JP2008526897A - ロスバスタチンのジアステレオマー精製 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、低いレベルのジアステレオマー不純物を有するロスバスタチン(rosuvastatin)の中間体、及びその調製方法に関する。
ロスバスタチンカルシウム(モノカルシウムビス(+)7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノピリミジン)−5−イル]−(3R、5R)−ジヒドロキシ−(E)−6−ペプテノエート)は、高脂血症の毎日1度の経口処理のために、Shionogiにより開発された、HMG-CoAレダクターゼインヒビターである(Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000)。ロスバスタチンカルシウムは、第1世代薬剤よりもより効果的にLDL−コレステロール及びトリグリセリドを低めることができるスーパースタチン(superstatin)である。ロスバスタチンカルシウムは、次の化学式を有する:
ロスバスタチンについてUS RE37,314Eに開示される合成方法は、ジオールエステルを得るために、炭素5でレスバスタチンのケト−エステルの還元を包含する。位置5でのこの還元は、スタチンの合成における標準の典型的な段階である。しかしながら、この還元段階は、ジアステレオマー不純物をもたらすことができる。
ジアステレオマー的に純粋なロスバスタチン及びその中間体の調製の必要性が、当業界において存在する。
で表される、面積%HPLCにより測定される場合、約0.37%以下のジアステレオマー不純物を有するロスバスタチン中間体を提供する。
を有するロスバスタチン中間体ジオールエステルの調製方法を提供し、ここで前記方法は、
a)9−メトキシ−9−ボーラ−ビシクロ[3.3.1]ノナン(MeO-9-BBN)と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし;
b)前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式:
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得:
c)ジオールエステルを得るために、前記反応混合物を維持することを含んで成る。
a)MeO-9-BBNと、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし;
b)前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式:
で表されるロスバスタチン中間体ケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得:
c)中間体を還元するために、前記反応混合物を維持し;そして
d)前記還元された中間体を、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワンポット方法を提供する。
を有する中間体ジオールエステルの調製方法を提供し、ここで前記方法は、
a)ジエチルメトキシボラン(DEMB)と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし;
b)前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式:
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得、ここで前記ケトエステル溶液からの溶媒、及びDEMBと組み合わされる溶媒の合計量が反応混合物において約30〜約80体積(ケトエステルのグラム当たりのml)であり;そして
c)前記反応混合物を維持する;
段階を含んで成る。
を有するロスバスタチンのジオールエステルの単利方法を提供し、ここで前記方法は、有機溶媒、又は水及び有機溶媒の混合物からジオールエステルを結晶化することを含んで成る。
ロスバスタチンの組成物におけるジアステレオマー不純物は、組成物の生物学的活性を低め、そして従って、低レベルのジアステレオマー不純物を有するロスバスタチンを、ロスバスタチンの医薬組成物の配合のために所望される。本発明は、ロスバスタチンの中間体C1-C4エステル、例えばt−ブチルロスバスタチンエステル(TBRE)の9−メトキシ−9−ボーラ−ビシクロ[3. 3. 1]ノナン(“MeO−9−BBN”)による還元を通して、低レベルのジアステレオマー不純物を有するロスバスタチンの調製方法を提供する。
本明細書において使用される場合、用語“逆の添加”とは、一般的に、還元剤の混合物へ添加されるべき化合物、例えばロスバスタチンのケトエステルの添加を意味する(例えば、US 5,189,164を参照のこと)。
本明細書において使用される場合、用語“ジアステレオマー不純物”とは、好ましい(3R、5S)ジアステレオマー以外のロスバスタチンのジアステレオマー又はその中間体の合計量を意味し、そして特に、ロスバスタチンの(3R、5R)ジアステレオマー又はその中間体を意味する。
を有するロスバスタチン中間体を提供する。
を有するロスバスタチン中間体ジオールエステルの調製方法、例えばロスバスタチンのケトエステルがMeO−9−BBN及び還元剤の混合物に添加される逆添加方法を提供する。本発明の逆添加方法における錯化剤としてのMeO−9−BBNの使用は、TBRE生成物の好ましい立体選択的還元及び高められたジアステレオマー純度を可能にする。
で表されるロスバスタチンケト−エステルの有機溶媒溶液を供給し;メトキシ−9−BBNと、有機溶媒溶及び水素化物イオン源とを一緒にし;ロスバスタチンケト−エステルの溶液を、メトキシ−9−BBNの混合物に添加して、反応混合物を得;そして反応混合物を維持し、次の構造;
