DE69823333T2 - Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Statinen - Google Patents

Description

• Hintergrund der Erfindung
• Lovastatin und seine Analoga, z. B. Simvastatin, sind wirksame antihypercholesterolemische Wirkstoffe, deren Wirkweise auf der Begrenzung der Cholesterol-Biosynthese durch die Inhibition des Enzyms HMG-CoA Reduktase beruhen. Es ist bekannt, dass diese Verbindungen, die im allgemeinen als Statine bezeichnet werden können, als Hydroxylsäure in Form eines offenen Rings und in Laktonform auftreten können. Die Laktonform und die Hydroxylsäureform dieser Verbindungen weisen die folgenden allgemeinen Strukturformeln auf:

  

  wobei Z Wasserstoff, ein Metallkation wie z. B. Natrium oder Kalium, oder NH₄ ist und R der Formel:

  

  entspricht, wobei R₁ Wasserstoff oder CH₃ ist Die offene Hydroxylsäureform der Statine (Formel II) ist die biologisch aktive Form. Gewöhnlich werden die Statine den Patienten jedoch als Laktonform (Formel I) verabreicht, die im Körper in den aktiven Metaboliten, die Hydroxylsäureform, umgewandelt wird.
• Beim Verfahren zur Herstellung von Lovastatin und seinen Analoga, z. B. Simvastatin, stellt das Überführen der freien Hydroxylsäure oder ihres Salzes in die Laktonform einen essentiellen Schritt dar.
• Aus der Literatur bekannte Verfahren zur Laktonisierung einer freien Hydroxylsäure oder ihrer Salze werden entweder unter drastischen Hitzebedingungen, d. h. unter Rückfluss mit inerten Lösungsmitteln durchgeführt oder, wenn die Laktonisierung bei Umgebungstemperatur durchgeführt wird, durch starke Säuren katalysiert. Das in dem US-Patent Nr. 4,820,850 offenbarte Verfahren beinhaltet das Erhitzen der freien Säure oder ihres Salzes, z. B. des Ammoniumsalzes, bis zur Rückflusstemperatur (gewöhnlich 100–110°C) in hochsiedenden Kohlenwasserstofflösungsmitteln, wie z. B. Toluol, für 7–8 Stunden. Es wird angenommen, dass die Umgebungsazidität der Säure für die Laktonisierungsreaktion bei diesen hohen Temperaturen verantwortlich ist. Zusätzlich wird das Wasser, das als ein Nebenprodukt der Reaktion gebildet wird, kontinuierlich durch azeotrope Destillation entfernt, was den nahezu kompletten Ablauf der Reaktion erzwingt. Das Laktonisierungsverfahren unter den Hitzebedingungen von Refluxtemperaturen wird durch die Bildung vieler Verunreinigungen erschwert. Unter diesen senkt insbesondere die Dimerbildung die Qualität des endgültigen Laktonprodukts. Das Dimer ist eine nur schwierig zu entfernende Verunreinigung und ist in Mengen von ca. 0,4 bis 0,8% im Produkt enthalten. Um die Verunreinigung durch Dimere zu minimieren, werden häufig starke Verdünnungen für die Laktonisierungsreaktion verwendet, was jedoch auf Kosten der Effizienz der Reaktion und des Verfahrens geht und was bei der kommerziellen Herstellung nachteilig ist.
• US-Patent Nr. 4,916,239 offenbart ein anderes Verfahren, bei dem die Laktonisierungsreaktion bei Raumtemperatur durch Behandlung des freien Hydroxylsäureammoniumsalzes einer Mevinsäure mit einer Mischung aus Essigsäure und Wasser sowie in Gegenwart eines starken Säurekatalysators erfolgt. Nachdem sich das Gleichgewicht zwischen der freien Hydroxylsäure und dem Lakton eingestellt hat (d. h. dass die Reaktion bis zu einer 50%igen Umwandlung vorangeschritten ist), wird Wasser schrittweise in kleinen Mengen beigegeben, um eine Kristallisation des Laktons aus dem Reaktionsmedium zu bewirken. Diese Entfernung des Laktons führt zu einer kontinuierlichen Verschiebung des Gleichgewichts in Richtung des Laktons, was zum kompletten Ablauf der Reaktion führt. Dieses Verfahren leidet an verschiedenen Nachteilen und ist auch aus einer Vielzahl von Gründen, von denen einige im Folgenden diskutiert werden, nicht geeignet, um es im großen Maßstab durchzuführen.
• Die Verwendung eines starken mineralischen Katalysators oder eines Katalysators in Form einer organischen Säure, wie z. B. Ameisensäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäuren etc., in Mengen von 1,2 bis 1,5 Moläquivalenten macht dieses Verfahren zudem gefährlich und ist im industriellen Maßstab unter Umweltgesichtspunkten nicht akzeptabel. Der Überschuss an benutztem Säurekatalysator muss durch die Zugabe einer starken Base vor der Filtration des Produkts neutralisiert werden.
• Darüber hinaus ist die Laktonisierungsreaktion nur zu ca. 50% abgeschlossen, wenn sich das Gleichgewicht eingestellt hat. Zu diesem Zeitpunkt kann jede schnelle oder voreilige Zugabe von Wasser schwerwiegende Kristallisation- und Filtrationsprobleme bewirken. Darüber hinaus dauert die Reaktion und die anschließende Aufarbeitung ca. 9–12 Stunden bis zum Abschluss, was ebenfalls zur Effizienzverminderung des Verfahrens beiträgt.
