PT1317440E

PT1317440E - Processo para a preparação de derivados do ácido 2- ( 6- substituídos-1,3- dioxano-4-il ) acético

Info

Publication number: PT1317440E
Application number: PT01953373T
Authority: PT
Inventors: Jacob Hermanus Mattheus Hero Kooistra; Hubertus Josephus Marie Zeegers; Daniel Mink; Joannes Maria Cornelis Antonius Mulders
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-12
Publication date: 2007-01-31
Also published as: AU2001275830B2; NO20030025L; DK1317440T3; US20110251406A1; KR20080078925A; ES2387313T3; EE200300024A; SK287756B6; CN101081842A; US7642363B2; CZ302718B6; IS8690A; MXPA03000498A; US6870059B2; WO2002006266A1; BR0112535A; DE60123444T2; US20030158426A1; CN1443183A; ES2272506T3

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO 2-(6-SUBSTITUÍDO-1,3-DIOXANO-4-IL)ACÉTICO" A invenção refere-se a um processo para a preparação de um derivado do ácido 2-(6-substituido-l,3-dioxano-4-il)acético de fórmula 1

(D onde X representa um grupo abandonante e Ri, R2 e R3, representam cada um, independentemente, um grupo alquilo com 1-3 átomos de carbono, partindo de um composto de fórmula 2

onde X é como definido acima, sendo feita utilização de um agente de acetalização adequado, na presença de um catalisador ácido. 1 A invenção refere-se também aos novos compostos de fórmula 1, bem como a sais e ácidos de fórmula 3 que podem ser obtidos destes

onde Ri e R2 têm os significados mencionados anteriormente e onde Y representa um metal alcalino(terroso) ou um grupo amónio substituído ou não substituído ou representa hidrogénio. 0 documento US 5278313 divulga um processo para a preparação de derivados 1,3-dioxano úteis na preparação de inibidores da HMG-CoA redutase. Os documentos WO00/08011 e EP1024139 divulgam um processo para a preparação de derivados do ácido 2-[-6-(hidroximetil)-1,3-dioxan-4-il]acético opticamente activos. 0 documento W091/13876 divulga (4R,4S)(6R,6S)-4-hidroxi-6-iodometilpiran-2-ona. Chemical Abstracts vol 118, n° 11, 1993, resumo n°. 101787x, página 832 refere 6-clorometil-4-hidroxitetra-hidropiran-2-ona. Tetrahedron Asymmetry Vol 2, n°. 5, 1991, páginas 343-6, divulga 6-clorometil-4-hidroxitetra-hidropiran-2-ona. J. Chem Society Perkin Trans 1, 1991, páginas 133-140 divulga certos derivados de 4-hidroxitetra-hidropiran-2-ona. O requerente descobriu, surpreendentemente, que o derivado do ácido 2-(6-substituído-l,3-dioxano-4-il)-acético pode ser obtido, selectivamente e num rendimento elevado a partir do composto de fórmula (2) correspondente, sendo possível preparar 2 estes produtos, que são relativamente pouco estáveis, sob condições moderadas. Isto é ainda mais interessante uma vez que proporciona uma via simples através do sal correspondente, o éster t-butílico correspondente e do composto 2-hidroximetilo-substituído como intermediários na preparação de inibidores da HMG-CoA redutase. Opcionalmente, a conversão prossegue (dependendo das condições reaccionais escolhidas) via um sal ou éster intermediário, com a abertura do anel no composto, de acordo com a fórmula (2).

Uma vantagem adicional do processo de acordo com a invenção é que se verificou que ambos os compostos de partida de fórmula (2) e os produtos de fórmula 3 são compostos cristalinos. Isto é vantajoso na obtenção de produtos com uma elevada pureza (quimica e estereoquimica). Isto é importante, em particular, como vista na aplicação farmacêutica pretendida. Para a aplicação pretendida, em particular o derivado do ácido (4R,6S)-2-( 6-substituído-l,3-dioxano-4-il)acético, é importante. Pode ser preparado a partir da 6-substituída-2,4,6-tridesoxi-D-eritro-hexose correspondente. A invenção, por isso, refere-se também aos compostos de partida de fórmula 1, em particular onde X=C1. 0 composto de fórmula II proporciona partículas cristalinas límpidas com um ponto de fusão preciso de 73-74 °C. Os produtos de fórmula 3 derivados do ácido (4R,6S)-2-(6-substituídos-1,3-dioxano-4-il)acético de fórmula 1 podem, de acordo com a invenção, ser preparados com um excesso enantiomérico (e.e.) de mais de 95%, em particular, mais de 99,5% e com um excesso diastereomérico (d.e.) de mais de 90%, em particular, mais de 99,5%.

Exemplos de grupos abandonante X adequados que podem ser aplicados no processo de acordo com a invenção são halogéneos, 3 em particular Cl, Br ou 1/ grupos tosilato; grupos mesilato; grupos aciloxilo, em particular grupos acetoxilo e benzoiloxilo;, um grupo benzenossulfonilo substituído com ariloxi-, em particular, benziloxi- nitro-. Por razões práticas, o Cl é, de um modo preferido, escolhido como grupo abandonante.

Os grupos Ri, R2 e R3, cada um separadamente, representam um grupo alquilo com 1-3 átomos de carbono, de um modo preferido, metilo ou etilo. Na prática Ri = R2 = R3 = metilo, é muito preferido.

Exemplos de agentes de acetalização adequados que podem ser aplicados no processo de acordo com a invenção são compostos dialcoxipropano, com os grupos alcoxilo, cada um, de um modo preferido, com 1-3 átomos de carbono, por exemplo, 2,2-dimetoxipropano ou 2,2-dietoxipropano; alcoxipropeno, com o grupo alcoxilo, de um modo preferido, com 1-3 átomos de carbono, por exemplo, 2-metoxipropeno ou 2-etoxipropeno. Muito preferido é o 2,2-dimetoxipropano. Isto pode ser opcionalmente formado in situ a partir de acetona e metanol, de um modo preferido, sendo removida água.

Como catalisador ácido pode ser feita utilização de catalisadores ácidos conhecidos para reacções de acetalização, de um modo preferido, ácidos fortes não nucleofilicos, por exemplo, ácidos sulfónicos, em particular, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico de ácido canforsulfónico; ácidos inorgânicos com um anião não nucleofilico, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico: permutadores de iões ácidos, por exemplo, DOWEX; ou ácidos sólidos, por exemplo, os denominados heteropoliácidos. 4 A acetalização pode ser efectuada sem utilizar um solvente separado; se desejado, a reacção pode também ser efectuada num solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos adequados são cetonas, em particular acetona, hidrocarbonetos, em particular hidrocarbonetos aromáticos, por exemplo, tolueno, hidrocarbonetos clorados, por exemplo, cloreto de metileno. A temperatura à qual é efectuada a reacção de acetalização encontra-se, de um modo preferido, entre -20 °C e 60 °C, em particular, entre 0 °C e 30 °C. A reacção de acetalização é efectuada, de um modo preferido, sob uma atmosfera inerte. A proporção molar de agente de acetalização para o composto de partida de fórmula (2) encontra-se, de um modo preferido, entre 1:1 e 20:1, em particular, entre 3:1 e 5:1. Utilizando um solvente orgânico, a proporção molar está, em particular, entre 1:1 e 2:1. A proporção molar do catalizador ácido para o composto de partida de fórmula (2) encontra-se, de um modo preferido, entre 1:1 e 0,041:1, em particular, entre 0,01:1 e 0,05:1. O derivado do ácido 2-(6-substituido-l,3-dioxano-4-il)acético resultante pode, subsequentemente, ser hidrolisado na presença de uma base e água para formar o sal correspondente de fórmula 3

5 onde Y representa um metal alcalino, um metal alcalino-terroso ou um grupo amónio substituido ou não substituído, de um modo preferido, Na, Ca ou um composto tetra-alquilamónio. Opcionalmente, a hidrólise é seguida por conversão no ácido acético de acordo com a fórmula 3, com Y=H. A hidrólise do composto de fórmula (3) é efectuada, de um modo preferido, com, pelo menos, 1 equivalente de base, em particular 1-1,5 equivalentes de base, relativamente ao composto de fórmula (3). Em princípio, pode ser utilizado um maior excesso, mas, na prática, isto normalmente não proporciona quaisquer vantagens. A reacção é efectuada, de um modo preferido, a uma temperatura entre -20 °C e 60 °C, em particular, entre 0 °C e 30 °C. A hidrólise pode ser efectuada, por exemplo, em água, um solvente orgânico, por exemplo, um álcool, em particular, metanol ou etanol, um hidrocarboneto aromático, por exemplo tolueno, ou uma cetona, em particular acetona ou cetona de isobutilmetilo (MIBK) ou uma mistura de um solvente orgânico e água, opcionalmente, catalisado por um catalisador de transferência de fase (PTC) ou adição de um co-solvente. A hidrólise pode também ser efectuada enzimaticamente, sendo opcionalmente, o diasterómero desejado, selectivamente hidrolisado.

Exemplos de enzimas que podem ser utilizadas adequadamente no processo de acordo com a invenção são enzimas com actividade lipase ou esterase, por exemplo, enzimas de Pseudomonas, em 6 particular, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas fragi;

Burkholderia, por exemplo, Burkholderia cepacia;

Chromobacterium, em particular, Chromobacterium viscosum;

Bacillus, em particular, Bacillus thermocatenulatus. Bacillus licheniformis; Alcaligenes, em particular, Alcaligenes faecalis; Aspergillus, em particular, Aspergillus niger, Candida, em particular, Candida antarctica, Candida rugosa, Candida lipolytica, Candida cylindracea; Geotrichum, em particular,

Geotrichum candidum; Humicola, em particular, Humicola lanuginosa; Penicillium, em particular, Penicillium cyclopium, Penicillium roquefortii, Penicillium camembertii; Rhizomucor, em particular, Rhizomucor javanicus, Rhizomucor miehei; Mucor, em particular, Mucor javanicus; Rhizopus, em particular, Rhizopus oryzae, Rhizopus arhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus niveus, Rhizopus japonicus, Rhizopus javanicus; lipase de pâncreas de porco, lipase do gérmen de trigo, lipase do pâncreas bovino, esterase do figado de porco. De um modo preferido, é feita utilização de uma enzima de Pseudomonas cepacia, Pseudomonas sp., Burkholderia cepacia, pancreas de porco, Rhizomucor miehei, Humicola lanuginosa, Candida rugosa ou Candida antarctica ou subtilisina. Se for utilizada uma enzima enantiosselectiva, mesmo o posterior enriquecimento enantiomérico é realizado durante a hidrólise. Tais enzimas podem ser obtidas utilizando tecnologias normalmente conhecidas. Muitas enzimas são produzidas a uma escala técnica e estão disponíveis comercialmente.

Os sais (ácidos) obtidos são novos. Por esse motivo, a invenção refere-se também a esses produtos de fórmula 3 7

X

(3) ΌΥ onde X representa um halogéneo, em particular Cl, Br ou I, um grupo tosilato ou mesilato, um grupo aciloxilo com 3-10 átomos de carbono ou um grupo benzenossulfonilo substituído com nitro e Y representa H, um metal alcalino(terroso) ou um grupo amónio substituído ou não substituído. 0 sal resultante de fórmula 3 pode ser subsequentemente convertido no éster t-butílico correspondente (fórmula 1 com R3 = t-butilo), de um modo conhecido per se.

(1a)

No processo de acordo com a invenção, o composto de fórmula (3) pode, por exemplo, ser esterificado para formar o éster terc.butílico correspondente, utilizando os seguintes métodos que no geral, estão descritos na literatura: reacção com isobuteno e ácido forte, por exemplo, ácido paratoluenossulfónico (pTS), ácido sulfúrico ou permutador iónico fortemente acídico (documento US-A-3325466); reacção via cloreto ácido e t-butanol, sob a influência de uma base, por exemplo, trietilamina (Et3N) , dimetilaminopiridina (DMAP) . 0 cloreto ácido pode ser preparado com o auxilio de, por exemplo, S0C12, POCI3, (C0C1)2 e catalizado através, por exemplo, de dimetilf ormamida (DMF) (J. Org. Chem. 35 2429 (1970)); reacção via cloreto ácido com Li-t-butanolato (Org. Synth. 51 96 (1971)); transesterificação com acetato de t-butilo sob a influência de um ácido forte (Z. Chem, 12(7) 264 (1972)); reacção do sal com bromito de t-butilo, de um modo preferido, em DMF, dimetilacetamida (DMAA), l-metil-2-pirrolidinona (NMP) e utilizando um catalisador de transferência de fase (PTC) (Tetr. Let. 34 (46) 7409 (1993)); reacção do ácido com t-butanol, 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) e DMAP (Synth. Comm. 9, 542 (1979)); reacção do ácido com acetamidato de t-butil-tricloro (Tetr. Let. 39, 1557 (1998)); reacção do sal com carboxildiimidazole (CDI) e t-butanol; reacção do ácido com cloreto de pivaloílo e t-butanol, sob a influência de DMAP ou N-metil-morfolino (NMM) (Buli. Chem. Soc. Japan 52 (7) 1989 (1979)); reacção do sal com dicarbonato de di-terc.butilo, DMAP e t-butanol (Synthesis 1063 (1994)); reacção do ácido com cloreto cianúrico e piridina ou trietilamina (Org Process R&D 3, 172 (1999); Heterocycles 31 11, 2055 (1990)) . O éster t-butilico do ácido 2-( 6-substituido-l,3-dioxano-4-il)acético resultante pode ser subsequentemente convertido no ácido 2-(6-hidroximetil-l,3-dioxano-4-il)acético, por exemplo, como descrito nos documentos US-A-5594153 ou em EP-A-1024139, na 9 presença de um halogeneto de tetra-alquilamónio e/ou um ácido carboxílico no sal, via conversão num composto de fórmula la com R3 = t-butilo e X = um aciloxilo, por exemplo, um grupo acetoxilo. 0 grupo aciloxilo pode ser subsequentemente convertido via solvólise, de um outro modo geralmente conhecido, para um grupo hidroxilo. A solvólise pode ser efectuada utilizando uma base (Na2C03, K2CO3, ou metanolato de sódio em metanol), opcionalmente por destilação simultânea do acetato de metilo formado. 0 éster t-butilico do ácido 2-( 6-hidroximetil-l,3-dioxano-4-il)acético é um produto intermediário desejável na preparação de várias estaninas, por exemplo, ZD-4522, como descrito em Drugs of the future, (1999), 24(5), 511-513 por M. Watanabe et ai., Bioorg. & Med. Chem. (1997), 5(2), 437-444. Deste modo, a invenção proporciona uma nova via interessante para estes produtos intermediários e para os produtos finais, em particular estaninas.

Os compostos de partida de fórmula 2 podem ser obtidos, por exemplo, como descrito no documento WO-A-96/31615. A invenção será elucidada com referência aos seguintes exemplos sem, no entanto, ser limitada por estes. 10

Exemplo I

Preparação de (4R,6S)-4-hidroxi-6-clorometil-tetra-hidropiran-2-ona (Composto II; abrangido pela fórmula 2) À temperatura ambiente, foram adicionados 2,1 mL de bromo em 45 minutos a uma mistura de 6,7 g (40 mmol) 6-cloro-2,4,6-tridesoxi-D-eritro-hexose (composto I; preparado de acordo com o método descrito no documento WO-A-96/31615) e 6,7 g de bicarbonato de sódio em 40 mL de cloreto de metileno e 10 mL de água. O gás CO2 libertou-se, enquanto o pH permaneceu a 5. Após agitação durante uma hora, de acordo com cromatografia gás-liquido (GLC), o material de partida tinha sido totalmente convertido. O excesso de bromo foi neutralizado com Na2S2<33 sólido. Após separação de fases, a fase aquosa foi extraída duas vezes com 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas sob Na2S04 e filtradas. Após evaporação com rotavapor, foram obtidas 5,5 g de um óleo amarelo (rendimento de 82% do composto de fórmula (2) com X = Cl relativamente ao composto I). RMN de ΧΗ (2 0 0 MHz, CDC13) : δ 1,8-2,1 (m, 2H) ; 2,6-2,7 (m, 2H) ; 3,5-3,8 (m, 2H (CH2C1) ) ; 4,4 (m, 1H) ; 4, 9 (m, 1H) . 11

Exemplo II

Preparação_de_(4R, 6S) -4-hidroxi-6-clorometil-tetra- hidropiran-2-ona (Composto II; abrangido pela fórmula 2)

A uma solução de 75 g (450 mmole) do composto I em 390 mL de água, foram adicionados 114 g (715 mmole) de bromo a 15-25 °C em 3 horas. O pH da mistura reaccional foi mantido a 5-6 via adição simultânea de carbonato de sódio (88 g de quantidade total). O excesso de bromo foi neutralizado com bissulfito de sódio. O produto foi extraído da fase aquosa com acetato de etilo (extracção contra corrente). O produto foi cristalizado de acetato de etilo/heptano (125 g/62 g) . Após arrefecimento para 0 °C, os cristais foram filtrados, lavados com 50 mL de heptano/acetato de etilo (p:p = 9:1) e secos, proporcionando 49,2 g (67% relativamente ao composto I) do composto II, como agulhas incolores (p.f. 73-74 °C).

Exemplo III

Preparação de éster metílico do ácido (4R-cis)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-ilacético (composto III)

Foram adicionadas 5,5 g do composto II, como obtido no exemplo I, a 20 mL de dimetoxipropano comercial e 100 mg de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado à temperatura ambiente. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, a análise 12 por GLC mostrou que tinha ocorrido a conversão total e que se tinha formado uma solução límpida. Após adição de 50 0 mg de NaHCCç, procedeu-se à agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. Após filtração e evaporação com rotavapor, foram obtidas 7,1 g do composto III como um óleo amarelo claro (91% relativamente ao composto II). RMN de (200 MHz, CDC13) : δ 1,25 (dt, 1 H); 1,40 (s, 3H)/ 1,47 (s, 3H); 1,79 (dt, 1 H); 2,42 (dd, 1H)/ 2,58 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H)/ 3,70 (s, 3H); 4,1 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) .

Exemplo IV

Preparação de éster metílico do ácido (4R-cis)-6-(clorometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-ilacético (composto III) A uma solução de 49,2 g (300 mmole) do composto II em 100 mL de tolueno, foram adicionadas 47 g (450 mmole) de dimetoxipropano e 850 mg de ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (4,5 mmole).

Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente, a análise por GLC mostrou a conversão completa do composto II. A fase de tolueno foi lavada com 50 mL de uma solução de

NaOH 0,2 N em água. Após evaporação, foram obtidas 67 g do composto III como um óleo amarelo claro (94% relativamente ao composto II). 13

Exemplo V Ácido (4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-il-acético, sal de sódio (composto IV)

Foram adicionadas 55 g (233 mmol) do composto III a 200 mL de água. À temperatura ambiente, foram adicionadas, gota a gota, 20 g de uma solução de NaOH a 60% em água durante 2 horas a pH = 12. A hidrólise foi monitorizada utilizando GLC. Após 20 g, o pH manteve-se constante. Foi utilizado ácido clorídrico concentrado para baixar o pH para 10. A fase aquosa foi lavada com 100 mL de acetato de etilo e evaporada, utilizando um rotavapor. O óleo formado foi seco por remoção com etanol absoluto e tolueno. O sólido foi agitado em 200 mL de acetona, filtrado e lavado com acetona fria. Rendimento após secagem por vácuo; 45,6 g = 80% de sal de Na relativamente ao composto III. RMN de ΧΗ (200 MHz, CDC13/CD30D) : δ 1,21 (dt, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,79 (dt, 1H); 2,25 (dd, 1H); 2,45 (dd, 1 H); 3,46 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,36 (m, 1H).

Exemplo VI Ácido (4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-il-acético, sal de sódio (composto IV)

Partindo de 49,2 g do composto I, foi preparada uma solução do composto III em tolueno, como descrito no exemplo IV. Foram adicionadas 5 g de metanol e 25 mL de água. À temperatura 14 ambiente, foram adicionadas, gota a gota, 25 g de uma solução de NaOH a 50% em água, durante 1 hora.

Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, a análise por GLC indicou a conclusão da hidrólise. O excesso de base foi neutralizado para pH 8,5-9,5 com solução de HC1 a 33% em água. A fase aquosa foi separada e seca via destilação azeotrópica utilizando 470 mL de tolueno, proporcionando 65 g do composto IV, como uma suspensão a 16% p/p em tolueno com KF< 0,1%. A suspensão pode ser utilizada para a síntese do composto V.

Exemplo VII Ácido (4R-cis)-(6-clorometil)-2,2 dimetil-1,3-dioxano-4-il-acético, éster t-butílico (composto V)

Foram adicionadas 45,5 g de IV, sal de sódio (186 mmol) a uma solução de 159 g de dicarbonato de diterc.butilo em 1400 mL de terc.butanol seco. Após adição de 6,8 g de dimetilamino piridina, ocorreu a agitação durante 16 horas a 40 °C. A mistura reaccional foi vertida em 1500 mL de acetato de etilo e 1000 mL de cloreto de amónio saturado. A fase aquosa foi re-extraída com 1500 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 600 mL de solução de NaCl saturada. A camada orgânica foi seca sob Na2S04, filtrada e, depois, evaporada sob vácuo, proporcionando 51,9 g de óleo amarelo (100% relativamente ao composto IV). 15 RMN de ΧΗ (2 0 0 MHz, CDC13) : δ 1,15-1,33 (m, 1H); 1,40 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 1,47 (s, 9H) 1,77 (dt, 1H); 2,33 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1 H) 4,08 (m, 1H); 4,28 (m, 1 H) .

Exemplo VIII Ácido (4R-cis)-6-[(acetoxi)metil]-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-il-acético, éster t-butilíco (composto VI)

Começando com 33 g do composto V, obtidas de acordo com o exemplo VII, em 16 horas, foram obtidas 29 g do composto VI a 100 °C, de acordo com o documento US-A-5457227 (utilizando 40 g de acetato de tetra-n-butilamónio em 200 mL de DMF) , como um sólido após cristalização a partir de 75 mL de heptano. RMN de (2 0 0 MHz, CDC13) : δ 1,1-1,3 (dt, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,45 (s, 9H): 1,47 (s, 3H); 1,57 (dt, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,32 (dd, 1H); 2,46 (dd, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 4,3 (m, 1H). 16

Exemplo IX Ácido (4R-cis)-6-[hidroximetil]-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-il-acético, éster t-butillco (composto VII)

Começando a partir de 29 g do composto VI, de acordo com o exemplo VIII, foram obtidas 25,0 g do composto VII como um óleo amarelo claro com e.e. = 100%, d. < 5. = 99,9% (de acordo com a GLC) de acordo com o documento US-A-5457227 (sendo feita utilização de 6,9 g de carbonato de potássio em 300 mL de metanol). RMN de (2 0 0 MHz, CDC13) :

Espectro de acordo com a literatura (Synthesis 1014, 1995).

Lisboa, 29 de Novembro de 2006 17

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um derivado do ácido 2-(6-substituido-l,3-dioxano-4-il)acético de fórmula 1

0) onde X representa um grupo abandonante e Ri, R2 e R3, representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo com 1-3 átomos de carbono, a partir de um composto de fórmula 2

P (2) onde X é como definido acima, sendo feita utilização de um agente de acetalização, na presença de um catalisador ácido.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, onde X representa Cl.
3. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, onde Ri = R2 = R3 = CH3. 1
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, onde o derivado do ácido 2-( 6-substituído-l,3-dioxano-4-il)acético obtido é subsequentemente hidrolisado na presença de uma base e água para formar o sal correspondente de fórmula 3,

onde X, Ri e R2 são como definidos anteriormente e Y representa um metal alcalino, um metal alcalino-terroso ou um grupo amónio substituído a não substituído.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, onde Y representa Na, Ca ou um composto tetra-alquilamónio.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, cujo processo compreende também que o sal obtido seja subsequentemente convertido no ácido acético, de acordo com a fórmula 3, com Y=H.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6, onde o derivado do ácido (4R, 6S)-2-(6-substituido-l,3-dioxano-4-il)acético de fórmula 3 é preparado com um excesso enantiomérico e diasteomérico que são ambos superiores a 99%.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-7, cujo processo compreende também a subsequente conversão do 2 sal ou ácido obtido no éster correspondente de fórmula la, onde R3 = t-butilo

0Râ (1a) Processo de acordo com a reivindicação 8, cujo processo compreende também a subsequente conversão do éster resultante de fórmula la, onde R3 representa t-butilo, em éster t-butílico do ácido 2-(6-hidroximetil-l,3-dioxano-4-il)acético. Processo de acordo com a reivindicação 9, cujo processo compreende também a subsequente conversão do éster t-butílico obtido numa estatina. Lisboa, 29 de Novembro de 2006