を有する中間体ジオールエステルを得る段階を包含する。好ましくは、R1はC1-C4アルキル基である。より好ましくは、R1はt−ブチル基(すなわち、TBRE)である。
好ましくは、ケト−エステル溶液からの溶媒は、反応混合物における溶媒の合計量の約10〜約40%、より好ましくは約15%を構成する。
好ましくは、反応停止剤は、反応を停止するために、反応混合物と共に一緒にされる。好ましくは、反応停止剤は、過酸化水素、3−クロロ過安息香酸、塩化アンモニウム、HClの水溶液、酢酸、オキソン、次亜鉛素酸ナトリウム、ジメチルジスルフィド、ジエタノールアミン、及びヒドロキシアミン−O−スルホン酸から成る群から選択される。より好ましくは、反応停止剤は、過酸化水素である。
を有する中間体ジオールエステルの調製方法を提供し、ここで前記方法は、次の式:
で表されるロスバスタチンケト−エステルの有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にして、混合物を得;前記DEMBの混合物に、ロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得、ここでケトエステル−溶液からの溶媒及びDEMBと一緒にされる溶媒の合計量は、反応混合物において約30〜約80体積(ケトエステルのグラム当たりのml)であり;そして前記反応混合物を維持する段階を含んで成る。
好ましくは、ロスバスタチンケト−エステルは、第5炭素上にケトン(すなわち、TB21)を有する。TB21の構造は下記に示される:
好ましくは、ジオールエステルは、反応混合物と、水不混和性有機溶媒及び水の混合物とを組合し;形成する2相システムから有機相を分離し、そして前記溶媒を除去することにより回収される。
スラリー化はまた、例10において行われるように、エステルを有機溶媒に周囲温度で懸濁することにより行なわれ得る。
当業者が理解できるように、本発明のいずれかの方法、例えばMeO-9-BBN又は DEMBの使用、逆添加、及びTBREの結晶化が、ジアステレオマー不純物のレベルをさらに低めるために組み合わされ得る。1つの態様においては、試薬の逆添加及びTBREの結晶化を通してのMeO−9−BBNとの還元の組合せが使用される。
本発明はまた、面積%HPLCにより測定される場合、約0.3%以下のジアステレオマー不純物を有するTBREを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することにより調製されたロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物を供給する。
本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル(ハード又はソフトシェルのいずれか)であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
好ましい用量は、1日当たり約5mg〜約80mg、より好ましくは1日当たり約5mg〜約40mgであり、そして1日当たり5mg、10mg、20mg、40mg及び80mgの錠剤が好ましい投与方法である。それらの錠剤は、次の不活性成分を有することができる:微晶性セルロースNF、ラクトース・一水和物NF、リン酸三カルシウム、クロスポビドンNF、ステアリン酸マグネシウムNF、ヒプロメロースNF、トリアセチンNF及び二酸化チタンUSP。
HPLC条件:
カラム: BDS Hypersil C18
移動相: 緩衝液及び有機変性剤のグラジエント
緩衝液: 酢酸アンモニウム緩衝液
有機変性剤: アセトニトリル及びエタノール
検出: UV−245nm
注入: 10μl
カラム温度: 5℃
希釈剤: アセトニトリル/水
希釈剤中、0.5mg/ml
HPLC条件:
カラム: C18
移動相: 緩衝液及び有機変性剤のグラジエント
緩衝液: 酢酸アンモニウム緩衝液
有機変性剤: アセトニトリル及びエタノール
検出: UV−243nm
注入: 10μl
カラム温度: 20℃
希釈剤: アセトニトリル/水
希釈剤中、0.2mg/ml
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた25mlのフラスコを、TB21(1.0g)、テトラヒドロフラン(0.35ml)及びメタノール(0.1ml)により充填し、懸濁液を形成した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
機械撹拌機及び室温バブラーを備えた50mlの3ツ首フラスコを、テトラヒドロフラン(4.4ml)及びメタノール(1.2ml)により充填し、そして−78℃に冷却した。NaBH4(0.192g)、続いてジエチルメトキシボラン(2.05ml、THF中、1M)を添加し、混合物を形成し、−78℃で10分間、撹拌した。
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた50mlのフラスコを、TB−21(1.0g)、テトラヒドロフラン(3.5ml)及びメタノール(1.0ml)により充填し、懸濁液を形成した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
機械撹拌機、ゴム製隔壁及び窒素バブラーを備えた10mlの3ツ首フラスコを、TB-21(1.0g)、THF(47ml)及びメタノール(13.5ml)により充填し、混合物を得た。その混合物を、TB-21が溶解されるまで、室温で撹拌した。次に、得られる溶液を、−78℃に冷却した。
