KR20090010126A - 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조 방법 - Google Patents

높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 제조 방법 Download PDF

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KR20090010126A
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Abstract

스타틴 케토에스테르의 환원 및 선택적 결정화를 통한 스타틴의 디올 에스테르의 정제를 위한 방법이 제공된다.

Description

높은 ＳＹＮ형 대 ＡＮＴＩ형 비율을 지닌 스타틴의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF STATINS WITH HIGH SYN TO ANTI RATIO}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2003년 12월 24일자 출원된 미국 가출원 번호 60/532,458 및 2004년 2월 24일자 출원된 미국 가출원 번호 60/547,715의 이익을 특허 청구한 것으로, 이들 출원의 개시 내용은 그 전체가 본 명세서의 참조 인용되어 있다.
기술 분야
본 발명은 스타틴을 환원시키는 방법 및 이것의 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
스타틴이라 불리우는 약물의 부류는 심혈관 질환의 위험이 있는 환자의 혈류의 저밀도 지단백질(LDL) 입자 농도를 감소시키는 데 사용할 수 있는 치료학적으로 현재 가장 효과적인 약물이며, 그러므로 스타틴은 과콜레스테롤혈증, 과지단백질혈증 및 아테롬성 경화증의 치료에 사용되고 있다. 혈류 중 높은 수준의 LDL은 혈액 흐름을 방해하고, 혈관을 파열시킬 수 있고 혈전증을 조장할 수 있는 관상동맥 병변의 형성과 관련이 있다[문헌(Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, P.879 9th Ed. 1996) 참조].
스타틴은 3-히드록시-3메틸-글루타릴-조효소 A("HMG-CoA") 환원 효소를 경쟁적으로 억제함으로써 인체 내에서 콜레스테롤 생합성을 억제한다. HMG-CoA 환원 효소는 메발로네이트로의 HMG의 전환을 촉진시키는데, 이는 콜레스테롤의 생합성 중의 속도 결정 단계이다. 콜레스테롤의 감소된 생성은 혈류 중에서 LDL 수용체 수의 증가 및 LDL 입자의 농도 감소를 야기시킨다. 혈류 중에서 LDL 수준의 감소는 관상 동맥 질환의 위험을 줄인다[문헌(J. A. M. A. 1984, 251, 351-74) 참조].
현재 이용가능한 스타틴은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴 및 아토르바스타틴을 포함한다. 로바스타틴(미국 특허 4,231,938에 개시됨) 및 심바스타틴(ZOCOR; 미국 특허 4,444,784 및 WO 00/53566에 개시됨)은 락톤 형태로 투여한다. 흡수 후, 락톤 고리는 화학적 또는 효소적 가수분해에 의해 간에서 개환되어 활성 히드록시산을 형성한다. 프라바스타틴(PRAVACHOL; 미국 특허 4,346,227에 개시됨)은 나트륨 염으로 투여한다. 또한 나트륨 염으로 투여하는 플루바스타틴(LESCOL; 미국 특허 4,739,073에 개시됨) 및 세리바스타틴(미국 특허 5,006,530 및 5,177,080에 개시함)은 헥사히드로나프탈렌 고리를 함유하는 이러한 부류의 진균성 유도체(fungal derivatives)로부터 일부 구조적으로 구별되는 전적인 합성 화합물이다. 아토르바스타틴 및 새로운 2개의 "수퍼스타틴", 로수바스타틴 및 피타바스타틴은 칼슘 염으로 투여한다. 이들 스타틴의 구조 화학식은 하기 도시되어 있다.
Figure 112008090751026-PAT00001
[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3, 5-디히드록시-6-헵텐산은 플루바스틴이며 이것의 구조는 상기 도시되어 있다.
스타틴 합성 단계는 케토에스테르를 환원시켜 스타틴을 생성시키는 것이다. 플루바스타틴을 예를 들면, 미국 특허 5,354,772에는 플루바스타틴의 케토에스테르를 EtB3/NaBH4로 환원시켜 디올 에스테르를 얻는다. 또다른 특허, 미국 특허 5,189,164(EP 0 363 934)에서는 플루바스타틴의 케토에스테르를 디에틸메톡시보란으로 환원시켜 플루바스타틴을 제공한다. 이들 양 미국 특허는 단지 크로마토그래피에 의해서만 FLV-디올 에스테르를 정제하는 방법에 관한 것이다. 로수바스타틴에 관한 미국 특허 5,260,440 및 피타바스타틴에 관한 미국 특허 5,856,336에서는, 또 한 스타틴-디올 에스테르를 크로마토그래피로 단리시킨다. WO 03/004455의 실시예 8에서는, 6-디벤질카르바모일-5-히드록시-3-옥소-헥산산 tert-부틸 에스테르를 압력 25 bar에서 수소화에 의해 환원시키고, 에틸 아세테이트를 건조시켜 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율 7.6 대 1을 갖는 잔류물을 얻는다.
