KR101019450B1 - 로수바스타틴의 부분입체 이성질체 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 부분입체 이성질체적으로 순수한 로수바스타틴, 및 부분입체 이성질체적으로 순수한 로수바스타틴과 그의 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

로수바스타틴의 부분입체 이성질체 정제{DIASTEREOMERIC PURIFICATION OF ROSUVASTATIN}
관련 출원
이 출원은, 그 내용이 모두 본원에 인용되어 있는, 2005년 10월 3일자 출원된 가출원 60/723,491호 및 2005년 11월 2일자 출원된 가출원 60/732,979호를 우선권으로 주장한다.
기술 분야
본 발명은 부분입체 이성질체 불순물의 수준이 낮은 로수바스타틴 중간체, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
로수바스타틴 칼슘(모노칼슘 비스(+) 7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메틸술포닐아미노피리미딘)-5-일]-(3R,5S)-디히드록시-(E)-6-헵테노에이트)는, 고지혈증의 1일 1회 경구 치료에 사용하기 위해 Shionogi사가 개발한 HMG-CoA 환원 효소 억제제이다(Ann Rep, Shionogi, 1996; Direct communications, Shionogi, 8 Feb 1999 & 25 Feb 2000). 로수바스타틴 칼슘은, 제1 세대 약물보다 더 효과적으로 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드를 낮출 수 있는 수퍼스타틴이다. 로수바스타틴 칼슘은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007040393987-pct00001
로수바스타틴 칼슘은 인간과 같은 포유동물의 치료에 사용되는 CRESTOR라는 상표명으로 시판되고 있다. CRESTOR의 제조사에 따르면, CRESTOR는 약 5 mg ∼ 약 40 mg의 1일 투여량으로 투여한다. 덜 급격한 LDL-C 감소가 필요한 환자 또는 근질환 유발 인자를 지닌 환자에게는 5 mg의 투여량이 권장되는 한편, 보통의 환자에게는 10 mg의 투여량이, 고콜레스테롤혈증이 현저하고 지질 표적이 급속한(>190 mg/dL) 환자에게는 20 mg의 투여량이, 그리고 적은 투여량에 반응하지 않은 환자에게는 40 mg의 투여량이 권장된다.
로수바스타틴은, 분자의 위치 3 및 5에 두 키랄 중심을 갖는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물이다. 로수바스타틴 칼슘의 네 부분입체 이성질체 중 둘은 (3R,5R) 및 (3R,5S) 유도체이다. 이들 부분입체 이성질체는 역상 HPLC로 검출할 수 있다.
US RE37,314E호에 개시된 로수바스타틴의 합성 방법은, 디올 에스테르를 얻기 위해 탄소 5에서 로수바스타틴의 케토 에스테르를 환원하는 것을 포함한다. 위치 5에서의 이 환원은 스타틴 합성의 일반적인 기본 단계이다. 그러나 이 환원 단계의 결과로 부분입체 이성질체 불순물이 생성될 수 있다.
WO 2005/040134호는 락톤화를 통해서, 또는 무정질 로수바스타틴에서 결정질 로수바스타틴으로의 전환 및 차후의 무정형으로의 전환을 통해서 로수바스타틴의 부분입체 이성질체 함량을 감소시킨다고 보고된 방법을 개시한다.
업계에, 부분입체 이성질체적으로 순수한 로수바스타틴 및 그의 중간체의 제조에 대한 수요가 있다.
발명의 개요
한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 로수바스타틴 중간체를 제공한다:
Figure 112009018351089-pct00033
상기 화학식에서, R1은 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.37% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 C1-C4 알킬기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) MeO-9-BBN을 유기 용매 및 수소화 이온원과 조합하는 단계;
b) 상기 조합물에 유기 용매 중 하기 화학식을 갖는 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 얻는 단계
Figure 112007040393987-pct00003
(상기 화학식에서, X는 수소이거나 또는 이중 결합을 형성하여 케톤을 제공하는데, 단, 적어도 하나의 X는 이중 결합을 형성하며, R1은 카르복시 보호기임); 및
c) 반응 혼합물을 유지하여 디올 에스테르를 얻는 단계
를 포함하는, 하기의 화학식을 갖는 로수바스타틴 중간체 디올 에스테르의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009018351089-pct00034
상기 화학식에서 R1은 C1-C4 알킬기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) MeO-9-BBN을 유기 용매 및 수소화 이온원과 조합하는 단계;
b) 상기 조합물에 유기 용매 중 하기 화학식을 갖는 로수바스타틴 중간체 케토 에스테르의 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 얻는 단계;
c) 반응 혼합물을 유지하여 중간체를 환원시키는 단계; 및
d) 환원된 중간체를 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염의 원 포트 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007040393987-pct00005
상기 화학식에서, X는 수소이거나 또는 이중 결합을 형성하여 케톤을 제공하는데, 단, 적어도 하나의 X는 이중 결합을 형성하며, R1은 카르복시 보호기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은
a) 디에틸메톡시 보란(DEMB)을 유기 용매 및 수소화 이온원과 조합하는 단계;
b) 상기 조합물에 유기 용매 중 하기 화학식을 갖는 로수바스타틴 케토 에스테르를 첨가하여 반응 혼합물을 얻는 단계[여기서, 케토 에스테르 용액으로부터의 용매 및 DEMB와 조합한 용매의 총량은 반응 혼합물 중 약 30 ∼ 약 80 부피(케토 에스테르의 g 당 ㎖)임]
Figure 112007040393987-pct00006
(상기 화학식에서, X는 수소이거나 또는 이중 결합을 형성하여 케톤을 제공하는데, 단, 적어도 하나의 X는 이중 결합을 형성하며, R1은 카르복시 보호기임); 및
c) 반응 혼합물을 유지하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식을 갖는 중간체 디올 에스테르의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009018351089-pct00035
상기 화학식에서 R1은 카르복시 보호기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물로부터 디올 에스테르를 결정화하는 것을 포함하는, 하기 화학식을 갖는 로수바스타틴의 디올 에스테르를 분리하는 방법을 제공한다:
Figure 112009018351089-pct00036
상기 화학식에서 R1은 카르복시 보호기이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.3% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 C1-C4 로수바스타틴 에스테르, 바람직하게는 t-부틸 에스테르를 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염으로 전환하는 단계; 및 상기 로수바스타틴을 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 단계에 의해 제조한 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물 제조에서의, HPLC로 측정한 바에 의하면 약 0.3% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 t-부틸 로수바스타틴 에스테르의 용도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
로수바스타틴의 조성물 중 부분입체 이성질체 불순물은 그 조성물의 생물 활성을 저하시킬 수 있으므로, 로수바스타틴의 약학 조성물을 제제화하는 데에는 부분입체 이성질체 불순물의 수준이 낮은 로수바스타틴이 바람직하다. 본 발명은 9-메톡시-9-보라-비시클로[3.3.1]노난("MeO-9-BBN")을 사용하여 t-부틸 로수바스타틴 에스테르(TBRE)와 같은 로수바스타틴의 중간체 C1-C4 에스테르를 환원시킴으로써 부분입체 이성질체 불순물의 수준이 낮은 로수바스타틴의 제조 방법을 제공한다.
MeO-9-BBN을 사용한 로수바스타틴의 케토 에스테르의 환원은 부분입체 이성질체 순도가 높은 로수바스타틴의 디올 에스테르를 제공한다. 디올 에스테르의 부분입체 이성질체 순도는 유기 용매로부터 디올 에스테르를 결정화함으로써 더 증가시킬 수 있다. 이어서, 부분입체 이성질체적으로 순수한 디올 에스테르를 사용하여, 역시 부분입체 이성질체 불순물의 수준이 낮은 로수바스타틴 및 이것의 염을 제조할 수 있다.