• Die oben genannten Nachteile führen dazu, dass das Verfahren gemäß dem US-Patent Nr. 4,916,239 bei der Durchführung im industriellen Maßstab langwierig, ineffizient, teuer und unter Umweltaspekten gefährlich ist.
• US-Patent Nr. 5,393,893 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Simvastatin mittels eines geschützten Amidderivats, was die selective C-Alkylierung in der α-Position der C-8 Acylseitenkette ermöglicht. Die C-Alkylierung wird in der Gegenwart einer Base ausgeführt. Dem schließt sich die Entfernung der Boranediylschutzgruppe und die Relaktonisierung an. Die Relaktonisierung wird durch Hydrolyse des Amidderivats mit Essigsäure bei 70–80°C für 5 bis 10 Stunden in der Gegenwart von Toluol erreicht.
• EP-A-511,867 offenbart ein Verfahren zur Bildung von Simvastatin, das die sequentielle Acylierung eines Diollaktons zur Bildung eines Bis-acylierten Zwischenprodukts beinhaltet. Dem schließt sich die selektive Deacylierung und der Laktonringschluss zur Bildung von Simvastatin an. Der Laktonring wird geschlossen und Simvastatin gebildet, indem das Ammoniumsalz in einer verdünnten Säure wie z. B. Essigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure in der Gegenwart von Methansulfonsäure behandelt wird.
• Zusammenfassung und detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizientes Verfahren zur Laktonisierung von Statinen zur Verfügung zu stellen, wobei das Verfahren die Verwendung starker korrosiver Säuren und drastischer Hitzebehandlungen vermeidet und ein laktonisiertes Produkt hoher Reinheit bei hoher Ausbeute ergibt.
• Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Umwandlung von HMG-CoA Reduktaseinhibitoren, wie z. B. den offenen Hydroxylsäureformen von Lovastatin, Simvastatin und deren Analoga, in deren Laktonform zur Verfügung und ist zur Durchführung im industriellen Maßstab geeignet. Das Verfahren ermöglicht, dass die Laktonisierungsreaktion bei moderaten Temperaturen ohne Verwendung von industriell unsicheren, starken Säuren vonstatten geht, indem eine schwache organische Säure mit einem pK_a Wert von 4–8 oder höher verwendet wird.
• Insbesondere umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Behandlung der offenen Hydroxylsäure der Stative, bevorzugt von deren Salzform, insbesondere bevorzugt von deren Ammoniumsalzform, mit Essigsäure in der Abwesenheit eines starken Säurekatalysators unter inerten wasserfreien Bedingungen und bei Temperaturen, die zwischen der Umgebungstemperatur und gemäßigten Temperaturen liegen. (Als eine starke Säure wird im allgemeinen eine Säure mit einem pK_a Wert < 0 bezeichnet). Essigsäure, die eine milde Azidität aufweist (pK_a Wert = 4,8), dient dabei sowohl als Lösungsmittel als auch als Katalysator, wobei die katalytische Eigenschaft sich aus ihrer Umgebungsazidität ergibt. Die Laktonisierungsreaktion läuft ohne die Zugabe von starken Säurekatalysatoren (wie es im Stand der Technik beschrieben ist) schnell und sauber ab und lässt somit weniger Möglichkeiten zur Bildung von Verunreinigungen zu. Das laktonisierte Produkt, das im allgemeinen eine hohe Löslichkeit in Essigsäure aufweist, wird in reiner Form nach der Beendigung der Reaktion durch die Zugabe eines Anti-Lösungsmittels isoliert, das die Eigenschaft hat, das laktonisierte Produkt auszukristallisierren. Das Anti-Lösungsmittel wird ausgewählt aus Wasser, Hexan, Heptan, Cyclohexan, etc., bevorzugt aus Wasser, Hexan oder Cyclohexan, wobei Wasser am meisten bevorzugt ist.
• Da die Laktonisierung eine Gleichgewichtsreaktion ist, ist es notwendig, einige Maßnahmen zu ergreifen, um die Reaktionsnebenprodukte (Wasser und Ammoniak) zu entfernen und dadurch das Gleichgewicht auf die Laktonseite zu verschieben. Bei den Bedingungen, wie sie für den vorliegenden Prozess ausgewählt werden, wird das Reaktionsnebenprodukt Ammoniak in situ durch die Essigsäure verbraucht, die im Überschuss im Reaktionsmedium vorhanden ist, wodurch Ammoniumacetat gebildet wird. Letzteres ist hygroskopischer Natur und hat eine Tendenz, Wasser zu absorbieren, das ebenfalls als Nebenprodukt während der Laktonisierungsreaktion gebildet wird. Damit wird ein Mechanismus zur Verfügung gestellt, der die in situ Entfernung von Ammoniak und Wasser erlaubt und dadurch die Laktonisierungsreaktion bis zur Vervollständigung treibt.
• Die Laktonisierungsreaktion der vorliegenden Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:

  

  wobei R der Formel

  

  entspricht und wobei R₁ entweder H oder CH₃ ist.
• Die Geschwindigkeit der Laktonisierung ist sehr hoch. Dies erlaubt es, dass die Reaktion in einer sehr kurzen Zeitspanne abgeschlossen ist und das Laktonprodukt bei hohen Ausbeuten in hoher Reinheit erhalten wird. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur, die von der Umgebungstemperatur bis ca. 55°C reicht, bevorzugt bei ca. 25–45°C, und am meisten bevorzugt bei ca. 35–40°C durchgeführt. Die Menge an Essigsäure beträgt mindestens ca. 1 Volumenteil pro Teil des Startmaterials an Salz. Höhere Mengen an Lösungsmitteln können verwendet werden und im allgemeinen können bis zu ca. 20 Volumenteile verwendet werden. Bevorzugt liegt die Lösungsmittelmenge im Bereich von ca. 3–7 Volumenteilen. Die Reaktion wird typischerweise innerhalb von ca. 3–5 Stunden abgeschlossen sein. Diese Zeitspanne wird jedoch in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie dem Gesamtvolumen der Lösung, der Reaktionstemperatur und den verwendeten Substraten abhängen.
• Wichtige Vorteile der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den Verfahren des Standes der Technik sind die Kosteneffizienz, eine weniger beschwerliche Aufarbeitung, eine hohe Ausbeute, eine erhöhte Prozessproduktivität, sowie saubere und umweltfreundliche Verfahrensschritte.
• Das Ausmaß des Profils bezüglich Unreinheiten ist insbesondere für die Startsäure und das Dimer im Vergleich zu den früher errichteten Verfahren stark reduziert. Da das Produkt die Form einer homogenen Schlämme hat, sind Filtrationsschritte im Großmaßstab sehr leicht durchzuführen und die Aufarbeitung erfordert keinen Neutralisationsschritt vor der Filtration.
• Die folgenden Beispiele stellen das erfindungsgemäße Verfahren dar. Sie sollen aber nicht als eine Beschränkung des Schutzumfangs dieser Erfindung in irgendeiner Form ausgelegt werden.
• BEISPIEL – 1
• Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2-methylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2on (Formel I, R₁ = H)
• Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R),dimethyl-8(S)-(2-methyl-butyryloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoat (Formel II, R₁ = H) (4,5 g, 0,0102 Mol) und butyliertes Hydroxytoluol (15 mg) wurden in Eisessigsäure (27 ml) gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre für 5 Stunden bei 35–38°C gerührt. Als nach 5 Stunden die Reaktion fast abgeschlossen war, wurde Wasser (64 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 30–32°C zugegeben. Das kristallisierte Produkt wurde für weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann auf 15°C abgekühlt. Das Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen (3 × 15 ml), um Spuren an Essigsäure zu entfernen. Durch Vakuumtrocknung bei 40–42°C wurde die im Titel genannte Verbindung in Form eines weißen kristallinen Materials (3,82 g) bei 92%iger Ausbeute und ca. 98%iger Reinheit (HPLC) erhalten.
• BEISPIEL – 2
• Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro2H-pyran-2-on (Formel I, R₁ = CH₃)
• Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-1(S)naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoat (Formel II, R₁ = CH₃), (10 g, 0,022 Mol, 97% Reinheit gemäß HPLC) und butyliertes Hydroxytoluol (30 mg) wurden in Eisessigsäure (40 ml) gerührt und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 35–40°C gerührt. Nach 6 Stunden wurde Wasser (160 ml) der Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Das kristallisierte laktonisierte Produkt wurde bei 30–32°C für weitere 60 Minuten gerührt. Durch Filtration, Waschen mit Wasser (3 × 25 ml) und anschließender Vakuumtrocknung bei 40–42°C wurde die im Titel genannte Verbindung in Form eines weißen kristallinen Materials (9,1 g) bei > 95% Reinheit und > 98% Ausbeute erhalten.