또한 케토에스테르의 환원은 문헌(Tetrahedron 49, 1997-2010(1993))에 개시되어 있다. 그 문헌에서는, 특별한 스타틴이 아닌 케토에스테르의 환원을 EtB3/NaBH4 또는 Ru-BINAP로 수행하여 디올 에스테르를 제공한다. 또다른 문헌에서는, 또한 특별한 스타틴이 아닌 케토에스테르를 Rh(PPh3)Cl의 선택적 존재 하에서 카테콜보란으로 환원시킨다[문헌(JOC 55, 5190-5192(1990)) 참조].
환원제의 선택은 이것이 얻어지는 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율에 영향을 미치기 때문에 스타틴을 이것의 상응하는 케토에스테르로부터 얻는데 중요한 인자이다. 미국약전(United States Pharmacopeia)(USP)는 스타틴 제제에 사용하는 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율에 대한 표준을 제공한다. USP 요건은 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 얻도록 하는 환원제의 사용을 지시한다.
효과적인 비용으로 산업 규모에 이용할 수 있고 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율 및 전체 수율을 제공하는 환원제에 대한 수요가 해당 기술 분야에서 존재한다.
환원 후 얻어지는 디올 에스테르는 보통 단리하지 않고, 가수분해 하여 염을 얻는다. 예를 들면, 미국 특허 5,003,080에서는 중간 에스테르가 전혀 단리되지 않 는다. 그러나, 한 예로서 문헌(Journal of Labeled Compounds & Radiopharmaceuticals vol. XLI, pp.1-7 (1989))에서는 플루바스타틴 디올 에스테르를 이소프로판올 3 부피%를 함유하는 헥산으로부터 얻는다[또한 문헌(TETRAHEDRON, VOL. 53(31), 10659-10670, 1997) 참조].
본 발명자는 디올 에스테르의 단리를 통해 스타틴의 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 증가시키는 부가적 방식을 발견하게 되었다.
본 발명의 개요
한 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 스타틴 디올 에스테르를 제조하는 방법으로서,
Figure 112008090751026-PAT00002
[상기 식 중, R은 환원에 비활성이고 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A를 억제하는 유기 라디칼이고, R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬기이며, Y는 수소이거나 또는 R기와 이중 결합을 형성함]
(a) 하기 화학식을 갖는 스타틴의 케토에스테르를 용매와 배합하여 용액을 형성시키는 단계,
Figure 112008090751026-PAT00003
[상기 식 중, 하나 이상의 X는 이중 결합을 형성하여 케톤을 생성하고, X는 최대 1개가 수소임]
(b) 용액을 온도 약 -50℃ 내지 약 -80℃로 냉각시키는 단계,
(c) 용액을 B-메톡시-9-BBN과 배합하여 반응 혼합물을 얻고 이 반응 혼합물을 약 30 분 이상 동안 유지시키는 단계,
(d) 반응 혼합물을 히드라이드 이온의 공급원과 배합하고, 이 반응 혼합물을 약 2 시간 이상의 추가 시간 동안 유지시키는 단계,
(e) 반응 혼합물을 켄칭 처리하는 단계, 및
(f) 스타틴 디올-에스테르를 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 스타틴 디올 에스테르로부터 스타틴을 제조하는 방법으로서,
Figure 112008090751026-PAT00004
[상기 식 중, R은 환원에 비활성이고 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A를 억제하는 유기 라디칼이고, R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬기이며, Y는 수소이거나 또는 R기와 이중 결합을 형성함]
(a) 하기 화학식을 갖는 스타틴의 케토에스테르를 용매와 배합하여 용액을 형성시키는 단계,
Figure 112008090751026-PAT00005
[상기 식 중, 하나 이상의 X는 이중 결합을 형성하여 케톤을 생성하고, X는 최대 1개가 수소임]
(b) 용액을 온도 약 -50℃ 내지 약 -80℃로 냉각시키는 단계,
(c) 용액을 B-메톡시-9-BBN과 배합하여 반응 혼합물을 얻고 이 반응 혼합물을 약 30 분 이상 동안 유지시키는 단계,
(d) 반응 혼합물을 히드라이드 이온의 공급원과 배합하고, 이 반응 혼합물을 약 2 시간 이상의 추가 시간 동안 유지시키는 단계,
(e) 반응 혼합물을 켄칭 처리하는 단계, 및
(f) 스타틴 디올-에스테르를 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 스타틴 케토에스테르로부터 스타틴을 제조하는 방법으로서,
Figure 112008090751026-PAT00006
[상기 식 중, R은 환원에 비활성이고 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A를 억제하는 유기 라디칼이고, R1은 선형 또는 분지형 C1 내지 C4 알킬기이며, Y는 수소이거나 또는 R기와 이중 결합을 형성하고, 하나 이상의 X는 이중 결합을 형성하여 케톤을 생성하며, X는 최대 1개가 수소임]
(a) 스타틴의 케토에스테르를 용매와 배합하여 용액을 형성시키는 단계,
(b) 용액을 온도 약 -50℃ 내지 약 -80℃로 냉각시키는 단계,
(c) 용액을 B-메톡시-9-BBN과 배합하여 반응 혼합물을 얻고 이 반응 혼합물을 약 30 분 이상 동안 유지시키는 단계,
(d) 반응 혼합물을 히드라이드 이온의 공급원과 배합하고, 이 반응 혼합물을 약 2 시간 이상의 추가 시간 동안 유지시켜 디올 에스테르를 얻는 단계,
(e) 반응 혼합물을 켄칭 처리하는 단계,
(f) 디올 에스테르를 NaOH 또는 Ca(OH)2 및 용매 또는 용매와 물의 혼합물과 배합하는 단계, 및
g) 스타틴 유리산, 락톤 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 회수하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은
(a) 플루바스타틴 디올 에스테르를 온도 약 30℃ 이상에서 용매 중에 용해시키는 단계,
(b) 용액을 냉각시키는 단계, 및
(c) 결정화된 디올 에스테르를 회수하는 단계
를 포함하는 플루바스타틴 디올 에스테르의 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 증가시키는 방법을 제공한다.