본원에서 사용한 용어 "정상 첨가"는 일반적으로, 환원시킬 에스테르의 혼합물에 환원제를 첨가하는 것(예컨대 US RE37,314E호 참조)을 의미한다.
본원에서 사용한 용어 "역 첨가"는 일반적으로, 환원시킬 화합물, 즉, 로수바스타틴의 케토 에스테르를 환원제의 혼합물에 첨가하는 것(예컨대 US 5,189,164 참조)을 의미한다.
본원에서 사용한 용어 "부분입체 이성질체 불순물 수준"은, 바람직한 (3R,5S) 부분입체 이성질체 이외의 로수바스타틴 또는 그의 중간체의 임의의 부분입체 이성질체, 특히 로수바스타틴 또는 그의 중간체의 (3R,5R) 부분입체 이성질체의 총량을 의미한다.
본원에서 사용한 용어 "부분입체 이성질체적으로 순수한 TBRE"는 총 부분입체 이성질체 불순물 수준이 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.37% 미만인 TBRE를 의미한다.
본 발명의 한 구체예는 하기 화학식을 갖는 로수바스타틴 중간체를 제공한다:
Figure 112009018351089-pct00037
상기 화학식에서 R1은 카르복시 보호기이다.
바람직하게는, 중간체는 하기 화학식을 가지며 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.37% 미만, 더 바람직하게는 약 0.13% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.11% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 TBRE이다:
Figure 112007040393987-pct00010
본 발명은 역 첨가 공정(여기서, 로수바스타틴의 케토 에스테르를 MeO-9-BBN과 환원제의 혼합물에 첨가함)을 포함하는, 하기 화학식을 갖는 로수바스타틴 중간체 디올 에스테르의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 역 첨가 공정에서 착물화제(complexant)로서 MeO-9-BBN의 사용은 TBRE 생성물의 입체선택성 환원에 바람직하고 부분입체 이성질체 순도를 증가시킨다:
Figure 112009018351089-pct00038
상기 화학식에서, R1은 카르복시 보호기이다.
상기 방법은, 유기 용매 중 하기 화학식의 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 제공하는 단계
Figure 112007040393987-pct00012
(상기 화학식에서, X는 수소이거나 또는 이중 결합을 형성하여 케톤을 제공하는데, 단, 적어도 하나의 X는 이중 결합을 형성하며, R1은 카르복시 보호기임), 메톡시-9-BBN을 유기 용매 및 수소화 이온원과 조합하는 단계; 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 메톡시-9-BBN의 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물을 얻는 단계; 및 반응 혼합물을 유지하여 하기 화학식을 갖는 중간체 디올 에스테르를 얻는 단계를 포함한다:
Figure 112009018351089-pct00039
상기 화학식에서, R1은 카르복시 보호기이고, 바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬기이며, 더 바람직하게는, R1은 t-부틸기(즉, TBRE)이다.
바람직하게는, 로수바스타틴 케토 에스테르는 5 번째 탄소 상에 케톤을 갖는다(예컨대, TB21). TB21의 화학식을 하기에 도시하였다:
Figure 112007040393987-pct00014
바람직하게는, 얻어진 디올 에스테르는 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.37% 미만 또는 약 0.30% 미만, 더 바람직하게는 약 0.13% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.11% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는다.
바람직하게는, 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액은 로수바스타틴 케토 에스테르를 적합한 유기 용매와 조합하여 제조한다. 적합한 유기 용매는 수소화 이온의 존재하에서 환원되지 않는 용매이다. 바람직하게는, 유기 용매는 C1-C4 알콜, 비극성 탄화수소 용매, C2-C8 에테르, 염소화 용매, 비양성자성 용매, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 유기 용매는 염화메틸렌, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 디-에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 n-부탄올로 이루어진 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 용매는 THF/MeOH의 비율이 에스테르의 g 당 약 3.5/1(v/v)인 메탄올과 THF의 혼합물이다.
유기 용매 중 메톡시-9-BBN과 수소화 이온원의 혼합물은, 상기에 제공된 바와 같은 적합한 유기 용매 중 메톡시-9-BBN과 수소화 이온원을 조합하여 제조한다. 바람직하게는, 수소화 이온원은 나트륨 보로히드라이드, 칼륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 셀렉트리드로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 히드라이드는 나트륨 보로히드라이드이다. 일반적으로, 케토 에스테르의 g 당 약 1.5 ∼ 약 4 당량을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 제조하는 데 사용한 것과 동일한 용매를 메톡시-9-BBN과 수소화 이온의 혼합물을 제조하는 데 사용한다. 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물은 바람직한 용매이다. 바람직하게는, 이 혼합물을 약 -70℃ ∼ 약 -80℃의 온도로, 더 바람직하게는 약 -70℃의 온도로 냉각시킨다.
로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 메톡시-9-BBN과 수소화 이온의 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, 케토 에스테르를 적가한다. 바람직하게는, 케토 에스테르를 약 30분 이상, 더 바람직하게는 약 1.5 ∼ 2 시간에 걸쳐 첨가한다.
바람직하게는, 케토 에스테르 용액으로부터의 용매 및 메톡시-9-BBN과 조합된 용매는, 반응 혼합물에 약 30 ∼ 약 80 부피(케토 에스테르의 g 당 ㎖)의 총량으로 존재한다.
바람직하게는, 케토 에스테르 용액으로부터의 용매는, 반응 혼합물 중 용매의 총량의 약 10% ∼ 약 40%, 더 바람직하게는 약 15%를 구성한다.
바람직하게는, 로수바스타틴 디올 에스테르를 얻기에 충분한 시간 동안, 반응 혼합물을 바람직하게는 교반하면서 유지시킨다. 이 반응은 거의 즉각적이다. 바람직하게는, 상기 반응 혼합물을 약 5분 이상, 더 바람직하게는 30분 이상, 더 바람직하게는 약 0.5 ∼ 3 시간 이상 유지시킨다.
바람직하게는, 퀀칭제(quenching agent)를 반응 혼합물과 조합하여 상기 반응을 종결시킨다. 바람직하게는, 퀀칭제는 과산화수소, 3-클로로퍼벤조산, 염화암모늄, HCl 수용액, 아세트산, 옥손, 차아염소산나트륨, 이황화디메틸, 디에탄올아민, 히드록실아민-O-술폰산으로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 퀀칭제는 과산화수소이다.
본 발명의 다른 구체예는, 유기 용매 중 하기 화학식의 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 제공하는 단계
Figure 112007040393987-pct00015
(상기 화학식에서, X는 수소이거나 또는 이중 결합을 형성하여 케톤을 제공하는데, 단, 적어도 하나의 X는 이중 결합을 형성하며, R1은 카르복시 보호기임); DEMB를 유기 용매 및 수소화 이온원과 조합하여 혼합물을 얻는 단계; 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 DEMB의 혼합물에 첨가하여 반응 혼합물을 얻는 단계[여기서, 케토 에스테르 용액으로부터의 용매 및 DEMB와 조합한 용매의 총량은 반응 혼합물 중 약 30 ∼ 약 80 부피(케토 에스테르의 g 당 ㎖)임]; 및 반응 혼합물을 유지하는 단계를 포함하는, 하기 화학식을 갖는 중간체 디올 에스테르의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112009018351089-pct00040
여기서, R1은 카르복시 보호기이다.
바람직하게는, R1은 C1-C4 알킬기이다. 더 바람직하게는, R1은 t-부틸기(즉, TBRE)이다.
