CH627182A5

CH627182A5 - Process for the preparation of semisynthetic penicillin antibiotics

Info

Publication number: CH627182A5
Application number: CH43377A
Authority: CH
Inventors: Marco Croci; Gino Cotti
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1976-01-15
Filing date: 1977-01-13
Publication date: 1981-12-31
Also published as: AU512150B2; JPS5287191A; DE2701406A1; IT1053313B; YU9277A; ZA77195B; SE7700393L; GB1569427A; BE850382A; SE437989B; DK13977A; FR2338279B1; AU2134077A; FR2338279A1; ES455026A1; NL7700396A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung halbsynthetischer Penicillinantibiotika. The invention relates to a method for producing semisynthetic penicillin antibiotics.

20 Es wurden zahlreiche Verfahren zur Herstellung der Palette halbsynthetischer Penicillinantibiotika, insbesondere Ampicillin, vorgeschlagen. Diese Vorschläge umfassten im allgemeinen die Acylierung der 6-Aminopenicillansäure (6-APA) oder eines geschützten Derivats unter Verwendung von bei-25 spielsweise einem Säurehalogenid, das zur Einführung der gewünschten Acylgruppe dient. Zu besonders bevorzugten, geschützten Derivaten gehörten diejenigen, die in situ leicht gespalten werden können, sobald die Acylierung durchgeführt wurde. 20 Numerous processes have been proposed for the production of the range of semi-synthetic penicillin antibiotics, especially ampicillin. These proposals generally included the acylation of 6-aminopenicillanic acid (6-APA) or a protected derivative using, for example, an acid halide that serves to introduce the desired acyl group. Particularly preferred protected derivatives included those that can be easily cleaved in situ once the acylation has been performed.

30 Einer der bevorzugteren Typen von geschütztem Derivat der 6-APA war das mono- oder bis-silylierte Zwischenprodukt. Silylierte Zwischenprodukte wurden viele Jahre lang in weitem Umfang verwendet, da sie die Vorteile aufweisen, dass nicht nur die Silylgruppen die Solubilisierung der Penicillin-35 Verbindungen unterstützen, so dass die Reaktion in aproti-schen Lösungsmitteln durchgeführt werden kann, wodurch die ß-Lactamhydrolyse in bestimmtem Umfang verhindert wird, sondern dass sie auch nach der Acylierung leicht in situ gespalten werden können. Die britischen Patentschriften 40 959 853, 964 449 und 1 008 468 beispielsweise beschrieben sowohl die Herstellung als auch die anschliessende Verwendung von silylierten 6-APA-Zwischenprodukten bei der Herstellung von Penicillinantibiotika. 30 One of the more preferred types of 6-APA protected derivative was the mono- or bis-silylated intermediate. Silylated intermediates have been widely used for many years because they have the advantages that not only the silyl groups support the solubilization of the penicillin-35 compounds, so that the reaction can be carried out in aprotic solvents, thereby reducing the β-lactam hydrolysis in To a certain extent is prevented, but that they can easily be cleaved in situ even after the acylation. British Patents 40 959 853, 964 449 and 1 008 468, for example, describe both the manufacture and subsequent use of silylated 6-APA intermediates in the manufacture of penicillin antibiotics.

Die eigentliche Acylierungsstufe unter Verwendung des 45 silylierten Zwischenprodukts wird häufig so durchgeführt, The actual acylation step using the silylated intermediate is often carried out

dass man ein Säurehalogenid der Carbonsäure, deren Acylgruppe eingeführt werden soll, in Gegenwart einer organischen Base als Halogenwasserstoffakzeptor, verwendet. Die grosse Mehrzahl der für diesen Zweck bislang verwendeten so oder vorgeschlagenen Basen stellten Amine dar, insbesondere sekundäre oder tertiäre Amine, wie Trialkylamine, Dialkyl-aniline, Piperidine oder Pyridine. Darüber hinaus wurde bisweilen vorgeschlagen, derartige Acylierungen in tertiären Amid-Lösungsmitteln durchzuführen; vgl. beispielsweise die 55 britische Patentschrift 959 853. that an acid halide of the carboxylic acid whose acyl group is to be introduced is used in the presence of an organic base as a hydrogen halide acceptor. The great majority of the bases used or proposed so far for this purpose are amines, in particular secondary or tertiary amines, such as trialkylamines, dialkylanilines, piperidines or pyridines. In addition, it has sometimes been proposed to carry out such acylations in tertiary amide solvents; see. for example 55 British Patent 959,853.

Ein Nachteil derartiger bekannter Verfahren ist darin zu sehen, dass die erhaltenen, acylierten antibiotischen Produkte selbst nach ihrer Reinigung die Tendenz aufweisen, mit kleinen Mengen der bei ihrer Herstellung eingesetzten Base oder 60 Lösungsmittel kontaminiert zu sein, wobei diese Kontaminan-tien äusserst schwierig aus dem Antibiotikum zu entfernen sind und häufig eine signifikante Toxizität aufweisen. Es liegt auf der Hand, dass jegliches pharmazeutische Produkt mit dem höchstmöglichen Reinheitsgrad hergestellt und vertrieben 65 werden soll. Darüber hinaus ist es eine Tatsache, dass selbst die sehr kleinen Mengen an Base, mit denen das antibiotische Produkt verunreinigt ist, zu unerwünschten Nebeneffekten führen können, wenn die Antibiotika verabreicht werden. A disadvantage of such known processes is that the acylated antibiotic products obtained, even after they have been cleaned, have a tendency to be contaminated with small amounts of the base or solvents used in their preparation, these contaminants being extremely difficult to remove Antibiotics are to be removed and often have significant toxicity. It is clear that every pharmaceutical product should be manufactured and distributed with the highest possible degree of purity. In addition, it is a fact that even the very small amounts of base with which the antibiotic product is contaminated can lead to undesirable side effects when the antibiotics are administered.