발명에 관한 상세한 설명
본 발명은 환원제로서 9-메톡시-9-보라-바이시클로[3.3.1]노난(B-메톡시-9-BBN)을 사용하여 스타틴 케토에스테르를 환원시키는 방법을 제공한다. B-메톡시-9-BBN(BM-9-BBN)에 의한 환원은 이상적인 선택성을 제공한다. 플루바스타틴 디올 에스테르에 대한 요건은 HPLC 면적%에 의한 ａｎｔｉ형 생성물 약 0.8 면적% 이하이다. 본 발명의 환원 방법은 HPLC 면적%에 의한 ａｎｔｉ형 0.5 면적% 내지 0.6 면적%를 산출하고, 다른 결정화 단계는 HPLC 면적%에 의한 ａｎｔｉ형 약 0.2 면적% 미만을 산출한다. 또한, B-메톡시-9-BBN은 약 1:1 만큼 적은 몰비로 사용할 수 있다.
플루바스타틴에 의해 예시된, 본 발명의 환원된 케토에스테르는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008090751026-PAT00007
상기 식 중, R은 C1 내지 C4 알킬기(t-부틸이 바람직함)이고, R은 하기 기술된 유기 라디칼이며, Y는 수소이거나, 또는 R기와 이중 결합을 형성하고, 하나 이상의 X는 산소에 결합되어 있는 탄소와 이중 결합을 형성하여 케톤을 생성하고, X는 최대 1개가 수소이다. 바람직한 반응식은 하기 예시되어 있다:
Figure 112008090751026-PAT00008
상기 식 중, 에스테르에 가장 가까운 X는 케톤을 형성하고 나머지 다른 X는 수소임(베타 케토에스테르)이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, R은 디올 펜탄산 에스테르기에 결합되어 있고 환원제에 의한 환원에 비활성이며 치료학적 활성을 가능하게 하는 유기 라디칼을 의미한다. 환원에 비활성이란 이용한 환원제가 당업자의 일반적 지식에 따라 R기를 환원시키지 못한다는 것을 의미한다. 스타틴에 따라, R 라디칼은
프라바스타틴: 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-6-히드록시-2-메틸-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-1-나프탈렌 에틸 라디칼,
플루바스타틴: 3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-에틸렌 라디칼,
세리바스타틴: 4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시메틸)-2,6-비스(l-메틸에틸)-3-피리디닐-에틸렌 라디칼,
아토르바스타틴: 2-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-에틸 라디칼,
로수바스타틴: [4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]-5-피리미디닐]-에틸렌 라디칼,
피타바스타틴: [4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필-퀴놀린-3'-일]-에틸렌 라디칼일 수 있다.
또한 R 라디칼은 심바스타틴 또는 로바스타틴의 열린 고리 형태의 라디칼, 즉 디히드록시산일 수 있다. 또한 이러한 열린 고리 형태는 디올 펜탄산기를 갖는다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 심바스타틴 및 로바스타틴은, 화학식에 의해 달리 나타내지 않은 경우, 락톤 형태 및 열린-고리 형태 모두를 포함한다. 스타틴이 심바스타틴 또는 로바스타틴인 경우, R 라디칼은:
심바스타틴: 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-2,6-디메틸-8-(2,2-디메틸-1-옥소부톡시)-1-나프탈렌 에틸 라디칼,
로바스타틴: 1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-2,6-디메틸-1-8-(2-메틸-1-옥소부톡시)-1-나프탈렌 에틸 라디칼이다.
