DE69922348T2

DE69922348T2 - Verfahren zur herstellung eines simvastatin precursors

Info

Publication number: DE69922348T2
Application number: DE69922348T
Authority: DE
Inventors: Naoaki Taoka; Kenji Inoue
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1998-12-10
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2019-12-11
Also published as: ES2234323T3; KR100672269B1; CA2320163A1; CN1493570A; EP1533308A2; SI20327B; CN1290261A; WO2000034264A1; DE69922348D1; EP1055671B1; EP1533308B1; EP1533308A3; AU1683000A; CN1226296C; US6331641B1; CZ299522B6; KR20010040760A; HUP0103021A2; JP4440476B2; EP1055671A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Simvastatin-Vorstufe, welches die Deacylierung von Lovastatin mit einer anorganischen Base und einem sekundären oder tertiären Alkohol, um ein Diollacton zu ergeben, umfasst. Simvastatin ist bekanntlich eine Verbindung, die als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer in Gebrauch ist.
STAND DER TECHNIK
Die Herstellungstechnologie für Simvastatin, die bisher bekannt ist, schließt unter anderen (1) das Verfahren, umfassend Hydrolyse von Lovastatin mit Lithiumhydroxid, Lactonisierung, um ein Diollacton zu ergeben, selektive Silylierung mit TBDS, Acylierung und Desilylierung (USP 4444784), (2) das Verfahren, in dem das Lovastatin-Kaliumsatz direkt methyliert wird (USP 4582915), und (3) das Verfahren, in dem Lovastatinmonoalkylamid direkt methyliert wird (US-Patentschrift 4820850), ein.
Das vorstehende Verfahren (1) erfordert eine hohe Temperatur und eine lange Zeit für die Hydrolysereaktion, so dass sowohl die Ausbeute als auch die Produktivität niedrig sind. Darüber hinaus sind die selektive Silylierung und nachfolgende Schritte in der Reaktionsselektivität nicht befriedigend genug, so dass die Gesamtausbeute nicht so hoch wie gewünscht ist. In dem Verfahren (2) bleibt das Ausgangsmaterial Lovastatin teilweise unumgesetzt, so dass ein kompliziertes Verfahren für die Reinigung erforderlich ist. In dem Verfahren (3) muss die Reaktion bei einer extrem tiefen Temperatur durchgeführt werden. So müssen alle diese Verfahren für eine Herstellung in kommerziellem Maßstab stark verbessert werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nach einer Technologie gesucht, durch welche eine Simvastatin-Vorstufe mit hoher Wirksamkeit ohne die Verwendung kostspieliger Reagenzien und unter vergleichsweise milden Bedingungen hergestellt werden kann, und sie sind zu einem neuen Verfahren gelangt, das Deacylierung von Lovastatin mit einer anorganischen Base und einem sekundären oder tertiären Alkohol, um ein Diollacton zu ergeben, umfasst. Die vorliegend Erfindung wurde dementsprechend entwickelt.
Die vorliegende Erfindung betrifft so ein Verfahren zur Herstellung eines Diollactons (3), welches das Behandeln des Lovastatins (1) mit einer anorganischen Base und einem sekundären oder tertiären Alkohol, um eine Triolsäure (2) zu ergeben, das aufeinanderfolgende Ansäuern und Lactonisieren der Triolsäure (2), um ein Diollacton (3) zu ergeben, umfasst.
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich beschrieben:
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Lovastatin der vorstehenden Formel (1), die Ausgangsverbindung der Erfindung, kann durch ein Fermentierungsverfahren hergestellt werden, das einen Stamm eines Mikroorganismus verwendet, der zu der Gattung Aspergillus gehört (USP 4444784).
Das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst das Deacylieren von Lovastatin (1) mit einer anorganischen Base und einem sekundären oder tertiären Alkohol und das Lactonisieren der deacylierten Verbindung, um ein Diollacton (3) zu ergeben.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird wie folgt ausgeführt.
Zuerst wird Lovastatin (1) mit einer anorganischen Base und einem sekundären oder tertiären Alkohol behandelt, um eine Triolsäure (2) zu ergeben. Insbesondere wird Lovastatin (1) mit einer anorganischen Base in Anwesenheit eines sekundären oder tertiären Alkohols als Lösungsmittel in einer inerten Atmosphäre wie Stickstoffgas umgesetzt, um eine Triolsäure (2) zu ergeben. Die Reaktionstemperatur beträgt 60 bis 100°C, und die Reaktionszeit beträgt 1 bis 60 Stunden.
Der vorstehend erwähnte sekundäre oder tertiäre Alkohol ist vorzugsweise ein sekundärer oder tertiärer Alkohol, dessen Kohlenwasserstoffeinheit ein Alkylrest ist, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält. Der Alkohol ist nicht besonders eingeschränkt, sondern schließt sekundäre Alkohole wie Isopropylalkohol, sec-Butylalkohol und Cyclohexanol und tertiäre Alkohole wie t-Butylalkohol ein. Bevorzugt werden i-Propylalkohol oder t-Butylalkohol.
Die vorstehend erwähnte anorganische Base ist nicht besonders eingeschränkt, sondern schließt Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. und Alkalimetallalkoxide wie Kalium-t-butoxid, Natriumisopropoxid usw. ein. Stärker bevorzugt wird Kaliumhydroxid. Gewöhnlich wird die anorganische Base in einem Verhältnis von 1 zu 10 Moläquivalenten zu Lovastatin (1) verwendet.
Dann wird die Triolsäure (2) angesäuert und lactonisiert, um ein Diollacton (3) zu ergeben. Insbesondere wird das Reaktionsgemisch, das durch die vorstehende Behandlung erhältlich ist, unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt, um eine angesäuerte Triolsäure (2) zu ergeben. Diese angesäuerte Triolsäure (2) wird durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel unter Rückfluss lactonisiert und das Reaktionsprodukt wird veranlaßt, aus einem organischen Lösungsmittel auszukristallisieren. Das System wird filtriert und getrocknet, um das Diollacton (3) zu ergeben. Gewöhnlich wird die Triolsäure (2) vorzugsweise nicht isoliert, sondern in Form eines Konzentrats des angesäuerten Reaktionsgemisches der Lactonisierungsreaktion unterworfen.
Das organische Lösungsmittel für das Erhitzen unter Rückfluss ist nicht besonders eingeschränkt, sondern schließt unter anderen Toluol, Hexan, Ethylacetat und Isopropylacetat ein. Das organische Lösungsmittel für die Kristallisation ist ebenfalls nicht eingeschränkt, sondern schließt unter anderen Toluol, Hexan, Ethylacetat und Isopropylacetat ein.
BESTE ART ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung in weiterer Ausführlichkeit und sind in keiner Weise als Festlegung des Umfangs der Erfindung auszulegen.

In dem folgenden Beispiel (Beispiel 7) wurden die Triolsäure (2) und/oder das Diollacton (3) qualitativ und quantitativ durch Hochleistungsflüssigchromatographie unter den folgenden Bedingungen (Parametereinstellung A) bestimmt. Parametereinstellung A

Instrument:	LC-10A, Shimadzu Corporation
Säule:	ODS-Säule, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300
Eluent:	Acetonitril/0,1%ige Phosphorsäure (aq.) = 100/50 (Vol./Vol.)
Fließgeschwindigkeit:	1,5 ml/min
Nachweis:	238 nm (UV-Detektor)
Temperatur:	45°C

Die Verbindung der Formel (3), abgeleitet von der Triolsäure, wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie unter den folgenden Bedingungen (Parametereinstellung B) quantifiziert. Parametereinstellung B

Instrument:	LC-10A, Shimadzu Corporation
Säule:	ODS-Säule, Nakalai-Tesque, Cosmosil 5C18-AR-300
Eluent:	Acetonitril/0,1%ige Phosphorsäure (aq.) = 150/50 (Vol./Vol.)
Fließgeschwindigkeit:	1,0 ml/min
Nachweis:	238 nm (UV-Detektor)
Temperatur:	45°C

(Beispiel 1) Verfahren zur Herstellung des Diollactons (Verbindung der Formel (3))
Zu einer Lösung von KOH (7,92 g) in 300 ml t-Butylalkohol wurden 8,09 g (20 mmol) Lovastatin gegeben und das Gemisch wurde unter Argongas bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde die Temperatur erhöht und das Gemisch wurde unter Rühren für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Phosphorsäure angesäuert (pH=3,5) und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich ein braun gefärbtes Öl ergab. Dieses braun gefärbte Öl wurde in 200 ml Isopropylacetat gelöst und nach der Zugabe von 65 μl (1 mmol) Methansulfonsäure wurde die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 1/5 des Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, auf -20°C gekühlt und gerührt. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei sich weiße Kristalle ergaben. Dieses Produkt wurde als die Titelverbindung identifiziert.
(Beispiel 2) Verfahren zur Herstellung des Diollactons (Verbindung der Formel (3))
Zu einer Lösung von KOH (7,92 g) in 100 ml Isopropylalkohol wurden 8,09 g (20 mmol) Lovastatin gegeben und das Gemisch wurde unter Argongas bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Temperatur wurde erhöht und das Gemisch wurde bei der Rückflusstemperatur für 4 Stunden weiter gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, mit Phosphorsäure angesäuert (pH=3,5) und mit 200 ml Isopropylacetat extrahiert. Zu dem Extrakt wurden 65 μl (1 mmol) Methansulfonsäure gegeben und das Gemisch wurde unter vermindertem Druck auf etwa 1/5 des Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und bei -20°C veranlaßt auszukristallisieren. Hierauf folgten Filtration und Trocknen im Vakuum, wobei sich weiße Kristalle ergaben. Dies Produkt wurde als die Titelverbindung identifiziert.
(Beispiel 3) Verfahren zur Herstellung des Diollactons (Verbindung der Formel (3))
Unter Verwendung von 2-Propanol an Stelle des in Beispiel (1) verwendeten Lösungsmittels der Deacylierungsreaktion wurden 8,09 g (20 mmol) Lovastatin unter ansonsten den gleichen Bedingungen wie in Beispiel (1) deacyliert und mit Phosphorsäure angesäuert, um eine wässrige Lösung herzustellen. Die Produkt-Triolsäure in der Lösung wurde unter Verwendung von Toluol als Extraktionslösungsmittel extrahiert. Dieser Toluolextrakt (305 g) wurde unter vermindertem Druck auf etwa 1/3 eingeengt, um das begleitende Wasser zu entfernen.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Entsprechend der Herstellungstechnologie der vorliegenden Erfindung kann eine Simvastatin-Vorstufe mit hoher Wirksamkeit aus Lovastatin hergestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Diollactons der Formel (3):
welches das Behandeln des Lovastatins der Formel (1) mit einer anorganischen Base und einem sekundären oder tertiären Alkohol, um eine Triolsäure der Formel (2) zu ergeben:
und das aufeinanderfolgende Ansäuern und Lactonisieren der Triolsäure (2), um ein Diollacton (3) zu ergeben, umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines Diollactons der Formel (3) gemäß Anspruch 1, wobei der sekundäre oder tertiäre Alkohol i-Propanol oder t-Butanol ist.
Verfahren zur Herstellung eines Diollactons der Formel (3) gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die anorganische Base ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetallalkoxid ist.
Verfahren zur Herstellung eines Diollactons der Formel (3) gemäß Anspruch 3, wobei das Alkalimetallhydroxid Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.