3 3rd

627182 627182

Hierzu gehören Kopfschmerzen, Übelkeit oder Benommenheit, und es ist demgemäss von grosser Bedeutung, dass entweder die Mengen derartiger Kontaminantien im Antibiotikum auf ein Minimum gebracht werden oder dass die Kontaminantien eine geringere Toxizität aufweisen. This includes headache, nausea or drowsiness, and it is therefore of great importance that either the amounts of such contaminants in the antibiotic are kept to a minimum or that the contaminants have a lower toxicity.

Die vorstehend aufgezeigten Nachteile gelten insbesondere für die Dialkylaniline bei deren Verwendung als Basen. Bei der Acylierungsreaktion wurden bislang die Dialkylaniline und insbesondere Dimethylanilin, in weitem Umfang gewerblich als Halogenwasserstoffakzeptoren verwendet, weil ihre pK„-Werte in den kritischen, engen Bereich für die Maximierung der Ausbeute an antibiotischem Produkt und zur Vermeidung von Nebenreaktionen fallen. Leider wurde festgestellt, dass sie in geringem Umfang im antibiotischen Produkt eingeschlossen werden. Darüber hinaus besitzen sie eine ausgeprägte Toxizität. Die kleinen Mengen an beispielsweise Dimethylanilin, die im antibiotischen Produkt eingeschlossen sind, reichen aus, um zu unangenehmen Nebenwirkungen, einschliesslich den zuvor genannten Nebenwirkungen, zu führen. The disadvantages indicated above apply in particular to the dialkylanilines when used as bases. In the acylation reaction, the dialkylanilines and especially dimethylaniline have so far been used commercially as hydrogen halide acceptors because their pK values fall within the critical, narrow range for maximizing the yield of antibiotic product and avoiding side reactions. Unfortunately, it has been found that they are included in the antibiotic product to a small extent. In addition, they have a pronounced toxicity. The small amounts of, for example, dimethylaniline that are included in the antibiotic product are sufficient to lead to unpleasant side effects, including the aforementioned side effects.

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass bei Silylierung der 6-Aminopenicillansäure unter Verwendung von Silylie-rungsmitteln, die nach der Übertragung der Silylgruppen oder -gruppen auf das 6-APA-Molekül zu primären oder sekundären Carboxamidbasen führen, die Acylierung des silylierten Zwischenprodukts in situ in Gegenwart der primären oder sekundären Carboxamidbasen als Halogenwasserstoffakzeptoren durchgeführt werden kann. Es ist somit ein Merkmal dieses Befunds, dass nach der Silylierung keine weitere Base zur Reaktionsmischung zugesetzt werden muss. Darüber hinaus umfasst das Gesamtverfahren weniger Stufen und ist im allgemeinen einfacher. According to the invention, it was found that when silylating the 6-aminopenicillanic acid using silylating agents which lead to primary or secondary carboxamide bases after the transfer of the silyl groups or groups to the 6-APA molecule, the acylation of the silylated intermediate product in situ in the presence the primary or secondary carboxamide bases can be carried out as hydrogen halide acceptors. It is therefore a feature of this finding that no further base has to be added to the reaction mixture after the silylation. In addition, the overall process has fewer stages and is generally simpler.

Nach dieser Methode können die guten Ausbeuten an Produkt, die bislang gemäss dieser Art von Acylierung erhalten wurden, selbst auf industriellem Massstab beibehalten werden. Darüber hinaus ist das erhaltene Produkt wesentlich weniger durch Base verunreinigt, als dies bisher der Fall war, insbesondere wenn Dimethylanilin eingesetzt wurde. Das er-findungsgemässe Verfahren weist den weiteren Vorteil auf, dass die gegebenenfalls in den antibiotischen Produkten vorliegenden, basischen Kontaminantien wesentlich weniger toxisch als die bisher eingesetzten Basen sind. Hierdurch kann bei der Verabreichung des Antibiotikums das Auftreten von Nebeneffekten vermindert, wenn nicht sogar ganz vermieden werden. Using this method, the good yields of product that have been obtained according to this type of acylation can be maintained even on an industrial scale. In addition, the product obtained is significantly less contaminated by base than was previously the case, especially when dimethylaniline was used. The process according to the invention has the further advantage that the basic contaminants which may be present in the antibiotic products are considerably less toxic than the bases used hitherto. As a result, the occurrence of side effects can be reduced, if not completely avoided, when the antibiotic is administered.

Gemäss der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Acylaminopenicillansäure-Antibiotikums geschaffen, bei dem die 6-Aminopenicillansäure in einem inerten Lösungsmittel mit einem Silylierungsmittel umgesetzt wird, wobei sich eine silylierte Verbindung der Formel III bildet According to the invention, therefore, a process for the production of a 6-acylaminopenicillanic acid antibiotic is created, in which the 6-aminopenicillanic acid is reacted with a silylating agent in an inert solvent, a silylated compound of the formula III being formed