바람직하게는, 로수바스타틴 케토 에스테르는 5 번째 탄소 상에 케톤을 갖는다(즉, TB21). TB21의 화학식은 하기에 도시하였다:
Figure 112007040393987-pct00017
바람직하게는, 얻어진 디올 에스테르는 총 부분입체 이성질체 불순물 수준이 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.37% 미만, 더 바람직하게는 약 0.13% 미만, 가장 바람직하게는, 약 0.11% 미만이다.
바람직하게는, 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액은 로수바스타틴 케토 에스테르를 적합한 유기 용매와 조합하여 제조한다. 적합한 유기 용매는 수소화 이온의 존재 하에서 환원되지 않는 용매이다. 바람직하게는, 유기 용매는 C1-C4 알콜, 비극성 탄화수소 용매, C2-C8 에테르, 염소화 용매, 비양성자성 용매, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 유기 용매는 염화메틸렌, 톨루엔, 메틸 t-부틸 에테르, 디-에틸 에테르, 이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 n-부탄올로 이루어진 군에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 용매는 메탄올과 THF의 혼합물이다.
바람직하게는, 케토 에스테르 용액으로부터의 용매 및 DEMB와 조합한 용매는 반응 혼합물 중 약 30 ∼ 약 60 부피(케토 에스테르의 g 당 ㎖)의 총량으로 존재한다.
바람직하게는, 수소화 이온원은 나트륨 보로히드라이드, 칼륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 셀렉트리드로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 히드라이드는 나트륨 보로히드라이드이다. 바람직하게는, 수소화 이온원은(케토 에스테르의 g 당) 약 1.5 ∼ 약 4 당량, 더 바람직하게는(케토 에스테르의 g 당) 약 2.7 당량의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 케토 에스테르 용액으로부터의 용매는 반응 혼합물 중 용매의 총량의 약 10% ∼ 약 40%를 구성한다.
바람직하게는, 로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 제조하는 데 사용한 것과 동일한 용매를 DEMB와 수소화 이온의 혼합물을 제조하는 데 사용한다. 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물은 바람직한 용매이다. 바람직하게는, 상기 혼합물을 약 -50℃ ∼ 약 -80℃의 온도로, 더 바람직하게는 약 -70℃의 온도로 냉각시킨다.
로수바스타틴 케토 에스테르의 용액을 DEMB와 수소화 이온의 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 제공한다. 바람직하게는, 케토 에스테르를 적가한다. 바람직하게는, 케토 에스테르를 약 30분, 더 바람직하게는 약 1.5 ∼ 2 시간에 걸쳐 첨가한다.
바람직하게는, 로수바스타틴 디올 에스테르를 얻기에 충분한 시간 동안, 반응 혼합물을 바람직하게는 교반하면서 유지시킨다. 이 반응은 거의 즉각적이다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 5분 이상, 더 바람직하게는 약 30분 이상, 더 바람직하게는 약 0.5 ∼ 3 시간 동안 유지시킨다.
바람직하게는, 퀀칭제를 반응 혼합물과 조합하여 반응을 종결시킨다. 바람직하게는, 퀀칭제는 과산화수소, 3-클로로퍼벤조산, 염화암모늄, HCl 수용액, 아세트산, 옥손, 차아염소산나트륨, 이황화디메틸, 디에탄올아민, 아세톤 및 히드록실아민-O-술폰산으로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 퀀칭제는 과산화수소이다.
하기 표에 실시예에서 얻어진 결과를 요약한다:

실시예
첨가 방법
착물화제		 부분입체 이성질체
불순물 함량
(% 면적 HPLC)
1 역 첨가 DEMB 8.89
2 60 부피로 역 첨가 DEMB 0.76
3 정상 첨가 DEMB 0.64
4 5 g 상의 역 첨가 MeO-9-BBN 0.11
5 50 g 상의 역 첨가 MeO-9-BBN 0.13
얻어진 디올 에스테르는 원 포트로 회수되거나 로수바스타틴으로 전환될 수 있다. 반응 혼합물을 증발시킴으로써 회수를 실시하여 잔류물을 얻을 수 있다.
바람직하게는, 반응 혼합물을 수불혼화성 유기 용매와 물의 혼합물과 조합하고, 형성되는 2상계에서 유기상을 분리하며, 용매를 제거함으로써 디올 에스테르를 회수한다.
반응의 워크업(work-up) 동안의 염화암모늄의 사용은 실시예 6에 예시되어 있다. 염화암모늄의 사용은, H2O2로 반응을 퀀칭시킨 후에 형성된 염의 용해를 촉진한다. 염화암모늄을 사용하여 수성층에서 염을 부분적으로 용해할 수 있다. 이어서, 나머지 염은 여과로 제거할 수 있다. 물과 염수의 혼합물로 세정하여, H2O2로 반응을 퀀칭(OMe-9-BBN의 탈착물화)시킨 후에 형성된 불순물 옥탄디올을 제거할 수 있다. H2O/NaCl 비율은 바람직하게는 TB21 또는 다른 에스테르와 비교하여 약 10/10 부피이다. 바람직하게는, TB21 또는 다른 에스테르에 대하여 약 10/2 부피의 바람직한 비율로 제2 세정을 실시한다.
바람직하게는, 수불혼화성 유기 용매는 C4-C7 에스테르 및 C6-C10 방향족 탄화수소로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 용매는 아세트산에틸, 톨루엔, 메틸 에틸 케톤, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 용매는 아세트산에틸이다. 디올 에스테르가 2상계의 유기상으로 이동하면, 유기상을 분리시키고, 이어서 염기 및 염수 조건 하에서, 더 바람직하게는 포화 H2O/NaCl의 혼합물로 세정한다. 용매를 업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대 증발법으로 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 디올 에스테르의 용액으로부터 TBRE를 결정화하여 TBRE의 부분입체 이성질체 순도를 증가시키는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서 본 발명은 디올 에스테르를 슬러링(slurrying)하여 TBRE의 부분입체 이성질체 순도를 증가시키는 방법을 제공한다.
TBRE의 결정화 방법은, C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매 중 TBRE의 용액을 제공하는 단계; 상기 용액을 냉각시켜 TBRE를 결정화하는 단계; 및 결정화된 TBRE를 회수하는 단계를 포함한다.
TBRE의 슬러링 방법은, TBRE를 C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용매와 조합하여 슬러리를 얻는 단계; 및 TBRE를 회수하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 회수 단계는 슬러리를 여과하여 침전물을 얻는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 여과를 감압 하에 실시한다. 바람직하게는, 얻어진 침전물을 더 건조한다.
바람직하게는, 결정화에서 사용한 용매 또는 슬러리는 메탄올, PGME, 아세토니트릴:물, 아세톤:물, 아세톤:MTBE(메틸 t-부틸 에테르), 메탄올:물, 에탄올:물, 에탄올:MTBE, 아세토니트릴:MTBE, 메탄올:MTBE, MEK(메틸 에틸 케톤):MTBE 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택된다. 더 바람직하게는, 용매는 톨루엔, 메탄올과 물의 혼합물, 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 용매는 톨루엔이다.
바람직하게는, 정제도를 증가시키기 위해 선택된 조건 하에서 바람직한 용매 및 용매 혼합물로 결정화 또는 슬러링을 실시한다. 예를 들면, 메탄올을 사용한 결정화는 바람직하게는 MeOH의 약 3 부피 ∼ 약 10 부피(TBRE의 g 당 ㎖)로 실시한다. 한 구체예에서, MeOH:H2O의 비율은 바람직하게는 부피로 약 5:1 미만이다. 다른 구체예에서, ACN:MTBE 또는 MeOH:MTBE를 부피로 약 2:10 미만의 비율로 사용한다.