• BEISPIEL – 3
• Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Formel I, R₁ = CH₃)
• Ammonium-7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoat (Formel II, R₁ = CH₃) (2 g, 0,004 Mole, 95% Reinheit gemäß HPLC) und butyliertes Hydroxytoluol (6 mg) wurden in Essigsäure (6 ml) gelöst. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 35–40°C für 5 Stunden gerührt und dann wurde Hexan (130 ml) langsam zugegeben, um das Produkt auszukristallisieren. Die Reaktionsmischung wurde für weitere 60 Minuten bei 30–32°C gerührt. Durch Filtration, Waschen mit Hexan (5 ml × 2) und Vakkuumtrocknung bei 40– 42°C wurde das im Titel genannte Produkt in kristalliner Form (1,75 g, 95% Ausbeute und > 95% Reinheit) erhalten.
• BEISPIEL – 4
• Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Formel I, R₁ = CH₃)
• Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 3, wobei Cyclohexan als Anti-Lösungsmittel verwendet wurde, wurde die im Titel genannte Verbindung in kristalliner Form bei ca. 87% Ausbeute und > 97% Reinheit erhalten.
• BEISPIEL – 5
• Herstellung von 6(R)-[2-[8(S)-2(methylbutyryloxy)-2(S),6(R)-dimethyl-1,2,6,7,8,8a(R)-[-hexahydronaphthyl-1(S)]-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Formel I, R₁ = H).
• Unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung von Cyclohexan als das Anti-Lösungsmittel, wurde die im Titel genannte Verbindung in kristalliner Form bei 85% Ausbeute und > 98% Reinheit erhalten.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung entsprechend der Formel I:

   

   worin R der Formel

   

   entspricht, und R₁ entweder H oder CH₃ ist, umfassend das Umsetzen einer Verbindung entsprechend der Formel II:

   

   wobei Z Wasserstoff, ein Metallkation oder NH₄ ist und R wie oben definiert ist, mit einer schwachen organischen Säure, die einen pK_a Wert von 4,8 oder größer aufweist, und in Abwesenheit einer starken Säure, bei einer Temperatur unterhalb 55°C, um eine Reaktionsmischung herzustellen, und Gewinnen besagter Verbindung der Formel I aus besagter Reaktionsmischung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei besagte schwache organische Säure Essigsäure ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, weiterhin umfassend die Zugabe eines Anti-Lösungsmittels zu besagter Reaktionsmischung, um dadurch die Fällung besagter Verbindung gemäß der Formel I aus besagter Reaktionsmischung zu bewirken.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei besagte Verbindung der Formel I aus besagter Reaktionsmischung als ein kristallines Produkt gefällt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei besagtes Anti-Lösungsmittel Wasser, Hexan, Heptan oder Cyclohexan ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei besagtes Anti-Lösungsmittel Wasser ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Z Na, K oder NH₄ ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Z NH₄ ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 1, das bei einer Temperatur von 25–45°C ausgeführt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, das bei einer Temperatur von 35–40°C ausgeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, das über eine Zeitspanne von ca. 5–7 Stunden ausgeführt wird.