R4nh^ R4nh ^

Cr worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine Tri-(C1 bis 6-alkyl)-silylgruppe oder eine Triarylsilylgruppe darstellt und R5 eine TrHCj bis 6-alkyl)silylgruppe oder eine Triarylsilylgruppe bedeutet, und anschliessend die Verbindung der Formel III mit einem, der gewünschten 6-Acylaminogruppe entsprechenden Säurechlorid oder geschützten Säurechlorid in Kontakt bringt, die Silylgruppen abspaltet und das gewünschte Produkt sammelt, wobei man die Sih'lierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel I oder Formel II Cr in which R4 represents a hydrogen atom or a tri (C1 to 6-alkyl) silyl group or a triarylsilyl group and R5 represents a TrHCj to 6-alkyl) silyl group or a triarylsilyl group, and then the compound of the formula III with one of the desired 6 Acylamino group corresponding acid chloride or protected acid chloride in contact, cleaves the silyl groups and collects the desired product, wherein the Sih'lierung using a compound of formula I or formula II

RXR2N. COR3 (I) oder R1N=C(OR2). R3 (II) RXR2N. COR3 (I) or R1N = C (OR2). R3 (II)

5 5

worin R1 für Wasserstoff oder eine Q bis e-Alkyl- oder Aralkylgruppe in der Formel I, oder eine Cj bls 6-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine TrHQ Ms 6-alkyl)silyl- oder Triarylsilylgruppe in Formel II darstellt, R2 für eine TrHQ bis 6-al-io kyl)silyl- oder Triarylsilylgruppe steht und R3 eine Cx Ms e-Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aminogruppe, die durch eine oder zwei Ct Ms 6-AlkyIgruppen substituiert ist, darstellt, und anschliessend die gebildete Verbindung der Formel III ohne intermediäre Isolierung mit dem Säurechlorid oder dem is geschützten Säurechlorid umsetzt. wherein R1 represents hydrogen or a Q to e-alkyl or aralkyl group in formula I, or a Cj bls 6-alkyl or aralkyl group or a TrHQ Ms 6-alkyl) silyl or triarylsilyl group in formula II, R2 represents a TrHQ to 6-al-io kyl) silyl or triarylsilyl group and R3 represents a Cx Ms e-alkyl or aralkyl group or an amino group which is substituted by one or two Ct Ms 6-alkyl groups, and then the compound of the formula formed III reacted with the acid chloride or the protected acid chloride without intermediate isolation.

Das eingesetzte Säurechlorid wird nach der Art der gewünschten 6-Acylaminogruppe gewählt. Wenn die letztere empfindliche Gruppen enthält, kann es erforderlich sein, diese während des erfindungsgemässen Verfahrens zu schützen. So 20 kann bei der Herstellung von Ampicillin die a-Aminogruppe des D-(—)-a-Phenylglycylchlorids beispielsweise durch Chlorwasserstoff säure geschützt sein. Das erfindungsgemässe Verfahren ist generell für die Herstellung bekannter halbsynthetischer Penicillinantibiotika, beispielsweise Ampicillin, Cloxa-25 cillin und Dicloxacillin, die in der vorliegenden Literatur wohl definiert sind, anwendbar. The acid chloride used is selected according to the type of 6-acylamino group desired. If the latter contains sensitive groups, it may be necessary to protect them during the process according to the invention. So 20 in the production of ampicillin, the a-amino group of D - (-) - a-phenylglycyl chloride can be protected, for example, by hydrochloric acid. The method according to the invention is generally applicable for the production of known semisynthetic penicillin antibiotics, for example ampicillin, cloxa-25 cillin and dicloxacillin, which are well defined in the present literature.

Sobald das Silylierungsmittel der Formel I oder Formel II seine Silylgruppe oder -gruppen verloren hat, wird eine Verbindung der Formel IV As soon as the silylating agent of formula I or formula II has lost its silyl group or groups, a compound of formula IV

30 R3CO. NHR1 (IV) 30 R3CO. NHR1 (IV)

gebildet, in der R3 die zuvor für die Formeln I und II genannten Definitionen besitzt und Rl ein Wasserstoffatom, formed in which R3 has the definitions given above for formulas I and II and Rl is a hydrogen atom,

eine Cx bla 6-Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet. Verwendet 35 man als Silylierungsmittel der Formel II eine Verbindung, in der R1 eine Silylgruppe darstellt, so steht selbstverständlich R1 in der Formel IV für ein Wasserstoffatom. represents a Cx bla 6-alkyl or aralkyl group. If a compound in which R1 represents a silyl group is used as the silylating agent of the formula II, R1 in the formula IV naturally represents a hydrogen atom.

Im Hinblick auf die Art des zur Herstellung der Verbindung der Formel III verwendeten Silylierungsmittels wirkt 40 die wie zuvor definierte Verbindung der Formel IV, bei der es sich um den Rest des Silylierungsmittels nach der Silylierung handelt, als Chlorwasserstoffakzeptor bei der Acylie-rungsstufe. Es ist somit ein vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens, dass man keine zusätzliche Base 45 als Halogenwasserstoffakzeptor vor der Acylierung zur Reaktionslösung zusetzen muss. Silylierungsmittel, die zu Verbindungen der Formel IV führen, worin R3 eine niedrige Al-kyl(beispielsweise Cj bis 4)gruppe darstellen, sind bevorzugt, und diejenigen Silylierungsmittel, die zu Verbindungen füh-50 ren, in denen R3 eine Methylgruppe bedeutet, sind besonders bevorzugt; beispielhaft seien genannt: N-Trimethylsilylacet-amid, N,0-bis-Trimethylsilylacetamid und N-Methyl-N-tri-methylsilylacetamid. Diejenigen Silylierungsmittel, die zu einer Verbindung der Formel IV führen, in der R3 eine Methyl-55 gruppe darstellt und R1 für ein Wasserstoffatom steht, d.h. Acetamid, sind besonders bevorzugt und zwar im Hinblick auf die nicht vorhandene Toxizität von Acetamid. Wenn im Silylierungsmittel eine Arylgruppe vorliegt, handelt es sich wünschenswerterweise um eine monocyclische Arylgruppe, 60 beispielsweise um eine Arylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Phenylgruppe. In view of the nature of the silylating agent used to prepare the compound of Formula III, the compound of Formula IV as previously defined, which is the remainder of the silylating agent after silylation, acts as a hydrogen chloride acceptor in the acylation step. It is therefore an advantageous feature of the process according to the invention that no additional base 45 as a hydrogen halide acceptor has to be added to the reaction solution before the acylation. Silylating agents which lead to compounds of formula IV in which R3 represents a lower alkyl (for example Cj to 4) group are preferred, and those silylating agents which lead to compounds in which R3 represents a methyl group are special prefers; Examples include: N-trimethylsilylacetamide, N, 0-bis-trimethylsilylacetamide and N-methyl-N-tri-methylsilylacetamide. Those silylating agents which lead to a compound of the formula IV in which R3 represents a methyl 55 group and R1 represents a hydrogen atom, i.e. Acetamide are particularly preferred in view of the non-existent toxicity of acetamide. If an aryl group is present in the silylating agent, it is desirably a monocyclic aryl group, 60 for example an aryl group with 5 or 6 carbon atoms, for example a phenyl group.