B-메톡시-9-BBN에 의한 스타틴 케토-에스테르의 환원은 스타틴 케토-에스테르 및 용매를 배합하는 단계, 용액을 온도 약 -50℃ 내지 약 -80℃로 냉각시키는 단계, B-메톡시-9-BBN을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 30 분 이상 유지시키는 단계, 히드라이드 이온의 공급원을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 약 2 시간 이상의 추가 시간 동안 유지시키는 단계, 켄칭제를 첨가하는 단계, 및 스타틴 디올-에스테르를 회수하는 단계를 포함한다. 용매는 C1 내지 C4 알콜, 예컨대 메탄올, 2극성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, C2 내지 C8 에테르 시클릭 또는 비시클릭, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 용액은 약 -70℃ 내지 -80℃으로 냉각시키는 것이 바람직하다. 최적 온도는 약 -70℃인데, 이는 보다 큰 선택성을 허용한다. 히드라이드 이온의 공급원은 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨 및 수소화붕소리듐, 바람직하게는 수소화붕소나트륨일 수 있다. 켄칭제는 과산화수소, 과탄산나트륨·1.5H2O2 또는 NaBO3 ·H2O 중 임의의 하나, 바람직하게는 과산화수소일 수 있다. 켄칭제는 이를 나머지 환원제와 반응시킴으로써 반응을 종결하는데 사용한다.
반응을 켄칭 처리한 후, 디올 에스테르는 C4 내지 C7 에스테르 및 물을 첨가하고, 형성된 2상 시스템으로부터 유기상을 분리하며, 당업계에 알려진 임의의 기법(예를 들면 증발)에 의해 용매를 제거함으로써 반응 혼합물로부터 회수할 수 있 다.
USP 약전에 따르면, ａｎｔｉ형-이성질체의 수준은 NMT 0.8%(USP HPLC에 의한 방법에 따른 HPLC에 의한 면적%)이어야만 한다. ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 이성질체 비율을 증가시키기 위해서는 플루바스타틴 디올 에스테르를 결정화시킬 수 있다.
하나의 실시양태에 있어서, 본 발명의 플루바스타틴 디올 에스테르는 다음의 용매: C3 내지 C7 케톤, 예컨대 아세톤, C1 내지 C4 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 2-부탄올, 에틸 아세테이트를 제외한 C3 내지 C7 에스테르, 예컨대 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트 또는 메틸 아세테이트, MTBE(메틸 t-부틸 에테르)를 제외한 Cl-C4 에테르, 및 이들의 혼합물로부터 결정화시킬 수 있다. 또한, 결정화 용매는 MTBE와 Cl 내지 C4 알콜의 혼합물, 바람직하게는 MTBE와 IPA의 혼합물일 수 있다. 결정화는 스타틴 디올 에스테르를 상승된 온도에서 상기 용매 중에 용해시키는 단계, 용액을 냉각시키는 단계, 및 결정화된 플루바스타틴 디올 에스테르를 회수하는 단계를 포함한다. 용매는 아세톤, IPA, 이소프로필아세테이트, 이들의 혼합물 및 IPA/MTBE의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택하는 것이 바람직하다. 상승된 온도는 바람직하게는 약 30℃, 더욱 바람직하게는 약 40℃ 이상 및 가장 바람직하게는 거의 환류 온도이다.
얻어지는 침전물은 종래의 기법, 예컨대 여과 및 농축에 의해 회수할 수 있다. 플루바스타틴은 환류에서 용해시키는 것이 바람직하다. 또한 시딩(seeding) 처 리도 결정화에 이용할 수 있다.
또한 플루바스타틴 디올-에스테르는 용매 및 ａｎｔｉ형 용매를 이용하여 결정화시킬 수 있다. 이 방법은 스타틴 디올-에스테르를 상승된 온도에서 C3 내지 C7 케톤 용매, 예컨대 아세톤, 메틸에틸케톤 및 메틸 이소프로필 케톤 중에 용해시키는 단계, C5 내지 C12 포화 탄화수소, 예컨대 시클릭 및 비시클릭 헵탄 및 헥산을 첨가하는 단계, 용액을 냉각시키는 단계, 및 결정화된 디올 에스테르를 회수하는 단계를 포함한다. 냉각 단계는 온도 약 10℃ 내지 약 25℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 상승된 온도는 환류 온도인 것이 바람직하다. 하나의 실시양태에 있어서, C1 내지 C4 알콜은 탄화수소 50 부피% 미만, 더욱 바람직하게는 탄화수소 없이 사용한다.
용어 "ａｎｔｉ형-용매"는 용매 중의 플루바스타틴 디올 에스테르의 용액에 첨가할 경우, 플루바스타틴 나트륨의 침전물을 유도하는 용액을 의미한다. 또한 ａｎｔｉ형-용매는 용액을 제조할 경우 용매와의 2성분 혼합물로 존재할 수 있다. 플루바스타틴 디올 에스테르의 침전은, ａｎｔｉ형-용매를 첨가하는 일 없이 용액을 동일한 시간 동안 동일한 조건 하에서 유지하는 경우 동일한 용매 중의 동일한 농도의 플루바스타틴을 함유하는 용액으로부터 플루바스타틴 디올 에스테르가 침전하는 것보다 더욱 신속하게 또는 더욱 큰 정도로 ａｎｔｉ형-용매의 첨가가 용액으로부터 플루바스타틴 디올 에스테르를 침전시키는 경우, ａｎｔｉ형-용매에 의해 유도된다. 침전은 용액의 흐림 현상으로서 또는 용액 중에 또는 용액 표면 상에 현탁 되거나 용액을 함유하고 있는 용기의 내벽 또는 바닥에 수집된 플루바스타틴 디올 에스테르의 뚜렷한 입자의 형성으로서 시각적으로 인지할 수 있다.
상기 결정화는 ａｎｔｉ형 이성체의 수준이 HPLC에 의한 약 0.2 면적% 이하가 되도록 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 증가시킬 수 있다. ａｎｔｉ형 이성체의 수준은 HPLC에 의한 약 0.04 면적% 이하인 것이 바람직하다.
디올 에스테르는 추가로 스타틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 락톤으로 전환시킬 수 있다. 하나의 실시양태에 있어서는, 얻어지는 디올 에스테르를 수산화나트륨 또는 수산화칼슘과 반응시켜 나트륨 염 또는 칼슘 염을 얻을 수 있다. 또한 먼저 수산화나트륨과의 반응에 의해 나트륨 염을 얻고, 이어서 칼슘, 예컨대 염화칼슘 또는 칼슘 아세테이트의 공급원을 사용하여 그 나트륨 염을 칼슘 염으로 전환시킬 수도 있다. 스타틴 디올-에스테르의 염기성 가수분해는 유기 용매, 예컨대 C1 내지 C8 에테르(테트라히드로푸란, IPE), ACN, C1 내지 C4 알콜(MeOH, EtOH, IPA, 프로판올, 부탄올 등), C3 내지 C8 케톤 또는 에스테르(아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 에틸 아세테이트) 중의 알카리 금속 또는 알칼리 토금속 염기, 예컨대 NaOH 또는 Ca(OH)2의 1 당량 이상으로 수행할 수 있다. 또한 가수분해는 바람직하게는 실온에서 또는 가열로써 물, 상기 용매들의 혼합물 또는 물과 상기 용매의 혼합물로 수행할 수 있다. 락톤은 산, 예컨대 HCl로 산 형태를 처리함으로써 얻을 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 약학 제제는 높은 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 지닌 스타틴의 약학적으로 허용가능한 염 또는 락톤 형태를 함유한다. 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 칼슘 염을 포함한다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제 또는 보조제를 함유할 수 있다. 사용하고자 하는 부형제 및 그 양의 선택은 당업계의 표준 절차 및 기준 작업의 경험 및 고려 사항을 기초로 하여 제제 과학자에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키고, 환자 및 간병인이 취급하기 보다 쉬운 조성물을 함유하는 약학 제형(dosage form)을 구성할 수 있다. 고형 조성물 희석제로는, 예를 들면 마이크로결정질 셀룰로스(예를 들면, 아비셀(Avicel)(등록상표)), 마이크로파인 셀룰로스, 락토스, 전분, 예비 겔라틴화된 전분(pregelitinized starch), 탄산칼슘, 황산칼슘, 당(sugar), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘2수화물(dibasic calcium phosphate dihydrate), 3염기성 인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들면 유드라지트(Eudragit)(등록상표)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 들 수 있다.
제형, 예컨대 정제으로 압축되는 고형 약학 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합시키는데 도움되는 작용을 비롯한 작용을 가진 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학 조성물용 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카보머(예를 들면 카보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 겔라틴, 구아 검, 수소화 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예를 들면 클루셀(Klucel)(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들면 메토셀(Methocel)(등록상표)), 액상 글루코스, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크실레이트, 포비돈(예를 들면 콜리돈(Kollidon)(등록상표), 플라스돈(Plasdone)(등록상표)), 예비겔라틴화된 전분, 나트륨 알기네이트 및 전분을 들 수 있다.
환자 위 내에서 압축된 고형 약학 조성물의 해리 속도는 조성물의 붕해제 첨가에 의해 증가시킬 수 있다. 붕해제로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예를 들면 Ac-Di-Sol(등록상표), 프리멜로스(Primellose)(등록상표)), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들면 콜리돈(Kollidon)(등록상표), 폴리플라스돈(Polyplasdone)(등록상표)), 구아 검, 마그네슘알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 마이크로결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 예비 겔라틴화된 전분, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리코레이트(예를 들면 엑스플로탑(Explotab)(등록상표)) 및 전분을 들 수 있다.
유동화제는 비압축된 고형 조성물의 유동성을 향상시키고 투약의 정확성을 향상시킬 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제로는 콜로이드성 실리콘, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 인산칼슘을 들 수 있다.
분말 조성물을 압축시켜 제형, 예컨대 정제를 제조하는 경우, 조성물은 펀치 및 다이로부터 유래하는 압력으로 처리한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이 표면에 붙는 경향을 갖는데, 이는 생성물이 피팅(pitting) 및 기타 표면 불규칙성을 갖도록 야기할 수 있다. 활택제는 조성물에 다이에 대한 접착성을 감소시키고 다이로부터 생성물의 방출을 용이하게 하는데 첨가할 수 있다. 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 들 수 있다.
풍미제 및 풍미 강화제는 제형을 환자의 입맞에 더욱 맞도록 만든다. 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는, 약학 제품에 통상적인 풍미제 및 풍미 강화제로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 들 수 있다.
또한 고형 및 액상 조성물은 임의의 약학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 염색함으로써 제품의 외관을 향상시키고/향상시키거나 제품 및 단위 용량 수준에 대한 환자의 식별을 용이하게 할 수 있다.
*본 발명의 액상 약학 조성물에 있어서, 나테글리니드 및 임의의 다른 고형 부형제는 액체 담체, 예컨대 물, 식물성 오일, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린에 용해시키거나 분산시킨다.
액상 약학 조성물은 액체 담체에 용해할 수 없는 활성 성분 또는 다른 부형제를 조성물 전반에 균일하게 분산시키는 유화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제로는, 예를 들면 겔라틴, 계란 노른자, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라거칸트, 콘드루스(chondrus), 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 들 수 있다.
또한 본 발명의 액상 약학 조성물은 제품의 식감(mouth-feed)을 향상시키고/향상시키거나 위장관의 내벽을 코팅하는 점도 강화제를 함유할 수 있다. 이러한 제제로는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 겔라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라거칸트 및 크산탄 검을 들 수 있다.
감미제, 예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로스, 아스파탐, 프룩토스, 만니톨 및 전화당(invert sugar)을 첨가하여 맛을 향상시킬 수 있다.
보존제 및 킬레이트화제, 예컨대 알콜, 나트륨 벤조에이트, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산은 소화에 안전한 수준으로 첨가하여 보관 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 또한 액상 조성물은 완충제, 예컨대 구콘산, 젖산, 시트르산 또는 아세트산, 나트륨 구코네이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트 또 는 나트륨 아세테이트를 함유할 수 있다.
사용되는 부형제 및 그 양의 선택은 당업계의 표준 절차 및 기준 작업의 경험 및 고려 사항을 바탕으로 제제 과학자에 의해 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립, 집괴(aggregate) 및 압축 조성물을 포함한다. 용량은 경구, 구강, 직장, (피하, 근육내 및 정맥을 비롯한) 비경구, 흡입 및 안구 투여에 적합한 용량을 포함한다. 임의의 주어진 케이스에 가장 적합한 투여가 치료 받고 있는 증상의 성질 및 심각도에 따라 좌우되긴 하지만, 가장 바람직한 본 발명의 경로는 경구이다. 용량은 단위-제형에 용이하게 존재할 수 있으며 약학 기술 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제형은 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르 뿐만 아니라, 정제, 분말, 캡슐, 좌약, 샤세트(sachet) 및 트로키(troche)와 같은 고형 제형을 포함한다.
본 발명의 제형은 경질 또는 연질 외피(shell) 내에 본 발명의 조성물, 바람직하게는 분말 또는 과립 고형 조성물을 함유하는 캡슐일 수 있다. 그 외피는 겔라틴으로부터 제조할 수 있고 임의적으로는 가소제, 예컨대 글리세린 및 소르비톨, 및 불투명화제(opacifying agent) 또는 착색제를 함유할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는 당업계에 알려진 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화할 수 있다.
타정 또는 캡슐 충전하기 위한 조성물은 습식 과립화법(wet granulation)에 의해 제조할 수 있다. 습식 과립화법에서는, 분말 형태인 활성 성분 및 부형제를 일부 또는 전부 혼합시키고, 이어서 추가로 액체, 전형적으로 물의 존재 하에서 혼 합하여, 분말을 과립으로 덩어리지게 한다. 과립은 스크린 선별하고/선별하거나 제분하고 건조하며, 이어서 소정의 입자 크기로 스크린 선별하고/선별하거나 제분한다. 이어서, 과립을 타정하거나, 또는 타정하기 전에 다른 첨가제, 예컨대 유동화제 및/또는 활택제를 첨가할 수 있다.
타정용 조성물은 통상적으로 건식 블렌딩에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분과 부형제의 혼합된 조성물은 슬러그(slug) 또는 시이트로 압축시킬 수 있고, 이어서 압축된 과립으로 분쇄시킬 수 있다. 이 압축된 과립은 이후 정제로 압축시킬 수 있다.
건식 과립화법의 대안으로서, 혼합된 조성물은 직접 압축 기법을 이용하여 압축된 제형으로 직접 압축시킬 수 있다. 직접 압축은 알갱이 없이 더욱 균일한 정제를 생산한다. 직접 압축 타정에 특히 잘 적합한 부형제로는 마이크로결정질 셀룰로스, 분무 건조식(spray dried) 락토스, 2칼슘 포스페이트 2수화물 및 콜로이드성 실리카를 들 수 있다. 직접 압축 타정에서 이러한 부형제 및 기타 부형제의 적절한 용도는 직접 압축 타정의 특별한 제제화 시도에 있어 경험과 기술을 보유한 당업자에 알려져 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 타정에 관하여 기술한 상기 블레드 및 과립 중 어느 것이든 포함할 수 있지만, 그 블렌드 및 과립은 최종 타정 단계를 거치지 않는다.
이로써 특히 바람직한 실시양태를 참조하여 본 발명을 기술하고 하기 실시예로 본 발명을 예시하였지만, 당업자라면, 기술하고 예시한 바와 같은 본 발명의 변형예가 본 명세서에 개시된 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는다는 점을 이해할 수 있을 것이다. 실시예가 플루바스타틴의 환원을 예시하고 있다고 할지라도, 본 명세서에서 개시한 방법은 일반적으로 다른 스타틴에 적용가능하다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 진술하지만 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니므로 그와 같이 이해해서는 않된다. 실시예는 종래 방법에 관한 상세한 설명을 포함하지 않는다. 이러한 방법은 일반 당업자에게 잘 알려져 있으며 수많은 간행물에 기술되어 있다.
실시예 1: FDE-tBu로의 FKE-tBu의 환원
알루미늄 호일로 덮인 1 L 삼중-재킷 반응기에 FKE-tBu(30 g), THF(CP, 300 ml) 및 메탄올(CP, 60 ml)을 적재하였다.
이 용액을 (-70℃)로 냉각시키고, 이어서 BM-9-BBN(헥산 중 1M 용액, 71 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 (-70℃)에서 30 분 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(2.4 g)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 (-70℃)에서 2 시간 동안 교반하였다(동시에 HPLC에 의해 FKE-tBu의 소모를 모니터링 함).
과산화수소 30% 용액(48 ml)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 19.5 시간 동안 교반시키도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 ml), 물(150 ml) 및 염수(105 ml)로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기층을 NaHCO3의 포화 용액(l x l20 ml), Na2S03의 포화 용액(l x l20 ml) 및 염수(l x l20 ml)로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 증발 건조시켰다.
얻어진 고체 잔류물을, 플라스크가 알루미늄 호일로 덮여있는 동안 환류 온도에서 아세톤(90 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, n-헵탄(210 ml)을 환류에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 냉각시키고 이 온도에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 환경 하에 여과로 단리시키고, n-헵탄(100 ml)으로 세척하며 진공 오븐 중 40℃에서 24 시간 동안 건조시켜 미정제 FDE-tBu 21.9 g(73%)을 얻었다. 제1 결정화 - ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형-99.0/0.45.
실시예 2: 아세톤 및 n-헵탄으로부터 미정제 FLV-디올 에스테르의 결정화
미정제 FDE-tBu(ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형 99.0:0.45)를 플라스크가 알루미늄 호일로 덮여있는 동안 환류 온도에서 아세톤(116 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, n-헵탄(252 ml)을 환류에서 첨가하였다. 혼합물을 38℃로 1 시간 동안 냉각시키고 이 온도에서 1 시간 동안 교반하며 20℃로 1 시간 동안 냉각시켰다. 얻어지는 슬러리를 20℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 환경 하에서 여과로 단리시키고, n-헵탄(3 x 66 ml)으로 세척하며 진공 오븐 중 40℃에서 24 시간 동안 건조시켜 결정 FDE-tBu 18.9 g(90%)을 얻었다(ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형 99.8:0.17).
실시예 3: FLV Na 형태 XIV로의 FDE-tBu의 전환
물(56 ml), ACN(200 ml) 및 FDE-tBu(40 g)을 1 L 교반형 반응기에 첨가하였다. 25℃에서 NaOH 47% 용액 7.5 g을 첨가하고 이 혼합물을 35℃로 가열하였다. 혼합물은 가수분해 중에 맑아졌다. 반응 종료는 HPLC(3-4 시간)로 결정하였다. 이어서 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. ACN(600 ml)을 혼합물에 첨가하여 FLV Na 결정 침전물을 야기시켰다.
혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 여과하였다.
습윤 생성물을 ACN 120 ml로 세척하였다.
습윤 생성물을 진공 오븐 중 40℃에서 건조시켜 결정 FLV Na 형태 XIV를 얻었다. 수율: 87%
실시예 4: FLV Na로의 FDE-Me의 전환
플루바스타틴-디올 메틸 에스테르(3.0 g)를 물(0.75 ml) 및 에탄올(7.5 ml) 중의 NaOH(1 eq.) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 가열하고 원료가 HPLC에 의해 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이 시간 후에, MTBE 58 ml를 1.5 시간 동안 용액에 적가하였다. 혼탁이 용액 중에 나타났고, 이 용액을 천천히 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 하에 여과로 단리시키고, MTBE(50 ml)로 세척하며, 진공 오븐 중 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 2.21 g(72.3%)을 얻었다.
실시예 5: FLV Na로의 FDE-ME의 전환
플루바스타틴-디올-메틸 에스테르(FDE-ME)(4.0g)을 아세톤(40 ml) 중에 용해시켰다. MeOH(4 ml) 중의 NaOH(0.38 g) 용액을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성물을 질소 하에 여과로 단리시키고, 아세톤(20 ml)으로 세척하며, 진공 오븐 중 50℃에서 26 시간 동안 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 3.35 g(82.2%)을 얻었다.