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた100mlのフラスコを、TB−ROSU−21(5.0g)、テトラヒドロフラン(17.5ml)及びメタノール(5ml)により充填した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた500mlのフラスコを、TB−21(50.0g)、テトラヒドロフラン(175ml)及びメタノール(50ml)により充填し、懸濁液を形成した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
窒素バブラー及び磁気撹拌機を備えた500mlのフラスコを、TB−21(18.60g、アッセイ=62.9%)、テトラヒドロフラン(40.5ml)及びメタノール(11.5ml)により充填した。その懸濁液を室温で撹拌し、透明な溶液を得た。
TB-21溶液を、前記メトキシ−9−BBN混合物に、1.5時間にわたって添加し、反応混合物を得た。その反応混合物を、さらに−78℃で1時間、撹拌した。H2O2(9.3ml, 30%)を添加し、そしてその反応混合物を室温にした。
機械撹拌機、ゴム製隔壁及び窒素バブラーを備えた100mlの3ツ首フラスコを、TB-21(1.0g)、CH2Cl2(47ml)及びメタノール(13.5ml)により充填した。その得られる混合物を、TB-21が溶解されるまで、室温で撹拌した。次に、得られる溶液を、−78℃に冷却した。
機械撹拌機、ゴム製隔壁及び窒素バブラーを備えた100mlの3ツ首フラスコを、TB-21(1.0g)、トルエン(47ml)及びメタノール(13.5ml)により充填した。その得られる混合物を、TB-21が溶解されるまで、室温で撹拌した。次に、得られる溶液を、−78℃に冷却した。
TBRE(1g、1.1%のジアステレオマー)を、メタノール(5ml)に、加熱下で溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、TBRE(0.52%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、1.1%のジアステレオマー)を、メタノール(5ml)に、周囲温度で一晩、撹拌下で懸濁した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.60gのTBRE(0.51%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、1.1%のジアステレオマー)を、PGME(2ml)に、100℃に加熱することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.67gのTBRE(0.62%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、1.1%のジアステレオマー)を、ACN(2ml)及び水(4ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で72時間、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.84gのTBRE(0.55%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、1.1%のジアステレオマー)を、アセトン(6ml)及び水(2ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.68gのTBRE(0.50%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、0.79%のジアステレオマー)を、アセトン(2ml)及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.46gのTBRE(0.38%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、0.79%のジアステレオマー)を、メタノール(5ml)及び水(0.5ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.84gのTBRE(0.43%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、0.79%のジアステレオマー)を、エタノール(5ml)及び水(0.5ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.77gのTBRE(0.43%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、0.79%のジアステレオマー)を、エタノール(2ml)及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.55gのTBRE(0.42%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、0.79%のジアステレオマー)を、ACN(0.5ml)及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.61gのTBRE(0.42%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、0.79%のジアステレオマー)を、メタノール(0.5ml)及びMTBE(10ml)の混合物に、加熱還流することにより溶解した。次に、その溶液を、室温に冷却し、そしてこの温度で一晩、撹拌した。次に、固形物を減圧下で濾過し、洗浄し、そして大気圧下で45℃で18時間、乾燥し、0.61gのTBRE(0.34%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(1g、1.1%のジアステレオマー)を2mlのMEKに還流温度で溶解した。MTBE(6ml)をこの温度で添加した。沈殿は観察されなかった。前記溶液を室温に冷却し、そして追加の量のMTBE(10ml)を添加した。MTBEの添加は、いずれの沈殿も誘発しなかった。周囲温度で72時間の撹拌の後、沈殿が観察された。固形物を、減圧下で濾過し、洗浄し、そして45℃で周囲圧力下で18時間、乾燥し、0.62gのTBRE(0.47%のジアステレオマー)を得た。
TBRE(2g、0.23%のジアステレオマー)を、トルエン(7ml)に、約60℃に加熱することにより溶解した。次に、その溶液を室温に冷却し、そしてその後、氷浴において0℃に冷却した。得られる混合物を、この温度で一晩撹拌した。次に、固形物を濾過し、洗浄し、そして50℃で減圧下で1時間、乾燥し、1.59gのTBRE(0.08%のジアステレオマー)を得た。
機械撹拌機を備えた25mlのフラスコを、エタノール(6ml)、水(3.6ml)及びTBRE(1.2g、0.19%のジアステレオマー)により充填した。この懸濁液に、47%の1.2当量のNaOH(0.23g)を、25±5℃で滴下した。得られる混合物を、25±5℃で3時間、撹拌した。混合物を、0.01NのNClの添加によりpH=10に注意して酸性化し、そして次にトルエン(6ml)により洗浄した。水性層を単離し、そして減圧下で40℃で、初期体積の約2/3に濃縮した。
機械撹拌機を備えた1000mlのフラスコを、エタノール(100ml)、水(60ml)及びt−ブチル−ロスバスタチン(20g)及びNaBH4(0.1g)により充填した。この懸濁液に、47%の1.1当量のNaOH(3.5g)を、25±5℃で滴下し、そしてその混合物を、25±5℃で2時間、撹拌した。次に、この混合物を、Sinterにより減圧下で濾過し、溶液に存在する活性炭を除去した。
Claims (73)
- 面積%HPLCにより測定される場合、約0.13%以下のジアステレオマー不純物を有する請求項1記載のロスバスタチン中間体。
- 面積%HPLCにより測定される場合、約0.11%以下のジアステレオマー不純物を有する請求項1記載のロスバスタチン中間体。
- R1がt−ブチル基である請求項1〜3のいずれか1項記載のロスバスタチン中間体。
- 下記構造:
を有するロスバスタチン中間体ジオールエステルの調製方法であって、
a)9−メトキシ−9−ボーラ−ビシクロ[3.3.1]ノナン(MeO-9-BBN)と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし;
b)前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式:
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得:
c)ジオールエステルを得るために、前記反応混合物を維持する;
ことを含んで成る方法。 - ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を調製するためのワンポット方法であって、
a)MeO-9-BBNと、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし;
b)前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式:
で表されるロスバスタチン中間体ケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得;
c)中間体を還元するために、前記反応混合物を維持し;そして
d)前記還元された中間体を、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換する;
ことを含んで成る方法。 - 下記構造:
を有する中間体ジオールエステルの調製方法であって、
a)ジエチルメトキシボラン(DEMB)と、有機溶媒及び水素化物イオン源とを一緒にし;
b)前記一緒にしたものに、有機溶媒中、次の式:
で表されるロスバスタチンケト−エステルの溶液を添加して、反応混合物を得、ここで前記ケトエステル溶液からの溶媒、及びDEMBと一緒にされる溶媒の合計量が反応混合物において約30〜約80体積(ケトエステルのグラム当たりのml)であり;そして
c)前記反応混合物を維持する;
段階を含んで成る方法。 - 前記有機溶媒が、非極性炭化水素溶媒、塩素化された溶媒、C1-C4アルコール、非プロトン性溶媒、C2-C8エーテル及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項5〜7のいずれか1項記載の方法。
- 前記有機溶媒が、塩化メチレン、トルエン、メチルt−ブチルエーテル、ジ−エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及びn−ブタノールから成る群から選択される請求項5〜8のいずれか1項記載の方法。
- 前記有機溶媒が、メタノール及びTHFの混合物である請求項5〜9のいずれか1項記載の方法。
- THF/メタノールの比が、エステルのグラム当たりの体積によれば、約3.5/1である請求項10記載の方法。
- 前記反応混合物が、ロスバスタチンケト−エステルのグラム当たり約1.5〜約4当量の水素化物イオンを含む請求項7〜9のいずれか1項記載の方法。
- ロスバスタチンケト−エステルの溶液における溶媒:DEMB又はMeO-9-BBNと一緒にされる溶媒の反応混合物における比が、約10/85である請求項7〜12のいずれか1項記載の方法。
- 前記ケト−エステル溶液からの溶媒が、反応混合物における溶媒の合計量の約10%〜約40%を構成する請求項7〜13のいずれか1項記載の方法。
- 前記ケト−エステル溶液からの溶媒が、反応混合物における溶媒の合計量の約15%を構成する請求項14記載の方法。
- 前記水素化物イオン源が、硼水素化ナトリウム、硼水素化カリウム、硼水素化リチウム、セレクトリド及び硼水素化ナトリウムトリアセトキシから成る群から選択される請求項5〜15のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素化物イオン源が、硼水素化ナトリウムである請求項5〜16のいずれか1項記載の方法。
- 前記ケト−エステルが滴加される、請求項5〜17のいずれか1項記載の方法。
- 前記ケト−エステルが、少なくとも約30分間にわたって添加される、請求項5〜18のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、約30〜約80体積(ケトエステルのグラム当たりのml)の合計量の、ケトエステル−溶液からの溶媒及びメトキシ−9−BBNと一緒にされる溶媒を有する請求項5〜6、16〜19のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素化物イオン源が、約1.5〜約4当量(ケトエステルのグラム当たり)の量で存在する請求項5〜20のいずれか1項記載の方法。
- 前記水素化物イオン源が、約2.7当量(ケトエステルのグラム当たり)の量で存在する請求項5〜21のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、少なくとも約5分間、維持される請求項5〜22のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応混合物が、少なくとも約0.5〜3時間、維持される請求項5〜23のいずれか1項記載の方法。
- 水素化物イオンを含む前記一緒にしたものを、約−70℃〜約−80℃の温度に冷却することをさらに含んで成る請求項5〜24のいずれか1項記載の方法。
- 前記冷却が、約−70℃の温度へである請求項25記載の方法。
- 前記反応混合物を反応停止することをさらに含んで成る請求項5〜26のいずれか1項記載の方法。
- 前記反応停止が、前記反応混合物と、3−クロロ過安息香酸、塩化アンモニウム、HClの水溶液、酢酸、オキソン、次亜鉛素酸ナトリウム、ジメチルジスルフィド、ジエタノールアミン、アセトン及びヒドロキシアミン−O−スルホン酸から成る群から選択された反応停止剤と一緒にすることを含んで成る請求項27記載の方法。
- 前記反応停止剤が、過酸化水素である請求項28記載の方法。
- ロスバスタチンのジオールエステルを回収することをさらに含んで成る請求項5、7〜29のいずれか1項記載の方法。
- ロスバスタチンのジオールエステルの回収が、
a)前記反応混合物と、水不混和性有機溶媒及び水の混合物とを一緒にし;
b)形成する2相システムから有機相を分離し、そして
c)前記溶媒を除去し、ジオールエステルを得る;
段階を含んで成る請求項30記載の方法。 - 前記水不混和性有機溶媒が、C4-C7エステル、C6-C10芳香族炭化水素及びケトンから成る群から選択される請求項31記載の方法。
- 前記水不混和性有機溶媒が、酢酸エチル、トルエン、メチルエチルケトン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項32記載の方法。
- 塩化アンモニウムを、段階a)における反応混合物に添加することをさらに含んで成る請求項31〜33のいずれか1項記載の方法。
- 前記有機相が、H2O/NaClの飽和混合物により洗浄される請求項31〜34のいずれか1項記載の方法。
- 前記H2O/NaClの比が好ましくは、前記エステルに関して、約10/10体積である請求項35記載の方法。
- 第2洗浄が、エステルに関して、約10/10体積比のH2O/NaClにより行なわれる請求項36記載の方法。
- 前記方法が、オクタンジオールの量の低下をもたらす請求項35〜37のいずれか1項記載の方法。
- 前記ジオールエステルの結晶化が、
a)前記ジオールエステルを、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME(プロピレングリコールモノメチルエーテル)、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒に溶解し;
b)前記溶液を冷却し、ジオールエステルを結晶化し;そして
c)前記結晶性ジオールエステルを回収する;
ことを含んで成る請求項39記載の方法。 - 前記ジオールエステルのスラリー化が、TBREと、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME(プロピレングリコールモノメチルエーテル)、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒とをを組合し、スラリーを得;そして回収することを含んで成る請求項41記載の方法。
- 前記有機溶媒が、メタノール、PGME、アセトニトリル:水、アセトン:水、アセトン:MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、メタノール:水、エタノール:水、エタノール:MTBE、アセトニトリル:MTBE、メタノール:MTBE、MEK(メチルエチルケトン):MTBE、及びトルエンから成る群から選択される請求項39〜42のいずれか1項記載の方法。
- 前記ジオールエステルの結晶化が、
a)前記ジオールエステルを、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME(プロピレングリコールモノメチルエーテル)、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒に溶解し;
b)前記溶液を冷却し、ジオールエステルを結晶化し;そして
c)前記結晶性ジオールエステルを回収する;
ことを含んで成る請求項44記載の方法。 - 前記ジオールエステルのスラリー化が、TBREと、C1-C4アルコール、C3-C8エステル、C3-C8ケトン、C3-C8エーテル、C6-C10芳香族炭化水素、PGME(プロピレングリコールモノメチルエーテル)、水、アセトニトリル、及びそれらの混合物から選択された溶媒とをを組合し、スラリーを得;そして回収することを含んで成る請求項46記載の方法。
- 前記有機溶媒が、メタノール、PGME、アセトニトリル:水、アセトン:水、アセトン:MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、メタノール:水、エタノール:水、エタノール:MTBE、アセトニトリル:MTBE、メタノール:MTBE、MEK(メチルエチルケトン):MTBE、及びトルエンから成る群から選択される請求項39〜47のいずれか1項記載の方法。
- 前記溶媒が、PGMEである請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル及び水の混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトン及び水の混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、アセトニトリル及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノール及び水の混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、エタノール及び水の混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、エタノール及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノール及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、MEK及びMTBEの混合物である請求項48記載の方法。
- 前記溶媒が、トルエンである請求項48記載の方法。
- 段階b)における冷却が、約40℃〜約0℃の温度へである請求項40〜58のいずれか1項記載の方法。
- 段階b)における冷却が、約30℃〜約0℃の温度へである請求項59記載の方法。
- 段階b)における冷却が、約5℃〜約0℃の温度へである請求項60記載の方法。
- R1がC1-C4基である請求項5〜61のいずれか1項記載の方法。
- R1がt−ブチル基である請求項5〜61のいずれか1項記載の方法。
- 前記工程が、面積%HPLCにより測定される場合、約0.37%以下のジアステレオマー不純物を有する中間体をもたらす請求項5〜63のいずれか1項記載の方法。
- 前記工程が、面積%HPLCにより測定される場合、約0.13%以下のジアステレオマー不純物を有する中間体をもたらす請求項5〜64のいずれか1項記載の方法。
- 前記工程が、面積%HPLCにより測定される場合、約0.11%以下のジアステレオマー不純物を有する中間体をもたらす請求項5〜65のいずれか1項記載の方法。
- ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩の調製方法であって、請求項5〜66のいずれか1項記載の方法により調製されたジオールエステルを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することを含んで成る方法。
- 前記ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩が、面積%HPLCにより測定される場合、約0.2%以下のジアステレオマー不純物を有する請求項67記載の方法。
- 前記ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩が、面積%HPLCにより測定される場合、約0.1%以下のジアステレオマー不純物を有する請求項68記載の方法。
- 前記ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩が、面積%HPLCにより測定される場合、約0.15%以下のジアステレオマー不純物を有する請求項68記載の方法。
- ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物の調製方法であって、面積%HPLCにより測定される場合、約0.3%以下のジアステレオマー不純物を有するt−ブチルロスバスタチンエステルを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換し、そして前記ロスバスタチンと医薬的に許容できる賦形剤とを一緒にすることを含んで成る方法。
- ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物の調製方法であって、面積%HPLCにより測定される場合、約0.3%以下のジアステレオマー不純物を有するt−ブチルロスバスタチンエステルを、ロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩に転換することにより調製されたロスバスタチン又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る医薬組成物。
- HPLCにより測定される場合、約0.3%以下のジアステレオマー不純物を有するt−ブチルロスバスタチンエステルの医薬組成物の製造のためへの使用。
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