Die Silylierungsreaktion wird mit Vorteil durchgeführt, indem man die 6-APA und das Silylierungsmittel bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel während 65 eines Zeitraums reagieren lässt, der ausreicht, um das Silylierungsmittel vollständig zu verbrauchen. Dies ist im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von ungefähr 2 Stunden der Fall. The silylation reaction is advantageously carried out by allowing the 6-APA and the silylating agent to react at elevated temperature and in an inert solvent for a time sufficient to completely consume the silylating agent. This is generally the case over a period of about 2 hours.

-N- -N-

SCH SCH

C00R C00R

(in) (in)

627182 627182

4 4th

Die Menge an eingesetztem Silylierungsmittel hängt selbstverständlich von der Anzahl der Silylierungsgruppen in den verschiedenen Silylierungsmitteln ab, jedoch ist es im allgemeinen bevorzugt, ungefähr 1 bis 2 äquivalente Silylierungsmittel, bezogen auf die Menge der zu silylierenden 6-APA, zu verwenden. The amount of silylating agent used will of course depend on the number of silylating groups in the various silylating agents, but it is generally preferred to use about 1 to 2 equivalent silylating agents based on the amount of 6-APA to be silylated.

Man führt die Silylierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Äther, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform oder Tetrahydrofuran, durch. Methylenchlorid ist das Lösungsmittel der Wahl. The silylation is carried out in an inert organic solvent, for example a halogenated hydrocarbon, an aromatic hydrocarbon or an ether, such as, for example, benzene, toluene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform or tetrahydrofuran. Methylene chloride is the solvent of choice.

Sobald die Silylierung durchgeführt wurde, kühlt man die Lösung vorzugsweise auf + 10°C bis —30°C, beispielsweise auf +5°C bis —25°C, beispielsweise +5°C bis —5°C ab, bevor das Acylhalogenid zugesetzt wird. Der Zusatz des Halo-genids kann portionsweise durchgeführt werden, wobei die Temperatur um oder unterhalb 0°C gehalten wird. Once the silylation has been carried out, the solution is preferably cooled to + 10 ° C to -30 ° C, for example to + 5 ° C to -25 ° C, for example + 5 ° C to -5 ° C, before the acyl halide is added becomes. The halogenide can be added in portions, the temperature being kept at or below 0.degree.

Sobald das ganze Acylhalogenid zugesetzt wurde, ist es günstig, die Temperatur während der ganzen Acylierungs-reaktion, die relativ schnell verläuft und normalerweise innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden, beispielsweise innerhalb von ungefähr 2 Stunden, vollständig sein sollte, zu kontrollieren. Das Ausmass der Acylierung kann beispielsweise durch Bestimmung des Anteils an verbliebenem Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie, überwacht werden. Once all of the acyl halide has been added, it is convenient to control the temperature throughout the acylation reaction, which is relatively rapid and should normally be complete within 30 minutes to 3 hours, e.g., about 2 hours. The extent of the acylation can be monitored, for example, by determining the proportion of remaining starting material by thin layer chromatography.

Im allgemeinen wird es bevorzugt, bei der Acylierungs-stufe eine stöchiometrische Menge an Acylhalogenid, beispielsweise bis zu 1 Äquivalente, vorteilhafterweise 1,0 Äquivalente, bezogen auf die Menge an silylierter 6-APA- einzusetzen. Die aus der Silylierungsreaktion verbleibende, restliche Verbindung liegt vorzugsweise in Mengen von 1 bis 2 Äquivalenten, bezogen auf die molare Menge an silylierter 6-APA, vor. Nach Beendigung der Acylierungsreaktion, die beispielsweise durch den Verbrauch des gesamten anwesenden Ausgangsmaterials angezeigt wird, kann die erhaltene Lösung mit einer Verbindung behandelt werden, die aktiven Wasserstoff enthält, beispielsweise Wasser, angesäuertes oder basisch gemachtes Wasser, einem Alkohol oder einem Phenol, um irgendwelche im Reaktionsprodukt vorliegenden Silylgruppen zu entfernen. Für diesen Zweck stellt Wasser das bevorzugte Desilylierungsmittel dar. In general, it is preferred to use a stoichiometric amount of acyl halide in the acylation stage, for example up to 1 equivalent, advantageously 1.0 equivalent, based on the amount of silylated 6-APA. The remaining compound remaining from the silylation reaction is preferably present in amounts of 1 to 2 equivalents, based on the molar amount of silylated 6-APA. After completion of the acylation reaction, which is indicated, for example, by the consumption of all the starting material present, the solution obtained can be treated with a compound which contains active hydrogen, for example water, acidified or basified water, an alcohol or a phenol, in order to remove any To remove reaction product present silyl groups. Water is the preferred desilylating agent for this purpose.

Dann kann das Antibiotikum ausgefällt werden, beispielsweise im Falle von Ampicillin durch Einstellen des pHs der verdünnten Reaktionsmischung auf den isoelektrischen Punkt und zwar mit einer Base, oder, im Falle von Cloxacillin und Dicloxacillin durch Bildung eines Salzes dieser Verbindungen in einem organischen Lösungsmittel, und der Niederschlag kann gesammelt und auf übliche Weise getrocknet werden. The antibiotic can then be precipitated, for example in the case of ampicillin by adjusting the pH of the diluted reaction mixture to the isoelectric point with a base, or, in the case of cloxacillin and dicloxacillin, by forming a salt of these compounds in an organic solvent, and that Precipitation can be collected and dried in the usual way.

Wenn ein Salz des Penicillinantibiotikums gebildet werden soll, kann man dies durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise eines Alkalimetallalkanoats, beispielsweise Na-trium-2-äthylhexanoat, bewirken. If a salt of the penicillin antibiotic is to be formed, this can be achieved by adding a suitable base, for example an alkali metal alkanoate, for example sodium 2-ethylhexanoate.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Ampicillin, nämlich der 6-(D-2-Amino--2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure, entweder als Hydrat (beispielsweise Trihydrat) oder in wasserfreier Form. Zu anderen halbsynthetischen Penicillinantibiotika, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, gehören Amoxycillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, a-Carboxybenzylpenicillinester, Oxacillin, Fluorcloxacillin und Metacillin. The process according to the invention is particularly suitable for the preparation of ampicillin, namely 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid, either as a hydrate (for example trihydrate) or in anhydrous form. Other semisynthetic penicillin antibiotics which can be produced by the process according to the invention include amoxycillin, cloxacillin, dicloxacillin, a-carboxybenzylpenicillin ester, oxacillin, fluorcloxacillin and metacillin.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated by the following examples.

Bei den Beispielen wurden die Art und Reinheit der Endprodukte nach Standardtechniken, einschliesslich Polarimetrie, Spektrophotometrie, Acidimetrie und Biountersuchung, In the examples, the type and purity of the end products were determined using standard techniques, including polarimetry, spectrophotometry, acidimetry and bioassay.

bestimmt. Eine Beschreibung der zur Untersuchung des Ampicillins verwendeten spektrophotometrischen Methode findet sich in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 30; eine Beschreibung der eingesetzten Biountersuchungstechnik ist in der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf den Seiten 102 bis 104 des Anhangs beschrieben; eine Darstellung der zur Untersuchung von Cloxacillin und Dicloxacillin angewendeten acidimetrischen Untersuchung findet sich in der Britisch Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) auf Seite 81. certainly. A description of the spectrophotometric method used to study ampicillin can be found in British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) on page 30; a description of the bioassay technique used is described in the British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) on pages 102 to 104 of the appendix; A representation of the acidimetric test used to investigate cloxacillin and dicloxacillin can be found in the British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) on page 81.

Der Wassergehalt wurde bei Cloxacillin und Dicloxacillin durch eine Karl Fischer-Analyse bestimmt; im Falle von Am-picillintrihydrat wurde entweder ebenfalls nach dieser Methode oder durch Messen des beim Erhitzen unter Bildung der wasserfreien Verbindung auftretenden Gewichtsverlusts gearbeitet. The water content of cloxacillin and dicloxacillin was determined by Karl Fischer analysis; in the case of am-picillin trihydrate, either this method was used or by measuring the weight loss that occurred when heated to form the anhydrous compound.

Die Reinheit der Produkte ist unter Berücksichtigung des Wasser(hydrat)gehaltes des erhaltenen Produkts angegeben. The purity of the products is given taking into account the water (hydrate) content of the product obtained.

In den Beispielen wurde die spezifische Drehung des Am-picillintrihydrats als c = 0,25%ige Lösungen in Wasser bestimmt; die spezifische Drehung von Dicloxacillin und Cloxacillin wurde bei c = 1,0% in Wasser bestimmt. Die Bestimmungen wurden bei 20°C durchgeführt. In the examples, the specific rotation of the picillin trihydrate was determined as c = 0.25% solutions in water; the specific rotation of dicloxacillin and cloxacillin was determined at c = 1.0% in water. The determinations were carried out at 20 ° C.

In der British Pharmacopoeia (1973, H.M.S.O.) findet sich die spezifische Drehung von wasserfreiem Ampicillin zu [a]D20 = +280° bis +300° (c = 0,25 in Wasser) und die von Cloxacillin in Form des Natriumsalz-monohydrats zu [a]D20 = +156° bis 4-164° (c = 1 in Wasser). Im Merck Index (8. Ausgabe) findet sich die spefizische Drehung von Dicloxacillin zu [a]D24 = +134° (c = 0,4 in Wasser). British Pharmacopoeia (1973, HMSO) found the specific rotation of anhydrous ampicillin to [a] D20 = + 280 ° to + 300 ° (c = 0.25 in water) and that of cloxacillin in the form of the sodium salt monohydrate [a] D20 = + 156 ° to 4-164 ° (c = 1 in water). The Merck Index (8th edition) shows the specific rotation of dicloxacillin to [a] D24 = + 134 ° (c = 0.4 in water).

Beispiel 1 example 1

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrai unter Verwendung von N-Trimeth.ylsilylaceta.mid als Silylierungsmittel Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrai using N-trimeth.ylsilylaceta.mid as silylating agent

Man gibt unter Rühren 52,5 g (0,400 Mol) N-Trimethyl-silylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-APA in 350 ml Methylenchlorid. Man erhitzt die Mischung 120 Minuten auf +40°C und kühlt dann auf —25°C ab; während des Abkühlens wird das Auftreten eines umfangreichen Niederschlags an Acetamid beobachtet. Dann gibt man bei —25°C 43,3 g (0,200 Mol) (Reinheit 95,0%) (D-(-)-a-Phe-nylglycylchlorid-hydrochlorid zu und lässt die Temperatur auf —5°C ansteigen und hält sie dann insgesamt 90 Minuten, ausgehend von der Zugabe des Säurechlorid-hydrochlorids bei diesem Wert. Man gibt 450 ml Wasser zu und fällt dann das Ampicillintrihydrat aus, indem man den pH mit verdünntem NH4OH auf 4,5 einstellt. Nach 60minütigem Rühren bei + 10°C/ + 15°C filtriert man die Mischung und wäscht dann mit 2 X 75 ml Wasser und 3 X 125 ml Aceton; der Feststoff wird bei +35°C/+40°C getrocknet. 52.5 g (0.400 mol) of N-trimethylsilylacetamide are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-APA in 350 ml of methylene chloride. The mixture is heated to + 40 ° C for 120 minutes and then cooled to -25 ° C; extensive cooling of acetamide is observed during cooling. Then 43.3 g (0.200 mol) (purity 95.0%) (D - (-) - a-phenylglycyl chloride hydrochloride are added at −25 ° C. and the temperature is allowed to rise to −5 ° C. and hold then a total of 90 minutes, starting from the addition of the acid chloride hydrochloride at this value, 450 ml of water are added and then the ampicillin trihydrate is precipitated by adjusting the pH to 4.5 with dilute NH4OH, after stirring for 60 minutes at + 10 ° C / + 15 ° C, the mixture is filtered and then washed with 2 X 75 ml water and 3 X 125 ml acetone; the solid is dried at + 35 ° C / + 40 ° C.

Ausbeute: 84,0 ± 1,0%. Yield: 84.0 ± 1.0%.

Spezifische Drehung: +296° ± 1°, (erhalten aus einem Wert von +256° ± 1° für die hydratisierte Verbindung). Specific rotation: + 296 ° ± 1 °, (obtained from a value of + 256 ° ± 1 ° for the hydrated compound).

Spektrophotometrische Untersuchung: 99,0 ± 0,5 % (erhalten aus einer Reinheit des Ampicillins von 85,7 % ± 0,5 % für die hydratisierte Verbindung). Spectrophotometric analysis: 99.0 ± 0.5% (obtained from an ampicillin purity of 85.7% ± 0.5% for the hydrated compound).

Wassergehalt: zwischen 13,4 und 14,0%. Water content: between 13.4 and 14.0%.

Beispiel 2 Example 2

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N,0-bis-trimethylsilylacetamid als Silylierungsmittel Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using N, 0-bis-trimethylsilylacetamide as silylating agent

Man gibt unter Rühren 48,9 ml (0,200 Mol) N,0-bis-Tri-methylsilylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die 48.9 ml (0.200 mol) of N, 0-bis-trimethylsilylacetamide are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

627182 627182

Mischung wird 120 Minuten auf +40°C erhitzt und dann auf —25°C abgekühlt. Dann gibt man 43,3 g (0,200 Mol) (Reinheit 95,0%) D-(—)-a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid zu und befolgt danach die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise. Mixture is heated to + 40 ° C for 120 minutes and then cooled to -25 ° C. Then 43.3 g (0.200 mol) (purity 95.0%) of D - (-) - a-phenylglycyl chloride hydrochloride are added and the procedure described in Example 1 is then followed.

Ausbeute: 80,0%. Yield: 80.0%.

Spezifische Drehung: +296°. Specific rotation: + 296 °.

Spektrophotometrische Untersuchung: 98,7%. Spectrophotometric examination: 98.7%.

Wassergehalt: 13,9%. Water content: 13.9%.

Beispiel 3 Example 3

Herstellung von 6-[3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carboxamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(cloxacillin)--natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von N-Tri-methylsilylacetamid als Silylierungsmittel Preparation of 6- [3- (2-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazole-carboxamido] -2,2-dimethylpenam-3-carboxylate (cloxacillin) sodium salt monohydrate using N-tri-methylsilylacetamide as Silylating agents

Man gibt unter Rühren 52,5 g (0,400 Mol) N-Trimethyl-silylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird 120 Minuten auf +40°C erhitzt und dann auf —25°C abgekühlt. Während des Abkühlens fällt das Acetamid aus. Man gibt 51,2 g (0,200 Mol) 3-(2-Chlorphenyl)--5-methylisoxazolyl-4-carbonylchlorid zu; man lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen und hält sie insgesamt 60 Minuten, ausgehend von der Zugabe des Säurechlorids, bei dieser Temperatur. Dann gibt man 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu. Man trennt die Phasen und verwirft die wässrige Phase. Die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird verworfen. Man behandelt die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird das Trocknungsmittel abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das mit der organischen Hauptfraktion vereinigt wird. Dann fällt man das Cloxacillin-natriumsalz-monohydrat aus, indem man zu den vereinigten organischen Phasen 200 ml einer In Lösung an Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zusetzt. Nach 60minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert und dann mit 3 X 150 ml Aceton gewaschen. Die Trocknung erfolgt im Vakuumofen bei +35°C/+40°C. 52.5 g (0.400 mol) of N-trimethylsilylacetamide are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The mixture is heated to + 40 ° C for 120 minutes and then cooled to -25 ° C. The acetamide precipitates as it cools down. 51.2 g (0.200 mol) of 3- (2-chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride are added; the temperature is allowed to rise to 0 ° C. and is kept at this temperature for a total of 60 minutes, starting from the addition of the acid chloride. Then 175 ml of methyl isobutyl ketone and 300 ml of water are added. The phases are separated and the aqueous phase is discarded. The organic phase is washed again with 300 ml of water and the aqueous phase is discarded. The organic phase is treated with anhydrous sodium sulfate for 30 minutes. The drying agent is then filtered off and washed with 175 ml of methyl isobutyl ketone, which is combined with the main organic fraction. The cloxacillin sodium salt monohydrate is then precipitated by adding 200 ml of a solution of sodium 2-ethylhexanoate in methyl isobutyl ketone to the combined organic phases. After stirring for 60 minutes, the crystalline, white solid is filtered off and then washed with 3 × 150 ml of acetone. Drying takes place in a vacuum oven at + 35 ° C / + 40 ° C.

Ausbeute: 84,6%. Yield: 84.6%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,8% als Natriumsalz-Monohydrat. Acidimetric test: 98.8% as sodium salt monohydrate.

Spezifische Drehung: +163°. Specific rotation: + 163 °.

Wassergehalt: 3,9%. Water content: 3.9%.

Beispiel 4 Example 4

Herstellung von 6-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazol-carboxamido ]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat(dicloxacillin )-natriumsalz-monohydrat unter Verwendung von N-Trimethyl-silylacetamid als Silylierungsmittel Preparation of 6- [3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazole-carboxamido] -2,2-dimethylpenam-3-carboxylate (dicloxacillin) sodium salt monohydrate using N-trimethylsilylacetamide as a silylating agent

Man gibt unter Rühren 52,5 g (0,400 Mol) N-Trimethyl-silylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,200 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Man erhitzt'die Mischung 120 Minuten auf +40°C und kühlt sie dann auf — 25°C ab. Während des Abkühlens fällt das Acetamid aus. Man gibt bei —25°C 58,1 g (0,200 Mol) 3-(2,6-Di-chlorphenyl)-5-methylisoxazolyl-4-carbonyIchlorid zu und lässt die Temperatur auf 0°C ansteigen; die Temperatur wird insgesamt 60 Minuten, ausgehend von der Zugabe des Säurechlorids, bei diesem Wert gehalten. 52.5 g (0.400 mol) of N-trimethylsilylacetamide are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.200 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The mixture is heated to + 40 ° C for 120 minutes and then cooled to -25 ° C. The acetamide precipitates as it cools down. 58.1 g (0.200 mol) of 3- (2,6-di-chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride are added at −25 ° C. and the temperature is allowed to rise to 0 ° C. the temperature is held at this value for a total of 60 minutes starting from the addition of the acid chloride.

Man gibt 175 ml Methylisobutylketon und 300 ml Wasser zu und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird verworfen, die organische Phase wird wiederum mit 300 ml Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wird wiederum verworfen. Man behandelt die organische Phase 30 Minuten lang mit wasserfreiem Natriumsulfat. Dann wird das Trocknungsmittel abfiltriert und mit 175 ml Methylisobutylketon gewaschen, das mit der organischen Hauptphase vereinigt wird. Das Dicloxa-cillin-natriumsalz-monohydrat wird ausgefällt, indem man 200 ml einer In Lösung Natrium-2-äthylhexanoat in Methylisobutylketon zu den vereinigten organischen Phasen zusetzt. Nach 60minütigem Rühren wird der kristalline, weisse Feststoff abfiltriert, mit 3 X 150 ml Aceton gewaschen und im Vakuumofen bei +35°C/40°C getrocknet. 175 ml of methyl isobutyl ketone and 300 ml of water are added and the phases are separated. The aqueous phase is discarded, the organic phase is washed again with 300 ml of water and the aqueous phase is discarded again. The organic phase is treated with anhydrous sodium sulfate for 30 minutes. The drying agent is then filtered off and washed with 175 ml of methyl isobutyl ketone, which is combined with the main organic phase. The dicloxacillin sodium salt monohydrate is precipitated by adding 200 ml of a 2-ethylhexanoate solution in solution in methyl isobutyl ketone to the combined organic phases. After stirring for 60 minutes, the crystalline, white solid is filtered off, washed with 3 × 150 ml of acetone and dried in a vacuum oven at + 35 ° C./40 ° C.

Ausbeute: 81,8%. Yield: 81.8%.

Acidimetrische Untersuchung: 98,6% in Form des Na-triumsalz-Monohydrats. Acidimetric test: 98.6% in the form of the sodium salt monohydrate.

Spezifische Drehung: +139°. Specific rotation: + 139 °.

Wassergehalt: 3,8%. Water content: 3.8%.

Beispiel 5 Example 5

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbons'àure-trihydrat unter Verwendung von N-Trimethylsilylacetamid als Silylierungsmittel Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using N-trimethylsilylacetamide as a silylating agent

Man erhitzt eine Mischung von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Ami-nopenicillansäure, 350 ml Methylenchlorid und 52,5 g (0,40 Mol) N-Trimethylsilylacetamid zwei Stunden unter Rückfluss. Dann wird die Temperatur der Mischung auf —5°C abgesenkt, und man gibt 43,2 g (0,2 Mol; Reinheit 95%) D-(—)--a-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid zu, wobei die Temperatur unterhalb von 0°C gehalten wird. Nach Inständigem Rühren zwischen 0°C und + 10°C wird die Temperatur auf 0°C abgesenkt, und man gibt 450 ml Wasser zu. Das Ampi-cillintrihydrat wird ausgefällt, indem man den pH mit verdünnter NH4OH auf 4,5 einstellt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und anschliessend getrocknet. A mixture of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid, 350 ml of methylene chloride and 52.5 g (0.40 mol) of N-trimethylsilylacetamide is heated under reflux for two hours. The temperature of the mixture is then reduced to -5 ° C. and 43.2 g (0.2 mol; purity 95%) of D - (-) - a-phenylglycyl chloride hydrochloride are added, the temperature being below 0 ° C is maintained. After stirring vigorously between 0 ° C and + 10 ° C, the temperature is lowered to 0 ° C and 450 ml of water are added. The ampi-cillin trihydrate is precipitated by adjusting the pH to 4.5 with dilute NH4OH. The crystalline product is filtered off, washed with water and acetone and then dried.

Ausbeute: 82,7%. Yield: 82.7%.

Spektrophotometrische Untersuchung: 99,0%. Spectrophotometric examination: 99.0%.

Biountersuchung: 97,9%. Bioassay: 97.9%.

Spezifische Drehung: +296°. Specific rotation: + 296 °.

Wassergehalt: 13,4%. Water content: 13.4%.

Beispiel 6 Example 6

Herstellung von 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2--dimethylpenam-3-carbonsäure-trihydrat unter Verwendung von N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid als Silylierungsmittel Preparation of 6- (D-2-amino-2-phenylacetamido) -2,2-dimethylpenam-3-carboxylic acid trihydrate using N-methyl-N-trimethylsilylacetamide as a silylating agent

Man gibt unter Rühren 58,1 g (0,40 Mol) N-Methyl-N-tri-methylsilylacetamid zu einer Suspension von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure in 350 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird 120 Minuten auf +40°C erhitzt und dann auf —25°C abgekühlt. Danach befolgt man die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise. 58.1 g (0.40 mol) of N-methyl-N-tri-methylsilylacetamide are added with stirring to a suspension of 43.2 g (0.20 mol) of 6-aminopenicillanic acid in 350 ml of methylene chloride. The mixture is heated to + 40 ° C for 120 minutes and then cooled to -25 ° C. Then follow the procedure described in Example 1.

Man erhält eine Ausbeute von 79,3 %. A yield of 79.3% is obtained.

Spezifische Drehung: +292°. Specific rotation: + 292 °.

Spektrophotometrische Untersuchung: 97,6%. Spectrophotometric examination: 97.6%.

Wassergehalt: 13,7%. Water content: 13.7%.

5 5

10 10th

1S 1S

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

V V

Claims

Il

627182

1. A process for the preparation of 6-acylaminopenicillic acids, in which 6-aminopenicillanic acid in an inert solvent with a silylating agent to form a silylated compound of formula III

S ^ -CH3

"CH

COOR

(in)

2. The method according to claim 1, characterized in that the silylating agent after the silylation to a compound of formula IV

R3. CONHR1 (IV)

wherein R3 has the definition given in claim 1 and R1 represents a hydrogen atom or a C ± to 6-alkyl group.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R3 represents a Ct bls 4-alkyl group and R1 represents a hydrogen atom.

4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that R3 represents a methyl group and R1 represents a hydrogen atom.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the silylating agent used is N-tri-methylsilylacetamide or N, 0-bis-trimethylsilylacetamide.

5 D - (-) - d-PhenyIglycylchIorid-hydrochiorid used and ampicillin trihydrate as a product wins.

10. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the acid chloride is the 3- (2,6 - dichlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride

lo turns and wins the product dicloxacillin.

11. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that 3- (2 - chlorophenyl) -5-methylisoxazolyl-4-carbonyl chloride is used as the acid chloride and the product is cloxacillin.

15

wherein R4 represents a hydrogen atom or a TrHCj to 6-alkyl) -silyl group or a triarylsilyl group and R5 represents a tri- (CX to 6-alkyl) silyl group or a triarylsilyl group, is reacted and the compound of the formula III is then reacted with one of those desired 6-Acylamino group corresponding acid chloride or protected acid chloride is contacted, the silyl groups are split off and the desired product is obtained, characterized in that the silylation is carried out using a compound of the formula I or formula II

RJR2N. COR3 (I) or R1N = C (OR2). R3 (II)

in which in the formula I R1 is hydrogen or a Ct to 6-alkyl or aralkyl group, or in which in the formula II R1 is a 1) is e-alkyl or aralkyl group or a tri- (C 1 to 6-alkyl) is silyl or triarylsilyl group, R2 represents a TrHCj to 6-alkyl) silyl or triarylsilyl group and R3 represents a Cj bi "6-alkyl or aralkyl group or an amino group which is substituted by one or two Cj to 6-alkyl groups, represents, carried out and the compound of formula III formed without intermediate isolation with the acid chloride or the protected acid chloride.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that 1 to 2 equivalents of silylating agent are used based on the molar amount of 6-aminopenicillanic acid to be silylated.

6-aminopenicillanic acid is added and the acylation is carried out at approximately or below 0 ° C.

9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that as a protected acid chloride

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that methylene chloride is used as the inert solvent.

8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the acid chloride or the protected acid chloride at -30 ° C to + 10 ° C to silylated