetylchlorid Mftte, Menge sie4A acetyl chloride Mftte , quantity
mMolmmol
mMolmmol
ausbeuteyield
materialmaterial
ausbeuteyield
12
1
52
5
12
1
1,5C)1.5 C )
2')2 ')
16 1616 16
16 16 16 16 16 1216 16 16 16 16 12
2424
55
5
a) Zeitspanne zwischen den einzelnen Zusätzen der Imidspaltungsmittel. a ) Period of time between the individual additions of the imide cleavage agent.
b) Zusatz erfolgt nach 3stündiger Spaltung mit Isopropanol, und Umsetzung wird vor der endgültigen Imidspaltung weitere 16 Stunden fortgesetzt. b ) Addition takes place after cleavage with isopropanol for 3 hours, and the reaction is continued for a further 16 hours before the final imide cleavage.
c) Nach der Umacylierung und vor dem Zusatz von Alkohol werden weitere 1,5 g Molekularsieb zugesetzt. c ) After the acylation and before the addition of alcohol, a further 1.5 g of molecular sieve are added.
d) Um&cylierungsdauer 1 1Zi h. d ) Um & cylierungszeit 1 1 Zi h.
c) Nach der Umacylierung werden noch weitere 1 g Molekularsieb zugesetzt. c ) After the acylation, a further 1 g of molecular sieve are added.
Beispiele 20 bisExamples 20 to
Man arbeitet nach dem allgemeinen Verfahren der Beispiele 5 bis 19, jedoch bei verschiedenen Reaktionstemperaturen, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich. Das Reaktionsgemisch besteht aus 4 mMol (2,8 g) Dimethoxymethylester von 7jS-(D-5-Tosylamino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyIoxymethyl-7ar-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 3 g getrocknetem Linde-Molekularsieb 4A (Wassergehalt weniger als 2 Gewichtsprozent) und 16 mMol Thienylacetylchlorid in 34 ml Dichloräthan.The general procedure of Examples 5 to 19 is followed, but at different reaction temperatures. as shown in the table below. The reaction mixture consists of 4 mmol (2.8 g) Dimethoxymethyl ester of 7jS- (D-5-tosylamino-5-carboxyvaleramido) -3-carbamoyIoxymethyl-7ar-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, 3 g dried Linde molecular sieve 4A (water content less than 2 percent by weight) and 16 mmol of thienylacetyl chloride in 34 ml of dichloroethane.
rungsdauerduration
Mittelmiddle
3,08.5
3.0
55
5
14th
1
0,52
0.5
ausbeuteyield
materialmaterial
ausbeuteyield
In allen Fällen ist das Endprodukt Natrium-7-(2-thienylacetamido)-7ff-methoxy-3-carbamoyloxymethyI-3-ccphem-4-carboxylat. In all cases the end product is sodium 7- (2-thienylacetamido) -7ff-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cphem-4-carboxylate.
1010
Beispiel
7-{2-Thienylacetamido)-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäureexample
7- {2-Thienylacetamido) -7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
1 g NatπιuB-7JS-(D-5-amino-5-caΓboxyvaleramido)-3-caΓbamoyloxymethyl-7-Γnethoxy-3-cephem-4-carboxy-Iat wird in ein Reaktionsgefäß eingegeben, welches 20 ml Dichloräthan enthält. Man setzt 1 g Linde-Molekular- 5 sieb 4A in Pulverform mit einem Wassergehalt von 15% und 8 mMol {1 ml) Thienylacetylchlorid zu. Die Aufschlämmung wird 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abfiltrieren wird das Molekularsieb mit Methanol gewaschen. Die Methanolwaschflüssigkeiten vom Auswaschen des Molekularsiebes werden analysiert und enthalten eine 25prozentige Ausbeute an dem gewünschten Produkt 7-Thienylacetamido-7e-me*hoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, festgestellt durch Dünnschichtchromatographie und io Flüssigkeitschromatographie. Die Dichloräthanschicht des Reaktionsgemisches wird mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und es wird durch Dünnschichtchromatographie und Flüssigkeitschromatographie nachgewiesen, daß sie weitere 5% Endprodukt enthält. Die Dünnschichtchromatographie der organischen Schicht zu diesem Zeitpunkt zeigt die Anwesenheit des nicht isolierten Zwischenprodukts, das in Form eines gemischten Anhydrides vorliegt; nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das gemischte Anhydrid 15 in 50 ml einer 50prozentigen Lösung von Aceton in Wasser in Gegenwart von 10 Molprozent Pyridin hydrolysiert. Die Dünnschichtchromatographie und die Flüssigkeitschromatographie zeigen, daß sich weitere 13% Endprodukt in Form der freien Säure gebildet haben. Die Gesamtausbeute beträgt 156 mg Säure = 23%.1 g of NatπιuB-7JS- (D-5-amino-5-caΓboxyvaleramido) -3-caΓbamoyloxymethyl-7-methoxy-3-cephem-4-carboxy-Iat is placed in a reaction vessel which contains 20 ml of dichloroethane. 1 g of Linde molecular 5 is used sieve 4A in powder form with a water content of 15% and 8 mmol (1 ml) thienylacetyl chloride. The slurry is heated to reflux temperature for 8 hours. After filtering off the molecular sieve is with Methanol washed. The methanol washes from washing the molecular sieve are analyzed and contain a 25 percent yield of the desired product 7-thienylacetamido-7e-me * hoxy-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, determined by thin layer chromatography and liquid chromatography. The dichloroethane layer of the reaction mixture is 5 percent Sodium bicarbonate solution is extracted and it is subjected to thin layer chromatography and liquid chromatography demonstrated that it contains a further 5% end product. Thin layer chromatography of the organic Layer at this point shows the presence of the unisolated intermediate that is in the form a mixed anhydride is present; after evaporation of the solvent, the mixed anhydride becomes 15 hydrolyzed in 50 ml of a 50 percent solution of acetone in water in the presence of 10 mol percent pyridine. Thin layer chromatography and liquid chromatography show that there is a further 13% of the final product in the form of the free acid. The overall yield is 156 mg of acid = 23%.
Claims (1)
Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin der allgemeinen FormelClaim:
Process for the preparation of cephalosporin of the general formula
R' eine Acylgruppe der allgemeinen FormelA 'carbamoyloxy or lower alkanoyloxy and
R 'is an acyl group of the general formula
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| Date | Code | Title | Description |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ABITZ, W., DIPL.-ING.DR.-ING. MORF, D., DR., PAT.- |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition |