DE60123444T2

DE60123444T2 - Verfahren zu herstellung von 2-(6-substituierte-1,3-dioxan-4-yl)essigsäurederivate

Info

Publication number: DE60123444T2
Application number: DE60123444T
Authority: DE
Inventors: Hermanus Jacob KOOISTRA; Josephus Hubertus ZEEGERS; Daniel Mink; Maria Joannes MULDERS
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-12
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2021-07-13
Also published as: CA2415963C; EE200300024A; CN100378091C; US7989643B2; PL207115B1; DE60123444D1; KR20030040224A; EP1317440A1; WO2002006266A1; US20050148785A1; CN101081842A; ATE340790T1; EP1700854A1; SK287755B6; UA77944C2; NZ523703A; IS8690A; KR20070121063A; JP2012111757A; US20030158426A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivats mit 6-substituierter Dioxanylgruppe der Formel 1
worin X für eine Abgangsgruppe steht und R₁, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, aus einer Verbindung der Formel 2
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Verwendung eines Acetalisierungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen der Formel 1 sowie Salze und Säuren der Formel 3, die daraus erhältlich sind
worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder eine substituierte oder unsubstituierte Ammoniumgruppe oder für Wasserstoff steht.
In der US 5,278,313 wird ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxanderivaten beschrieben, die zur Verwendung bei der Herstellung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren geeignet sind. In WO 00/08011 und EP 1024139 wird ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-[6-(Hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl]essigsäurederivaten beschrieben. In der WO 91/13876 wird (4R,4S)(6R,6S)-4-Hydroxy-6-iodmethylpyran-2-on beschrieben. In Chemical Abstracts, Band 118, Nr. 11, 1993, Abstract Nr. 101787x, Seite 832, wird 6-Chlormethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-on erwähnt. In Tetrahedron Asymmetry Band 2, Nr. 5, 1991, Seiten 343–6, wird 6-Chlormethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-on beschrieben. In J. Chem. Society Perkin Trans. 1, 1991, Seiten 133–140 werden bestimmte 4-Hydroxytetrahydropyran-2-onderivate beschrieben.
Bei eigenen Arbeiten wurde überraschenderweise gefunden, daß das 2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivat mit 6-substituierter Dioxanylgruppe selektiv und in hoher Ausbeute aus der entsprechenden Verbindung der Formel (2) erhältlich ist, wobei diese Produkte, die relativ wenig stabil sind, unter schonenden Bedingungen hergestellt werden können. Dies ist umso interessanter, da so eine einfache Route über das entsprechende Salz, den entsprechenden t-Butylester, und die 2-hydroxymethylsubstituierte Verbindung als Zwischenprodukte bei der Herstellung von HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren bereitgestellt wird. Gegebenenfalls verläuft die Umsetzung (je nach den gewählten Reaktionsbedingungen) über ein intermediäres Salz oder einen intermediären Ester, wobei der Ring in der Verbindung der Formel (2) geöffnet wird.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es sich sowohl bei den Ausgangsverbindungen der Formel (2) und den Produkten der Formel 3 um kristalline Verbindungen handelt. Dies ist beim Erhalt von Produkten mit (chemisch und stereochemisch) hoher Reinheit vorteilhaft. Besonders wichtig ist dies angesichts der vorgesehenen pharmazeutischen Anwendung. Für die vorgesehene Anwendung ist insbesondere das (4R,6S)-2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivat mit 6-substituierter Dioxanylgruppe von Bedeutung. Es kann aus der entsprechenden 6-substituierten 2,4,6-Tridesoxy-D-erythrohexose hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher auch die Ausgangsverbindungen der Formel 1, insbesondere mit X = Cl. Die Verbindungen der Formel II ergibt klare kristalline Teilchen mit einem scharfen Schmelzpunkt von 73–74°C. Die von dem (4R,6S)-2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivat mit 6-substituierter Dioxanylgruppe der Formel 1 abgeleiteten Produkte der Formel 3 können erfindungsgemäß mit einem Enantiomerenüberschuß (e.e.) von mehr als 95%, insbesondere mehr als 99,5%, und mit einem Diastereomerenüberschuß (d.e.) von mehr als 90%, insbesondere mehr als 99,5, hergestellt werden.