결정화 또는 슬러링은 일반적으로 TBRE의 용액 또는 슬러리를 약 50℃ 이상의 온도로 가열한 다음, 냉각시킴으로써 실시한다. 냉각은 바람직하게는 약 40℃ ∼ 약 0℃의 온도로, 더 바람직하게는 약 30℃ ∼ 약 0℃의 온도로, 가장 바람직하게는 약 5℃ ∼ 약 0℃로 실시한다.
또한 슬러리는 실시예 10에서 실시한 바와 같이 주위 온도에서 유기 용매 중 에스테르를 현탁하여 실시할 수 있다.
결정화 또는 슬러리 후, 여과법과 같은 종래 기술로 디올 에스테르를 회수할 수 있고, 건조시킬 수 있다. 건조는 압력을 감소시키거나 온도를 높임으로써 촉진할 수 있다. 디올 에스테르는 바람직하게는 주위 압력 하에 약 40℃ ∼ 약 50℃에서 건조시킬 수 있다.
당업자가 이해하게 될 바와 같이, MeO-9-BBN 또는 DEMB의 사용, 역 첨가, 및 TBRE의 결정화와 같은 본 발명의 임의의 방법들을 조합하여 부분입체 이성질체 불순물의 수준을 더 감소시킬 수 있다. 한 구체예에서, 시약의 역 첨가를 통해 MeO-9-BBN을 사용하는 환원과 TBRE의 결정화의 조합을 사용한다.
다른 구체예에서, 본 발명은, 상기에 인용된 임의의 구체예에 정의된 방법으로 로수바스타틴 디올 에스테르를 제조하는 단계; 및 상기 로수바스타틴 디올 에스테르를 로수바스타틴 또는 로수바스타틴의 약리학적 허용염으로 전환시키는 단계를 포함하는 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 락톤 또는 로수바스타틴의 약학적 허용염의 제조 방법을 망라한다. 중간체는 하기 반응식에 도시된 TBRE와 같이, 로수바스타틴의 약학적 허용염을 비롯한 로수바스타틴으로 전환될 수 있다:
Figure 112007040393987-pct00018
디올 에스테르의 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 락톤 또는 약학적 허용염으로의 전환은 미국 공보 2005/080134호에 따라 실시할 수 있다. 이 전환은 에스테르의 염기성 가수분해로 실시할 수 있다. 스타틴 디올 에스테르의 염기성 가수분해는 1 당량 이상의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기, 예컨대 NaOH 또는 Ca(OH)2, 유기 용매, 예컨대 C3-C8 에테르(테트라히드로푸란, 이소프로필 에테르), ACN(아세토니트릴), C1-C4 알콜[MeOH, EtOH, IPA(이소프로필 알콜), 프로판올, 부탄올 등], C3-C8 케톤, 또는 C3-C8 에스테르(아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤, 아세트산에틸)에서 실시할 수 있다. 또한, 가수분해는 물, 상기 용매들의 혼합물, 또는 물과 상기 용매들의 혼합물로, 바람직하게는 실온에서 또는 가열해서 실시할 수 있다. 한 구체예에서, 얻어진 디올 에스테르를 수산화나트륨 또는 수산화칼슘과 반응시켜 나트륨 염 또는 칼슘 염을 얻을 수 있다. 다른 구체예에서, 디올 에스테르를 수산화나트륨과 반응시킨 다음, 칼슘 염으로 전환시킨다. 이러한 전환에 염화칼슘 또는 아세트산칼슘과 같은 칼슘원을 사용할 수 있다.
부분입체 이성질체적으로 순수한 TBRE로부터 얻어진 로수바스타틴 칼슘 역시 부분입체 이성질체적으로 순수하다. 따라서, 본 발명의 다른 구체예는 부분입체 이성질체 불순물의 수준이 낮은 로수바스타틴, 로수바스타틴 락톤, 및 이들의 염을 제공한다. 본 발명의 한 구체예는 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.2% 미만, 더 바람직하게는 약 0.15% 미만, 좀 더 바람직하게는 약 0.1% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 로수바스타틴, 로수바스타틴 락톤, 및 이들의 염을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 로수바스타틴 염을 포함하는 약학 조성물 및 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.2% 미만, 더 바람직하게는 약 0.15% 미만, 좀 더 바람직하게는 약 0.1% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 로수바스타틴 및 이것의 염을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 로수바스타틴 염을 1 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 더 제공한다.
또한, 본 발명은 HPLC 면적 백분율로 측정할 때 약 0.3% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 TBRE를 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염으로 전환하는 단계; 및 상기 로수바스타틴을 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합하는 단계에 의해 제조한 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물도 제공한다.
약학 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로, 경피적으로, 구강으로, 또는 경비적으로 투여할 약제로 제조할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여에 적합한 형태이다.
경구 투여에 적합한 형태에는 정제, 압착 환약 또는 코팅 환약, 당의정, 사셰(sachet), 경질 캡슐 또는 젤라틴 캡슐, 설하(sub-lingual) 정제, 시럽 및 현탁액이 포함된다. 비경구적 투여의 적합한 형태에는 수용액 또는 비수용액 또는 유액이 포함되는 한편, 직장 투여에 적합한 형태에는 친수성 또는 소수성 부형제를 지닌 좌약이 포함된다. 본 발명은, 국부 투여를 위해서는 업계에 공지된 적합한 경피성 전달 시스템을 제공하며, 경비적 전달을 위해서는 업계에 공지된 적합한 연무질(aerosol) 전달 시스템을 제공한다.
활성 성분, 및 본 발명의 약학 조성물은 1 이상의 부형제 또는 보조제를 함유한다. 부형제 및 사용량의 선정은 경험을 기초로 하고 이 분야의 표준 절차 및 참고 자료를 고려하여 제제학자들이 용이하게 결정할 수 있다.
희석제로 고체 약학 조성물의 부피를 증대시키고, 환자 및 간병인이 더 취급하기 용이한 조성물을 포함하는 약학 제형을 제조할 수 있다. 고체 조성물에 사용하는 희석제에는, 예컨대 미세정질 셀룰로오스(예를 들면, Avicel®), 초미세 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 고령토, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예를 들면, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨, 및 탈크가 포함된다.
정제와 같은, 제형으로 압축한 고체 약학 조성물에는, 압축 후에 활성 성분 및 다른 부형제가 함께 결합하도록 돕는 작용을 하는 부형제가 포함될 수 있다. 고체 약학 조성물에 사용하는 결합체에는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예를 들면, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아검, 식물성 경화유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예를 들면, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예를 들면, Methocel®), 액체 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예를 들면, Kollidon®, Plasdone®), 호화 전분, 알긴산나트륨, 및 전분이 포함된다.
환자의 위에서, 압축된 고체의 약학 조성물의 용해도는 이 조성물에 붕괴제를 첨가함으로서 증가시킬 수 있다. 붕괴제에는 알긴산, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복실메틸셀룰로오스 나트륨(예를 들면, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예를 들면, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로오스, 미세정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로오스, 호화 전분, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산 나트륨(예를 들면, Explotab®), 및 전분이 포함된다.
유동화제는 비-압축된 고체 조성물의 유동성을 증진시키고 투약의 정확성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 유동화제와 같은 작용을 할 수 있는 부형제에는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로오스, 전분, 탈크 및 삼염기성 인산칼슘이 포함된다.
정제와 같은 제형을 분말 조성물의 압축으로 제조할 때, 조성물에 펀치(punch) 및 다이로 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하려는 경향이 있어 생성물이 함몰부 및 다른 표면 불균일성을 갖는 원인이 될 수 있다. 부착을 감소시키고 생성물이 염료로부터 방출되기 쉽도록 하기 위해, 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제에는 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 피마자 경화유, 식물성 경화유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연이 포함된다.
향미제 및 향미증진제는 제형을 환자에게 좀 더 입맛에 맞게 만들 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수도 있는, 약학 생성물을 위한 일반적인 향미제 및 향미증진제에는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산이 포함된다.
고체 및 액상 조성물도 그들의 외관을 개선시키고 또는 환자들이 생성물 및 단위 투약 수준을 확인하기 쉽도록 하기 위해 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 염색할 수 있다.
본 발명의 액상의 약학 조성물에서, 나테글리니드 및 임의의 다른 고체 부형제는, 물, 식물성 유지, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액상 담체에서 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다.
액상의 약학 조성물은 활성 성분이나 또는 액상 담체에 용해되지 않는 다른 부형제를 조성물을 통해 균일하게 분산시키기 위하여 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제에는, 예를 들어 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트래거캔스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜이 포함된다.
본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 제품의 맛을 개선시키고 및/또는 위장관의 내벽을 덮을 수 있도록 점증제를 포함할 수 있다. 그런 제제에는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복실메틸셀룰로오스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴 구아검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 탄산프로필렌, 알긴산 프로필렌 글리콜, 알긴산나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 전분 트래거캔스 및 크산탄검이 포함된다.
감미제, 예컨대 소르비톨, 사카린, 나트륨 사카린, 수크로오스, 아스파탐, 과당, 만니톨 및 전화당을 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.
알콜, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를 소화에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 액상 조성물은 글루콘산, 젖산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 젖산나트륨, 시트르산나트륨 또는 아세트산나트륨과 같은 완충제도 포함할 수 있다.
부형제 및 사용되는 양의 선정은 경험을 기초로 하고 이 분야의 표준 절차 및 참고 자료를 고려하여 제제학자들이 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물에는 분말, 과립물, 응집물 및 압축 조성물이 포함된다. 투여량은 경구, 구강, 직장, 비경구(피하, 근육 내, 및 정맥 내 포함), 흡입 및 안구 투약에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 주어진 상황에서, 가장 적합한 투약은 치료할 병태의 양상이나 정도에 좌우되긴 하겠지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투여량은 편리하게는 단위 제형으로 제공될 수 있고 약학 업계에 잘 알려진 임의의 방법으로 조제될 수 있다.
제형에는 고체 제형, 예컨대 정제, 산제, 캡슐, 좌약, 사셰, 트로키 및 로젠지, 게다가 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르도 포함된다.
본 발명의 제형은 조성물, 바람직하게는 분말 또는 과립상의 본 발명 고체 조성물을 경질 또는 연질 외피 속에 포함하는 캡슐일 수 있다. 외피는 젤라틴으로 제조할 수 있고, 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제 및, 불투명화제 또는 착색제를 임의로 포함할 수 있다.
활성 성분 및 부형제는, 업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 제제화될 수 있다.
정제로 만들거나 또는 캡슐을 충전하기 위한 조성물은 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서는, 분말형 활성 성분 및 부형제의 일부 또는 전부를 혼합한 다음, 분말을 과립으로 응집시키는 액체, 일반적으로 물의 존재하에 더 혼합한다. 과립화물을 선별 및/또는 분쇄하고, 건조한 다음, 선별 및/또는 분쇄하여 소정 입자 크기로 얻는다. 그 다음, 과립화물을 타정하거나, 또는 타정하기 전에 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 다른 부형제를 첨가할 수 있다.
타정 조성물은 통상 건식 혼합으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 활성 성분 및 부형제의 혼합된 조성물은 압축하여 작은 덩어리(slug) 또는 박판으로 얻은 다음, 분쇄하여 압축된 과립으로 얻을 수 있다. 이어서, 압축된 과립은 압착하여 정제를 얻을 수 있다.
건식 과립화의 대안으로, 혼합된 조성물을 '직접 압착 기술'을 이용하여 압착해 압축된 제형을 바로 얻을 수 있다. 직접 압착은 과립 없는 더 균일한 정제를 생산한다. 직접 압착 타정에 특히 적합한 부형제에는 미세정질 셀룰로오스, 분무 건조 락토오스, 인산이칼슘 이수화물, 및 콜로이드성 실리카가 포함된다. 이들 및 다른 부형제의 직접 압착 정제에서의 적합한 사용법은, 특히 직접 압착 타정의 제제 개발에서의 경험자 및 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 캡슐 충전은 타정과 관련하여 개시된 전술한 혼합물 및 과립물 중 임의의 것을 포함할 수 있지만, 이것들은 최종 타정 단계를 거치지는 않는다.
바람직한 투여량은 하루에 약 5 mg ∼ 약 80 mg, 더 바람직하게는 하루에 약 5 mg ∼ 약 40 mg이고, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg 정제를 1일 1회 투여하는 것이 바람직한 투여 방법이다. 이 정제들은 비활성 성분인 미세정질 셀룰로오스 NF, 락토오스 모노히드레이트 NF, 삼염기성 칼슘 포스페이트 NF, 크로스포비돈 NF, 마그네슘 스테아레이트 NF, 히프로멜로오스 NF, 트리아세틴 NF 및 티타늄 디옥시드 USP를 가질 수 있다.
또한, 본 발명은 약 0.3% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 TBRE로부터 제조된 약학 조성물을 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A("HMG-CoA") 환원 효소의 억제가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
로수바스타틴의 t-부틸 에스테르 중 부분입체 이성질체 함량에 사용하는 HPLC법
HPLC 조건:
컬럼 - BDS 하이퍼실 C18
이동상 - 완충제 및 유기화제의 구배
완충제 - 아세트산암모늄 완충제
유기화제 - 아세토니트릴 및 에탄올
검출 - UV-245nm
주입 - 10㎕
컬럼 온도 - 5℃
희석제 - 아세토니트릴/물
샘플 제조:
희석제 중 0.5 mg/㎖
계산:
Figure 112007040393987-pct00019
로수바스타틴 Ca 중 부분입체 이성질체 함량에 사용하는 HPLC 법
HPLC 조건:
컬럼 - C18
이동상 - 완충제 및 유기화제의 구배
완충제 - 아세트산암모늄 완충제
유기화제 - 아세토니트릴 및 에탄올
검출 - UV-243nm
주입 - 10㎕
컬럼 온도 - 20℃
희석제 - 아세토니트릴/완충제
샘플 제조:
희석제 중 0.2 mg/㎖
계산:
Figure 112007040393987-pct00020
TB -21의 TBRE 로의 환원( 실시예 1 ∼ 5)
Figure 112007040393987-pct00021
실시예 1: US 5,189,164호에 따른, DEMB 를 사용한 역 첨가
질소 버블러(bubbler) 및 자기 교반기가 구비된 25 ㎖ 플라스크를 TB21(1.0 g), 테트라히드로푸란(0.35 ㎖) 및 메탄올(0.1 ㎖)로 충전하여 현탁액을 형성하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
기계식 교반기 및 질소 버블러가 구비된 50 ㎖ 3구 플라스크를 테트라히드로 푸란(4.4 ㎖) 및 메탄올(1.2 ㎖)로 채우고 -78℃로 냉각시켰다. NaBH4(0.192 g)를 첨가한 다음 이어서 디에틸메톡시보란(2.05 ㎖, THF 중 1M)을 첨가하여 혼합물을 얻고, 이것을 -78℃에서 10분간 교반하였다.
TB-21의 용액을 주사기로 NaBH4 및 디에틸메톡시보란의 혼합물에 약 1.5 시간에 걸쳐 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. H2O2(0.8 ㎖, 30%)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에 도달하게 둔 다음, 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻었다.
아세트산에틸(5 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가하고, 물(5 ㎖) 및 포화 NaCl(3.5 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 매번 NaHCO3, Na2SO3 및 NaCl(4 ㎖ x 3)으로 3회 더 세정하고 분리하였다. 이어서, 상기 유기상을 건조될 때까지 증발시켜 TBRE(1.05 g, 26.7%)의 유성 잔류물을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 8.89%이다.
실시예 2: 60 부피 용매 중 DEMB 를 사용한 역 첨가
질소 버블러 및 자력 교반기가 구비된 50 ㎖ 플라스크를 TB-21(1.0 g), 테트라히드로푸란(3.5 ㎖) 및 메탄올(1.0 ㎖)로 충전하였다. 그 현탁액을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
기계식 교반기 및 질소 버블러가 구비된 50 ㎖ 3구 플라스크를 테트라히드로푸란(44.0 ㎖) 및 메탄올(12.0 ㎖)로 충전하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, NaBH4(0.192 g)에 이어서 디에틸메톡시보란(2.05 ㎖, THF 중 1M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하였다.
TB-21 용액을 주사기로 혼합물에 1.5 시간에 걸쳐 첨가하여 반응 혼합물을 형성한 다음, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. H2O2(0.8 ㎖, 30%)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에 도달하게 두었다. 이 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻었다.
아세트산에틸(5 ㎖)를 상기 잔류물에 첨가하고, 그것을 물(5 ㎖) 및 포화 NaCl(3.5 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 매번 NaHCO3, Na2SO3 및 NaCl(4 ㎖ x 3)로 3회 더 세정하고 분리하였다. 이어서, 유기상을 건조될 때까지 증발시켜 TBRE(1.06 g, 90.1%)의 유성 잔류물을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 0.76%이다.
실시예 3: DEMB 을 사용한 환원, 정상 첨가
기계식 교반기, 고무 격막(septum) 및 질소 버블러가 구비된 100 ㎖ 3구 플라스크를 TB-21(1.0 g), THF(47 ㎖) 및 메탄올(13.5 ㎖)로 충전하여 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 TB-21이 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 그 결과로 형성된 용액을 -78℃로 냉각시켰다.
디에틸메톡시보란(THF 중 1M, 2.80 ㎖)을 주사기로 상기 용액에 첨가하고, 그 용액을 -78℃에서 30분간 더 교반하였다. 이 용액에 NaBH4(0.106 g)를 첨가하여 -78℃에서 3 시간 교반한 반응 혼합물을 형성하였다. H2O2(0.8 ㎖, 물 중 30%)를 -78℃에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에 도달하게 두고, 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻었다.
아세트산에틸(5 ㎖), 물(5 ㎖) 및 포화 NaCl(3.5 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가하여, 유기상을 분리하고 포화 NaHCO3(4 ㎖), 포화 Na2SO3(4 ㎖), 및 포화 NaCl(4 ㎖)로 더 세정하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축하여 디올 TBRE의 잔류물(1.08 g, 81.6%)을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 0.64%이다.
실시예 4: MeO -9- BBN 을 사용한 역 첨가
질소 버블러 및 자력 교반기가 구비된 100 ㎖ 플라스크를 TB-ROSU-21(5.0 g), 테트라히드로푸란(17.5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)로 충전하였다. 그 현탁액을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
기계식 교반기 및 질소 버블러가 구비된 250 ㎖ 3구 플라스크를 테트라히드로푸란(100 ㎖) 및 메탄올(29 ㎖)로 충전하여 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. NaBH4(1.0 g)에 이어서 메톡시-9-BBN(11.2 ㎖, 헥산 중 1M)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하였다.
TB-21 용액을 주사기로 메톡시-9-BBN과 NaBH4의 혼합물에 5분당 2 ㎖의 속도로 첨가하여 반응 혼합물을 형성하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 이어서, H2O2(4 ㎖, 30%)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에 도달하게 두었다. 이어서, 그 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻었다.
아세트산에틸(25 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가하고, 이것을 물(25 ㎖) 및 포화 NaCl(17 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 매번 NaHCO3, Na2SO3 및 NaCl(20 ㎖ x 3)로 3회 더 세정하고 분리하였다. 이어서, 그 유기상을 건조될 때까지 증발시켜 TBRE의 유성 잔류물(4.57 g, 91.1%)을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 0.11%이다.
실시예 5: MeO -9- BBN 을 사용한 역 첨가
질소 버블러 및 자력 교반기가 구비된 500 ㎖ 플라스크를 TB-21(50.0 g), 테트라히드로푸란(175 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)로 충전하였다. 그 현탁액을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
기계식 교반기 및 질소 버블러가 구비된 2 L의 3구 플라스크를 테트라히드로푸란(1000 ㎖) 및 메탄올(290 ㎖)로 충전하여 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. NaBH4(10.0 g)에 이어서 메톡시-9-BBN(107 ㎖, 헥산 중 1M)를 첨가하고, 그 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하였다.
TB-21 용액을 상기 혼합물에 적가 깔때기로 2 시간에 걸쳐 첨가하여 반응 혼합물을 얻었다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 H2O2(40 ㎖, 30%)를 첨가하고, 그 반응 혼합물을 실온에 도달하게 두었다. 이어서, 그 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻었다.
아세트산에틸(250 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가하고 이것을 물(400 ㎖) 및 포화 NaCl(170 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 매번 NaHCO3, Na2SO3 및 NaCl(200 ㎖ x 3)로 3회 더 세정하고 분리하였다. 이어서, 그 유기상을 건조될 때까지 증발시켜 TBRE의 유성 잔류물(42.1 g, 83.9%)을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 0.13%이다.
실시예 6: NH 4 Cl 을 사용한 워크업
질소 버블러 및 기계식 교반기가 구비된 500 ㎖ 플라스크를 TB-21(18.60 g, 에세이 = 62.9%), 테트라히드로푸란(40.5 ㎖) 및 메탄올(11.5 ㎖)로 충전하였다. 그 현탁액을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
기계식 교반기 및 질소 버블러가 구비된 1000 ㎖ 3구 플라스크를 테트라히드로푸란(232 ㎖) 및 메탄올(66.5 ㎖)로 충전하여 혼합물을 형성하였다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. NaBH4(2.22 g, 2.7 당량)에 이어서 메톡시-9-BBN(24 ㎖, 1.1 당량, 헥산 중 1M)을 첨가하고, 그 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하였다.
TB-21 용액을 메톡시-9-BBN 혼합물에 1.5 시간에 걸쳐 적가하여 반응 혼합물을 형성하고, 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 더 교반되도록 두었다. 이어서, H2O2(9.3 ㎖, 30%)를 첨가하고, 그 반응 혼합물 실온에 도달하게 두었다.
아세트산에틸(58 ㎖) 및 NH4Cl(174 ㎖)을 실온에서 교반하면서 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상들을 여과하고 분리하였다. 매번 포화 Na2SO3(46 ㎖)에 이어서 H2O(116 ㎖) + 포화 NaCl(116 ㎖), 그 다음 H2O(116 ㎖) + 포화 NaCl(23 ㎖), 및 최종적으로 포화 NaCl(58 ㎖)로 유기상을 세정하고 분리하였다. 이 유기상을 건조될 때까지 증발시켜 TB-22의 유성 잔류물(19.02 g, 99.7%)을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 0.17%이다.