실시예 6: IPA로부터 미정제 FLV-디올 에스테르의 결정화
미정제 FLV-디올-tert 부틸 에스테르(BM-9-BBN에 의한 환원 절차에서 언급한 바와 같이 제조함)(5.77 g, ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형-98.6/0.88)를 환류로 가열함으로써 IPA(60 ml) 중에 용해시켰다. 30 분 후에, 맑은 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 이어서 용액을 농축시키고(약 IPA 17 ml를 증발시킴) 실온에서 밤새 교반하였다. 생성물을 질소 흐름 하에 여과로 단리시키고, IPA(30 ml)로 세척하며, 이어서 진공 오븐 중 40℃에서 건조시켜 FLV-디올-tert 부틸 에스테르를 얻었다. 제1 결정화 - ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형-98.9/0.61.
실시예 7: 아세톤으로부터 미정제 FLV-디올 에스테르의 결정화
미정제 FLV-디올-t-부틸 에스테르(4.0g)를 환류 온도에서 아세톤(18.5 ml) 중에 용해시켰다. 45 분 후에, 맑은 용액을 실온으로 냉각시키고 다량의 침전물을 얻었다. 현탁액을 아세톤(10 ml)으로 희석시키고 생성물을 질소 흐름 하에 진공 여과로 단리시키고, 아세톤(4 X 10 ml)으로 세척하며, 진공 오븐 중 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 FLV-디올-t-부틸 에스테르(1.7 g, 42%)를 얻었다. 제1 결정화 - ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형-98.8/0.27; 제2 결정화 - ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형-99.6/0.04.
실시예 8: 이소부틸아세테이트로부터 미정제 FLV-디올 에스테르의 결정화
FDE-tBu(3 g)(ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형-98.6/0.88)를 환류에 의해 이소부틸아세테이트(48 ml) 중에 용해시켰다.
용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다.
생성물을 진공 여과로 단리시키고, 이소부틸아세테이트로 세척하며, 진공 오븐 중 50℃에서 24 시간 동안 건조시켜 FDE-tBu(1.92 g, 수율 64%)를 얻었다. 제1 결정화 - ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형-99.6/0.2.
실시예 9: IPA 및 MTBE로부터 미정제 FLV-디올 에스테르의 결정화
FDE-tBu(3 g, ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형 98.6:0.88)를 환류에 의해 IPA(15 ml) 중에 용해시키고 MTBE(30 ml)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 생성물을 진공 여과로 단리시키고, MTBE:IPA 1:1(v:v) 용액(20 ml)으로 세척하며, 진공 오븐 중 40℃에서 24 시간 동안 건조시켜 FDE-tBu(1.5 g, 수율 51%)를 얻었다. ｓｙｎ형:ａｎｔｉ형 99.6:0.20.

Claims (17)

  1. 제조된 플루바스타틴 디올 에스테르의 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 증가시키는 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 디올 에스테르를 온도 30℃ 이상에서 용매 중에 용해시키는 단계,
    (b) 용액을 냉각시키는 단계, 및
    (c) 결정화된 디올 에스테르를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매는 C3 내지 C7 케톤, C1 내지 C4 알콜, 에틸 아세테이트를 제외한 C1 내지 C7 에스테르, MTBE를 제외한 C1 내지 C8 에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매가 MTBE와 C1 내지 C4 알콜과의 혼합물인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 용매가 MTBE와 IPA와의 혼합물인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알콜, 1-프로판올, 2- 프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소프로필아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소부틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 용매는 아세톤, 이소프로필 알콜, 이소부틸아세테이트 및 이들의 혼합물로부터 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 온도가 환류 온도인 방법.
  8. 제1항의 생성물을 플루바스타틴 유리산, 이것의 락톤 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 플루바스타틴 유리산, 이것의 락톤 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, ａｎｔｉ형 이성체의 수준이 HPLC에 의해 0.2 면적% 이하인 방법.
  10. 플루바스타틴의 ｓｙｎ형 대 ａｎｔｉ형 비율을 증가시키는 방법으로서,
    (a) 플루바스타틴 디올 에스테르를 온도 30℃ 이상에서 C3-C7 케톤 중에 용해시키는 단계,
    (b) 용액을 C5 내지 C12 포화 탄화수소와 배합하는 단계,
    (c) 케톤/탄화수소 혼합물을 냉각시키는 단계, 및
    (d) 결정화된 디올 에스테르를 회수하는 단계
    를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, C3-C7 케톤은 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸 이소프로필 케톤 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, C5 내지 C12 포화 탄화수소가 헵탄 또는 헥산인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 온도가 환류 온도인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 냉각 온도가 10℃ 내지 25℃인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 결정화된 디올 에스테르를 플루바스타틴 유리산, 이것의 락톤 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  16. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, ａｎｔｉ형 이성체의 수준이 HPLC에 의해 0.2 면적% 이하인 방법.
  17. 제16항에 있어서, ａｎｔｉ형 이성체의 수준이 HPLC에 의해 0.04 면적% 이하인 방법.
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