Beispiele für geeignete Abgangsgruppen X, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Halogene, insbesondere Cl, Br oder I; Tosylatgruppen; Mesylatgruppen; Acyloxygruppen, insbesondere Acetoxy- und Benzoyloxygruppen; eine Aryloxygruppe, insbesondere eine Benzyloxygruppe, oder eine nitrosubstituierte Benzolsulfonylgruppe. Aus praktischen Gründen wird als Abgangsgruppe vorzugsweise Cl gewählt.
Die Gruppen R₁, R₂ und R₃ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Ethyl. In der Praxis ist R₁ = R₂ = R₃ = Methyl ganz besonders bevorzugt.
Beispiele für geeignete Acetalisierungsmittel, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Dialkoxypropanverbindungen, wobei die Alkoxygruppen vorzugsweise jeweils 1-3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielsweise 2,2-Dimethoxypropan oder 2,2-Diethoxypropan; Alkoxypropen, wobei die Alkoxygruppe vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, beispielsweise 2-Methoxypropen oder 2-Ethoxypropen. Ganz besonders bevorzugt ist 2,2-Dimethoxypropan. Dieses kann gegebenenfalls in situ aus Aceton und Methanol hergestellt werden, vorzugsweise unter Entfernung von Wasser.
Als saurer Katalysator kommen die für Acetalisierungsreaktionen bekannten sauren Katalysatoren in Betracht, vorzugsweise nichtnukleophile starke Säuren, beispielsweise Sulfonsäuren, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Camphorsulfonsäure; anorganische Säuren mit nichtnukleophilem Anion, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure; saure Ionentauscher, beispielsweise DOWEX; oder feste Säuren, beispielsweise die sogenannten Heteropolysäuren.
Die Acetalisierung kann ohne Verwendung eines separaten Lösungsmittels durchgeführt werden; gewünschtenfalls kann die Umsetzung auch in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Ketone, insbesondere Aceton, Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid.
Die Temperatur, bei der die Acetalisierungsreaktion durchgeführt wird, liegt vorzugsweise zwischen –20°C und 60°C, insbesondere zwischen 0°C und 30°C. Die Acetalisierungsreaktion wird vorzugsweise unter Inertatmosphäre durchgeführt.
Das Molverhältnis von Acetalisierungsmittel zu Ausgangsverbindung der Formel (2) liegt vorzugsweise zwischen 1:1 und 20:1, insbesondere zwischen 3:1 und 5:1. Bei Verwendung eines organischen Lösungsmittels liegt das Molverhältnis insbesondere zwischen 1:1 und 2:1.
Das Molverhältnis von saurem Katalysator zu Ausgangsverbindung der Formel (2) liegt vorzugsweise zwischen 1:1 und 0,041:1, insbesondere zwischen 0,01:1 und 0,05:1.
Das resultierende 2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivat mit 6-substituierter Dioxanylgruppe kann nachfolgend in Gegenwart von einer Base und Wasser zu dem entsprechenden Salz der Formel 3
worin Y für ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder eine substituierte oder unsubstituierte Ammoniumgruppe, vorzugsweise Na, Ca oder eine Tetraalkylammoniumverbindung, steht, hydrolysiert werden. Gegebenenfalls schließt sich an die Hydrolyse eine Umwandlung in die Essigsäure der Formel 3 mit Y = H an.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (3) wird vorzugsweise mit mindestens einem Basenäquivalent, insbesondere 1-1,5 Basenäquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (3) durchgeführt. Im Prinzip kann ein größerer Überschuß verwendet werden, aber in der Praxis bietet dies in der Regel keine Vorteile.
Die Umsetzung wird, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –20° und 60°C, insbesondere zwischen 0° und 30°C, durchgeführt.
Die Hydrolyse kann beispielsweise in Wasser, einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, insbesondere Methanol oder Ethanol, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol, oder einem Keton, insbesondere Aceton oder Methylisobutylketon (MIBK), oder einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, gegebenenfalls unter Katalyse durch einen Phasentransferkatalysator (PTC) oder Zugabe eines Cosolvens durchgeführt werden.
Die Hydrolyse kann auch enzymatisch durchgeführt werden, wobei das gewünschte Diastereomer gegebenenfalls selektiv hydrolysiert wird.
Beispiele für Enzyme, die geeigneterweise bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Enzyme mit Lipase- oder Esteraseaktivität, beispielsweise Enzyme aus
Pseudomonas, insbesondere Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi; Burkholderia, beispielsweise Burkholderia cepacia; Chromobakterium, insbesondere Chromobakterium viscosum; Bacillus, insbesondere Bacillus thermocatenulatus, Bacillus licheniformis; Alcaligenes, insbesondere Alcaligenes faecalis; Aspergillus, insbesondere Aspergillus niger, Candida, insbesondere Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, insbesondere Geotrichum candidum; Humicola, insbesondere Humicola lanuginosa; Penicillium, insbesondere Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, insbesondere Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, insbesondere Mucor javanicus; Rhizopus, insbesondere Rhizopus oryzae, Rhizopus arhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; Schweinepankreaslipase, Weizenkeimlipase, Rinderpankreaslipase, Schweineleberesterase. Vorzugsweise verwendet man ein Enzym aus Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, Schweinepankreas, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa oder Candida antartica oder Subtilisin. Bei Verwendung eines enantioselektiven Enzyms wird sogar bei der Hydrolyse eine weitere Enantiomerenanreicherung erhalten. Derartige Enzyme sind nach gängigen bekannten Techniken erhältlich. Zahlreiche Enzyme werden in technischem Maßstab hergestellt und sind im Handel erhältlich.
Die erhaltenen Salze (Säuren) sind neu. Die Erfindung betrifft daher auch diese Produkte der Formel 3
worin X für ein Halogen, insbesondere Cl, Br oder I, eine Tosylat- oder Mesylatgruppe, eine Acyloxygruppe mit 3-10 Kohlenstoffatomen oder eine nitrosubstituierte Benzolsulfonylgruppe steht und Y für H, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder eine substituierte oder unsubstituierte Ammoniumgruppe steht.
Das resultierende Salz der Formel 3 kann nachfolgend auf an sich bekannte Art und Weise in den entsprechenden t-Butylester (Formel 1a mit R₃ = t-Butyl) umgewandelt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung der Formel (3) beispielsweise nach den folgenden Methoden, die im allgemeinen in der Literatur beschrieben sind, zu dem entsprechenden tert.-Butylester verestert werden:
Umsetzung mit Isobuten und starker Säure, beispielsweise para-Toluolsulfonsäure (pTS), Schwefelsäure oder einem stark sauren Ionentauscher (US-A-3325466); Umsetzung über das Säurechlorid und t-Butanol unter Einwirkung einer Base, beispielsweise Triethylamin (Et₃N), Dimethylaminopyridin (DMAP). Das Säurechlorid kann beispielsweise mit Hilfe von SOCl₂, POCl₃, (COCl)₂ und beispielsweise unter Katalyse mit Dimethylformamid (DMF) hergestellt werden (J. Org. Chem. 35 2429 (1970)); Umsetzung über das Säurechlorid mit Li-t-Butanolat (Org. Synth. 51 96 (1971)); Umesterung mit Essigsäure-t-butylester unter Einwirkung einer starken Säure (Z. Chem. 12 (7) 264 (1972)); Umsetzung des Salzes mit t-Butylbromid, vorzugsweise in DMF, Dimethylacetamid (DMAA), 1-Methyl-2-pyrrolidinon (NMP) und unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators (PTC) (Tetr. Let. 34 (46) 7409 (1993)); Umsetzung der Säure mit t-Butanol, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und DMRP (Synth. Comm. 9,542 (1979)); Umsetzung der Säure mit Trichloracetamidsäure-t-butylester (Tetr. Let. 39,1557 (1998)); Umsetzung des Salzes mit Carboxyldiimidazol (CDI) und t-Butanol; Umsetzung der Säure mit Pivaloylchlorid und t-Butanol unter Einwirkung von DMAP oder N-Methylmorpholin (NMM) (Bull. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979)); Umsetzung des Salzes mit Di-tert.-butyldicarbonat, DMAP und t-Butanol (Synthesis 1063 (1994)); Umsetzung der Säure mit Cyanurchlorid und Pyridin oder Triethylamin (Org Process R & D 3,172 (1999); Heterocycles 31 11, 2055 (1990)).
Der resultierende t-Butylester der 2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäure mit 6-substituierter Dioxanylgruppe kann nachfolgend in die 2-(6-Hydroxymethyl-1,3-dioxan-4-yl)essigsäure, beispielsweise gemäß US-A-5594153 oder in EP-A-1024139, in Gegenwart eines Tetraalkylammoniumhalogenids und/oder einer Carbonsäure in dem Salz, über die Umwandlung in eine Verbindung der Formel 1a mit R₃ = t-Butyl und X = eine Acyloxygruppe, beispielsweise eine Aceloxygruppe, umgewandelt werden. Die Acyloxygruppe kann nachfolgend durch Solvolyse auf ansonsten allgemein bekannt Art und Weise in eine Hydroxylgruppe umgewandelt werden. Die Solvolyse kann mit einer Base (Na₂CO₃, K₂CO₃ oder Natriummethanolat in Methanol) durchgeführt werden, gegebenenfalls durch gleichzeitiges Abdestillieren des gebildeten Essigsäuremethylesters.
Der t-Butylester von 2-(6-Hydroxymethyl-1,3-dioxan-4-yl)essigsäure ist ein wünschenswertes Zwischenprodukt bei der Herstellung verschiedener Statine, beispielsweise ZD-4522, wie in Drugs of the future, (1999), 24 (5), 511–513, von M. Watanabe et al., Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5 (2), 437–444, beschrieben. Die Erfindung stellt daher eine neue, interessante Route zu diesen Zwischenprodukten und zu den Endprodukten, insbesondere Stativen, bereit.
Die Ausgangsverbindungen der Formel 2 sind beispielsweise gemäß WO-A-96/31615 erhältlich.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt.
Beispiel I
Herstellung von (4R,6S)-4-Hydroxy-6-chlormethyltetrahydropyran-2-on
(Verbindung II; durch Formel 2 abgedeckt)
Bei Raumtemperatur wurde eine Mischung aus 6,7 g (40 mmol) 6-Chlor-2,4,6-tridesoxy-D-erythrohexose (Verbindung I; hergestellt gemäß WO-A-96/31615) und 6,7 g Natriumhydrogencarbonat in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser über einen Zeitraum von 45 Minuten bei Raumtemperatur mit 2,1 ml Brom versetzt. Dabei entwich CO₂-Gas, während der pH-Wert bei 5 blieb. Nach einer Stunde Rühren war der Ausgangsstoff gemäß Gas-Flüssigkeits-Chromatographie (GLC) vollständig umgewan delt. Das überschüssige Brom wurde mit festen Na₂S₂O₃ neutralisiert. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit 2 mal 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen am Rotationsverdampfer wurden 5,5 g gelbes Öl erhalten (82% Ausbeute der Verbindung der Formel (2) mit X = Cl, bezogen auf Verbindung I).
¹H-NMR(200 MHz, CDCl₃):
δ 1,8-2,1 (m, 2H); 2,6-2,7 (m, 2H); 3,5-3,8 (m, 2H (CH₂Cl)); 4,4 (m, 1H); 4,9 (m, 1H).
Beispiel II
Herstellung von (4R,6S)-4-Hydroxy-6-chlormethyltetrahydropyran-2-on
(Verbindung II; durch Formel 2 abgedeckt)
Eine Lösung von 75 g (450 mmol) Verbindung I in 390 ml Wasser wurde bei 15–25°C über einen Zeitraum von drei Stunden mit 114 g (715 mmol) Brom versetzt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch gleichzeitige Zugabe von Natriumcarbonat (Gesamtmenge 88 g) bei 5-6 gehalten. Der Bromüberschuß wurde mit Natriumbisulfit neutralisiert. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester aus der wäßrigen Phase extrahiert (Gegenstromextraktion).
Das Produkt wurde aus Essigsäureethylester/Heptan (125 g/62 g) kristallisiert. Nach Abkühlen auf 0°C wurden die Kristalle abfiltriert, mit 50 ml Heptan/Essigsäureethylester (w:w = 9:1) gewaschen und getrocknet, was 49,2 g (67%, bezogen auf Verbindung I) Verbindung II in Form von farblosen Nadeln (Fp. 73–74°C) ergab.
Beispiel III
Herstellung von (4R-cis)-6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäuremethylester (Verbindung III)
20 ml handelsübliches Dimethoxypropan und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden bei Raumtemperatur mit 5,5 g Verbindung II aus Beispiel I versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur war die Umsetzung gemäß GLC-Analyse vollständig, und es hatte sich eine klare Lösung gebildet. Nach Zugabe von 500 mg NaHCO₃ wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration und Eindampfen am Rotationsverdampfer wurden 7,1 g Verbindung III in Form eines hellgelben Öls erhalten (91%, bezogen auf Verbindung II).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):
δ 1,25 (dt, 1H); 1,40 (s, 3H); 1,47 (s, 3H); 1,79 (dt, 1H); 2,42 (dd, 1H); 2,58 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,70 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,35 (m, 1H).
Beispiel IV
Herstellung von (4R-cis)-6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäuremethylester (Verbindung III)
Eine Lösung von 49,2 g (300 mmol) Verbindung II in 100 ml Toluol wurde mit 47 g (450 mmol) Dimethoxypropan und 850 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (4,5 mmol) versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur war die Umsetzung von Verbindung II gemäß GLC-Analyse vollständig. Die Toluolphase wurde mit 50 ml 0,2 N NaOH-Lösung in Wasser gewaschen. Nach Eindampfen wurden 67 g Verbindung III in Form eines hellgelben Öls erhalten (94%, bezogen auf Verbindung II).
Beispiel V
(4R-cis)-6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-Natriumsalz (Verbindung IV)
55 g (233 mmol) Verbindung III wurden zu 200 ml Wasser gegeben. Bei Raumtemperatur wurden über einen Zeitraum von zwei Stunden bei pH = 12 20 g 60%ige NaOH-Lösung in Wasser zugetropft. Die Hydrolyse wurde mittels GLC verfolgt. Nach 20 g blieb der pH-Wert konstant. Dann wurde der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 10 gesenkt. Die wäßrige Phase wurde mit 100 ml Essigsäureethylester gewaschen und am Rotationsverdampfer eingedampft. Das gebildete Öl wurde durch Strippen mit absolutem Ethanol und Toluol getrocknet. Der Feststoff wurde in 200 ml Aceton gerührt, filtriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute nach Vakuumtrocknen: 45,6 g = 80% Na-Sa1z, bezogen auf Verbindung III.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃/CD₃OD):
δ 1,21 (dt, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,79 (dt, 1H); 2,25 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1H); 3,46 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,36 (m, 1H).
Beispiel VI
(4R-cis)-6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-Natriumsalz (Verbindung IV)
Ausgehend von 49,2 g Verbindung I wurde wie in Beispiel IV beschrieben eine Lösung von Verbindung III in Toluol hergestellt. Dann wurden 5 g Methanol und 25 ml Wasser zugegeben. Danach wurden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von einer Stunde 25 g 50%ige NaOH-Lösung in Wasser zugetropft. Nach vier Stunden Rühren bei Raumtemperatur war die Hydrolyse gemäß GLC-Analyse vollständig. Der Überschuß an Base wurde mit 33%iger HCl-Lösung in Wasser bis pH 8,5-9,5 neutralisiert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und durch azeotrope Destillation mit 470 ml Toluol getrocknet, was 65 g Verbindung IV in Form einer 16 gew.-%igen Suspension in Toluol mit KF < 0,1% ergab.
Die Suspension kann zur Synthese von Verbindung V verwendet werden.
Beispiel VII
(4R-cis)-6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-t-butylester (Verbindung V)
Eine Lösung von 159 g Di-tert.-butyldicarbonat in 1400 ml trockenem tert.-Butanol wurde mit 45,5 g Natriumsalz IV (186 mmol) versetzt. Nach Zugabe von 6,8 g Dimethylaminopyridin wurde 16 Stunden bei 40°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in 1500 ml Essigsäureethylester und 1000 ml gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen. Die wäßrige Phase wurde erneut mit 1500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 600 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und dann unter Vakuum eingedampft, was 51,9 g gelbes Öl ergab (100, bezogen auf Verbindung IV).
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):
δ 1,15-1,33 (m, 1H); 1,40 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,47 (s, 9H) 1,77 (dt, 1H); 2,33 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H) 4,08 (m, 1H); 4,28 (m, 1H).
Beispiel VIII
(4R-cis)-6-[(Acetoxy)methyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-t-butylester (Verbindung VI)
Ausgehend von 33 g Verbindung V aus Beispiel VII wurden bei 100°C in 16 Stunden 29 g Verbindung VI gemäß US-A- 5457227 (unter Verwendung von 40 g Tetra-n-butylammoniumacetat in 200 ml DMF) in Form eines Feststoffs nach Kristallisation aus 75 ml Heptan erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):
δ 1,1-1,3 (dt, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,47 (s, 3H); 1,57 (dt, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,32 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 4,3 (m, 1H).
Beispiel IX
(4R-cis)-6-[Hydroxymethyl]-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-t-butylester (Verbindung VII)
Ausgehend von 29 g Verbindung VI gemäß Beispiel VIII wurden gemäß US-A-5457227 (unter Verwendung von 6,9 g Kaliumcarbonat in 300 ml Methanol) 25,0 g Verbindung VII als hellgelbes Öl mit e.e. = 100 und d.e. = 99,9% (gemäß GLC) erhalten.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃):
Das Spektrum stimmte mit der Literatur (Synthesis 1014, 1995) überein.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivats mit 6-substituierter Dioxanylgruppe der Formel 1
worin X für eine Abgangsgruppe steht und R₁, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, aus einer Verbindung der Formel 2
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Verwendung eines Acetalisierungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X für Cl steht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R₁ = R₂ = R₃ = CH₃.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, bei dem man das erhaltene 2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivat mit 6-substituierter Dioxanylgruppe nachfolgend in Gegenwart von einer Base und Wasser zu dem entsprechenden Salz der Formel 3
worin X, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y für ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall oder eine substituierte oder unsubstituierte Ammoniumgruppe steht, hydrolysiert.
Verfahren nach Anspruch 4, bei dem Y für Na, Ca oder eine Tetraalkylammoniumverbindung steht.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, bei dem man ferner das erhaltene Salz nachfolgend in die Essigsäure der Formel 3 mit Y = H umwandelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4–6, bei dem man das (4R,6S)-2-(1,3-Dioxan-4-yl)essigsäurederivat mit 6-substituierter Dioxanylgruppe der Formel 3 mit einem Enantiomeren- und Diastereomerenüberschuß von jeweils mehr als 99% herstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4–7, bei dem man ferner nachfolgend das erhaltene Salz bzw. die erhaltene Säure in dem entsprechenden Ester der Formel 1a mit R₃ = t-Butyl
umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem man den erhaltenen Ester der Formel 1a, worin R₃ für t- Butyl steht, nachfolgend in den t-Butylester von 2-(6-Hydroxymethyl-1,3-dioxan-4-yl)essigsäure umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 9, bei dem man ferner den erhaltenen t-Butylester in ein Statin umwandelt.