실시예 7: CH 2 Cl 2 중 환원
기계식 교반기, 고무 격막 및 질소 버블러가 구비된 100 ㎖ 3구 플라스크를 TB-21(1.0 g), CH2Cl2(47 ㎖) 및 메탄올(13.5 ㎖)로 충전하였다. 이 결과로 형성된 혼합물을 TB-21이 용해될 때까지 실온에서 교반하여 용액을 얻었다. 이어서, 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다.
디에틸메톡시보란(THF 중 1M , 2.80 ㎖)을 주사기로 상기 용액에 첨가하고, 그 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. NaBH4(0.106 g)를 첨가하여, -78℃에서 3 시간 동안 교반한 반응 혼합물을 형성하였다. H2O2(0.8 ㎖, 물 중 30%)를 첨가하였다. 이어서, 그 반응 혼합물을 실온에 도달하게 두고 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻었다.
아세트산에틸(5 ㎖), 물(5 ㎖) 및 포화 NaCl(3.5 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고 포화 NaHCO3(4 ㎖), 포화 Na2SO3(4 ㎖) 및 포화 NaCl(4 ㎖)로 더 세정하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축하여 디올 TBRE의 잔류물(1.15 g, 83.6%)을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 7.5%이다.
실시예 8: 톨루엔 중 환원
기계식 교반기, 고무 격막 및 질소 버블러가 구비된 100 ㎖ 3구 플라스크를 TB-21(1.0 g), 톨루엔(47 ㎖) 및 메탄올(13.5 ㎖)로 충전하였다. 이 결과로 형성된 혼합물을 TB-21이 용해될 때까지 실온에서 교반하여 용액을 얻었다. 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다.
디에틸메톡시보란(THF 중 1M, 2.80 ㎖)을 주사기로 상기 용액에 첨가하고 그 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. NaBH4(0.106 g)를 첨가하여, -78℃에서 3 시간 동안 교반한 반응 혼합물을 형성하였다. H2O2(0.8 ㎖, 물 중 30%)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 그 반응 혼합물을 실온에 도달하게 두고 건조될 때까지 증발시켜 잔류물을 얻었다.
아세트산에틸(5 ㎖), 물(5 ㎖) 및 포화 NaCl(3.5 ㎖)을 상기 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고 포화 NaHCO3(4 ㎖), 포화 Na2SO3(4 ㎖) 및 포화 NaCl(4 ㎖)로 더 세정하였다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축하여 디올 TBRE의 잔류물(1.19 g, 80.3%)을 얻었다. 부분입체 이성질체 함량은 11.7%이다.
결정화 실시예 ( 실시예 9 ∼ 21)
Figure 112007040393987-pct00022
실시예 9: MeOH 중 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 1.1% 부분입체 이성질체)를 MeOH(5 ㎖)에 가열하면서 용해시켰다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 TBRE(0.52% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 10: MeOH 중 슬러리 TBRE
TBRE(1 g, 부분입체 이성질체의 1.1%)를 MeOH(5 ㎖)에 현탁하면서 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.60 g의 TBRE(부분입체 이성질체 0.51%)룰 얻었다.
실시예 11: 2 ㎖ PGME 로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 1.1% 부분입체 이성질체)를 100℃로 가열하여 PGME(2 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.67 g의 TBRE(0.62% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 12: ACN : H 2 O 로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 1.1% 부분입체 이성질체)를 5.5 ㎖ ACN과 4 ㎖ H2O의 혼합물에 환류로 가열하여 용해시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 72 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.84 g의 TBRE(0.55% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 13: 아세톤: H 2 O (6:2)로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 1.1% 부분입체 이성질체)를 6 ㎖ 아세톤과 2 ㎖ H2O의 혼합물에 환류로 가열하여 용해시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.68 g의 TBRE(0.50% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 14: 아세톤: MTBE 로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 0.79% 부분입체 이성질체)를 2 ㎖ 아세톤과 10 ㎖ MTBE의 혼합물 에 환류로 가열하여 용해시켰다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.46 g의 TBRE(0.38% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 15: MeOH : H 2 O (5:0.5)로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 0.79% 부분입체 이성질체)를 5 ㎖ MeOH와 0.5 ㎖ H2O의 혼합물에 환류로 가열하여 용해시켰다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.84 g의 TBRE(0.43% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 16: EtOH : H 2 O (5:0.5)로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 0.79% 부분입체 이성질체)를 5 ㎖ EtOH와 0.5 ㎖ H2O의 혼합물에 환류로 가열하여 용해시켰다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.77 g의 TBRE(0.43% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 17: EtOH : MTBE 로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 0.79% 부분입체 이성질체) 2 ㎖ EtOH와 10 ㎖ MTBE의 혼합물에 환류로 가열하여 용해시켰다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에 서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.55 g의 TBRE(0.42% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 18: ACN : MTBE 로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 0.79% 부분입체 이성질체)를 0.5 ㎖ ACN과 10 ㎖ MTBE의 혼합물에 환류로 가열하여 용해시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각되게 두었다. 이 혼합물을 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.61 g의 TBRE(0.42% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 19: MeOH : MTBE 로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 0.79% 부분입체 이성질체)를 0.5 ㎖ MeOH와 10 ㎖ MTBE의 혼합물에 환류로 가열하여 용해시켰다. 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고, 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.61 g의 TBRE(0.34% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 20: MEK : MTBE 로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(1 g, 1.1% 부분입체 이성질체)를 환류 온도에서 2 ㎖ MEK에 용해시켰다. MTBE(6 ㎖)를 이 온도에서 첨가하였다. 침전물은 관찰되지 않았다. 그 용액을 실온으로 냉각되게 두고 MTBE(10 ㎖)의 추가량을 첨가하였다. MTBE의 첨가가 임의의 침전을 야기하지는 않았다. 주위 온도에서 72 시간 동안 교반한 후, 침전물이 관찰되었다. 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 대기압 하에 45℃에서 18 시간 동안 건조하여 0.62 g의 TBRE(0.47% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 21: 톨루엔으로부터 TBRE 의 결정화
TBRE(2 g, 0.23% 부분입체 이성질체)를 톨루엔(7 ㎖)에 대략 60℃로 가열하여용해시켰다. 이어서, 그 용액을 실온으로 냉각되게 둔 후, 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 이 결과로 형성된 혼합물을 이 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 감압 하에 여과하고, 세정하며, 감압 하에 50℃에서 18 시간 동안 건조하여 1.59 g의 TBRE(0.08% 부분입체 이성질체)를 얻었다.
실시예 22: 0.1% 미만의 부분입체 이성질체를 지닌 로수바스타틴 칼슘
기계식 교반기가 구비된 25㎖ 플라스크를 EtOH(6 ㎖), 물(3.6 ㎖) 및 TBRE(1.2 g, 0.19% 부분입체 이성질체)로 충전하였다. 이 현탁액에, NaOH 47% 1.2 당량(0.23 g)을 25 ± 5℃에서 적가하였다. 이 결과로 형성된 혼합물을 25 ± 5℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 0.01N HCl을 첨가하여 혼합물을 pH=10으로 주의 깊게 산성화한 다음, 톨루엔(6 mL)으로 세정하였다. 수성층을 분리하고 40℃에서 감압 하에 초기 부피의 약 2/3로 농축하였다.
실시예 23: 로수바스타틴 에스테르로부터 로수바스타틴 칼슘의 제조
기계식 교반기가 장착된 1000㎖ 반응기를 EtOH(100 ㎖), 물(60 ㎖), t-부틸-로수바스타틴(20 g) 및 NaBH4(0.1 g)로 충전하였다. 이 현탁액에, NaOH 47% 1.1 당량(3.5 g)을 25 ± 5℃에서 적가하고, 그 혼합물을 25 ± 5℃에서 2 시간 동안 교 반하였다. 이어서, 그 혼합물을 감압 하에 Sinter로 여과하여, 용액에 존재하는 활성탄을 제거하였다.
이 현탁액에 물(140 ㎖)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 pH 8-10이 될 때까지 HCl 0.1 M로 산성화하였다. 이어서, 그 혼합물을 톨루엔(100 ㎖)으로 세정하고 25 ± 5℃에서 30분간 교반하였다. 수성층을 분리하였다. 수상에 활성탄을 첨가하고 그 현탁액을 25 ± 5℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 Sinter 및 Hyflo로 여과하여 용액에 존재하는 활성탄을 제거하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 감압 하에 용액 부피의 절반으로 농축하였다. 용액의 메이크업(make-up)을 TBRE에 비하여 물의 10 부피로 실시하였다. 이 용액을 40 ∼ 45℃로 가열하였다. 이 용액에 CaCl2(4.13 g)를 38 ∼ 45℃에서 30 ∼ 90분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 그 현탁액을 25 ± 5℃로 냉각시키고, 25 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반하며, 여과하고 물(4 × 20 ㎖)로 세정하여 분말 화합물(건조량 17.3 g, 92%)을 얻었다.
이 결과로 형성된 용액을 플라스크에 넣고 40℃로 가열하였다. 이 용액에 고체 CaCl2(0.25 g)를 교반하면서 일부분씩 첨가하였다. 이어서, 이 결과로 형성된 혼합물을 25 ± 5℃로 냉각시키고, 25 ± 5℃에서 1 시간 동안 교반하며, 여과하고 물로 세정하여 분말 생성물을 얻었으며, 그 분말 생성물을 50℃의 진공에서 건조하였다.
이렇게 본 발명을 특정의 바람직한 구체예와 관련하여 개시하고 그것을 실시 예로 예시하였으므로, 당업자는 본 명세서에 개시된 본 발명의 개념과 범위에서 벗어나지 않는, 개시되고 예시된 본 발명의 변형을 이해할 수 있을 것이다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시한 것이고, 어떤 방식으로도 그 범위를 한정하려는 의도는 아니며, 한정할 의도로 해석되어서도 안된다. 실시예에서는, 종래의 방법을 상세히 설명하지 않는다. 본원에 언급된 모든 참조는 그 전체에 포함되어 있다.

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  39. C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매중의 로수바스타틴 디올 에스테르 용액을 제공하여 로수바스타틴 디올 에스테르를 결정화하는 단계, 상기 용액으로부터 로수바스타틴 디올 에스테르를 침전시켜서 로수바스타틴 디올 에스테르를 결정형으로 얻는 단계 및 상기 결정질 디올 에스테르를 회수하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 로수바스타틴 디올 에스테르의 부분입체 이성질체 순도를 증가시키는 방법:
    Figure 112009061409519-pct00029
  40. 제39항에 있어서, 디올 에스테르를 결정화하는 것은
    a) C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물, 유기 용매들의 혼합물, 및 물과 유기 용매의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매에 디올 에스테르를 용해시키는 단계;
    b) 상기 용액을 냉각시켜 디올 에스테르를 결정화하는 단계; 및
    c) 결정질 디올 에스테르를 회수하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  41. C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매와 디올 에스테르를 조합하여 슬러리를 얻는 단계 및 이 디올 에스테르를 회수하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 로수바스타틴 디올 에스테르의 부분입체 이성질체 순도를 증가시키는 방법:
    Figure 112009018351089-pct00030
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 제41항에 있어서, C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매중의 로수바스타틴 디올 에스테르 용액을 제공하여 로수바스타틴 디올 에스테르를 결정화 하는 단계, 상기 용액으로부터 로수바스타틴 디올 에스테르를 침전시켜서 로수바스타틴 디올 에스테르를 결정형으로 얻는 단계 및 이 결정질 로수바스타틴 디올 에스테르를 회수하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 로수바스타틴 디올 에스테르의 부분입체 이성질체 순도를 증가시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009061409519-pct00031
  45. 제44항에 있어서, 디올 에스테르를 결정화하는 것은
    a) C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물, 유기 용매들의 혼합물, 및 물과 유기 용매의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매에 디올 에스테르를 용해시키는 단계;
    b) 상기 용액을 냉각시켜 디올 에스테르를 결정화하는 단계; 및
    c) 결정질 디올 에스테르를 회수하는 단계
    를 포함하는 것인 방법.
  46. 제39항 또는 제40항에 있어서, C1-C4 알콜, C3-C8 에스테르, C3-C8 케톤, C3-C8 에테르, C6-C10 방향족 탄화수소, PGME(프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르), 물, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매와 디올 에스테르를 조합하여 슬러리를 얻는 단계, 및 이 디올 에스테르를 회수하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 로수바스타틴 디올 에스테르의 부분입체 이성질체 순도를 증가시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법:
    Figure 112009061409519-pct00032
  47. 삭제
  48. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 메탄올, PGME, 아세토니트릴:물, 아세톤:물, 아세톤:MTBE(메틸 t-부틸 에테르), 메탄올:물, 에탄올:물, 에탄올:MTBE, 아세토니트릴:MTBE, 메탄올:MTBE, MEK(메틸 에틸 케톤):MTBE 및 톨루엔으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 용매는 PGME인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 용매는 아세톤과 물의 혼합물인 방법.
  52. 제48항에 있어서, 용매는 아세톤과 MTBE의 혼합물인 방법.
  53. 제48항에 있어서, 용매는 메탄올과 물의 혼합물인 방법.
  54. 제48항에 있어서, 용매는 에탄올과 물의 혼합물인 방법.
  55. 제48항에 있어서, 용매는 에탄올과 MTBE의 혼합물인 방법.
  56. 제48항에 있어서, 용매는 메탄올과 MTBE의 혼합물인 방법.
  57. 제48항에 있어서, 용매는 MEK와 MTBE의 혼합물인 방법.
  58. 제48항에 있어서, 용매는 톨루엔인 방법.
  59. 제40항에 있어서, 단계 b)에서 냉각은 40℃ ∼ 0℃의 온도로 실시하는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 단계 b)에서 냉각은 30℃ ∼ 0℃의 온도로 실시하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 단계 b)에서 냉각은 5℃ ∼ 0℃의 온도로 실시하는 것인 방법.
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC 면적 백분율로 측정할 때 0.37% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 t-부틸-로수바스타틴 디올 에스테르를 얻는 것인 방법.
  65. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC 면적 백분율로 측정할 때 0.13% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 t-부틸-로수바스타틴 디올 에스테르를 얻는 것인 방법.
  66. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC 면적 백분율로 측정할 때 0.11% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 t-부틸-로수바스타틴 디올 에스테르를 얻는 것인 방법.
  67. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법으로 제조한 디올 에스테르를 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염으로 전환시키는 단계를 포함하고, 이때 디올 에스테르는 C3-C8 에테르, 아세토니트릴, C1-C4 알콜, C3-C8 케톤, C3-C8 에스테르, 물, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 용매 중에서 가수분해시켜서 카르복실산으로 전환되는 것인 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법.
  68. 제67항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염은, HPLC 면적 백분율로 측정할 때 0.2% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염은, HPLC 면적 백분율로 측정할 때 0.1% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 것인 방법.
  70. 제68항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염은, HPLC 면적 백분율로 측정할 때 0.15% 미만의 부분입체 이성질체 불순물을 갖는 것인 방법.
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