CN104230817B - 3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法 - Google Patents

3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3，5‑二羟基庚‑6‑烯酸衍生物的制备方法，将他汀酯粗品水解成水溶性碱金属盐后，用溶剂提取除去不能溶于水的杂质后，再高收率转化成纯度较高的酯，然后通过重结晶手段纯化，得到纯的他汀酯，最后高收率地转化为他汀钙，即3，5‑二羟基庚‑6‑烯酸衍生物。本发明合成得到的3，5‑二羟基庚‑6‑烯酸衍生物，即瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙，纯度高、总收率高、成本较低，利于批量生产使用。

Description

3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法。
背景技术
他汀（statins）泛指3 -羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制3 -羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，从而抑制人体中胆固醇的生物合成，主要是抑制肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）受体表达增加，因此血浆中胆固醇水平下降。他汀目前是心血管疾病患者的最有效的治疗药物，被用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化症。
目前可获得的他汀类包括洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀和阿托伐他汀。其中，阿托伐他汀和两种新的“超级他汀”瑞舒伐他汀和匹伐他汀以钙盐形式给药。瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙也称为3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物。
瑞舒伐他汀钙（Rosuvastatin Calcium）化学名：双-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基] (3R,5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐，由Shionogi开发，用于每日一次口服治疗高脂血症，瑞舒伐他汀钙与第一代药物相比，它能够更有效地降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯，其结构式为：
专利EP0521471公开的方法是：在乙睛中，在回流的环境下，将4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-（N-甲基-N-甲基磺酰基氨基）-5-嘧啶甲醛(pyrimidinecarbardehyde）与（3R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-氧代-6-三苯基正磷叉基己酸甲酯反应来制备瑞舒伐他汀，然后用氟化氢裂解硅烷基，再用NaBH4还原，获得瑞舒伐他汀的甲酯，然后将该酯在室温的环境下，在乙醇中用氢氧化钠水解，水解后除去乙醇，添加醚，获得瑞舒伐他汀的钠盐，钠盐再用多步方法转化为钙盐。
专利EP0521471虽然公开了瑞舒伐他汀钙的合成方法，但该方法合成得到的瑞舒伐他汀钙，纯度低、总收率低、成本高，不利于批量生产使用。
匹伐他汀钙（Pitavastatin Calcium）化学名：[(3R，5S，6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，其结构式为：
匹伐他汀钙作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症，它不仅具有其它他汀类药物的优点，而且起效时间更短、用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好。
通常合成匹伐他汀钙都是在匹伐他汀羧酸的钠盐水溶液中加入氯化钙水溶液，形成匹伐他汀钙沉淀，再分离纯化得到产品。由于匹伐他汀钙在水溶液中溶解度极低，反应生成立即生成沉淀析出，导致生成的产品颗粒细小，容易凝聚成团，夹带杂质。
匹伐他汀钙的精制方法是将匹伐他汀钙悬浮在水中，加入酸将PH值调整到4~6，然后用有机溶剂将游离出来的匹伐他汀萃取到有机相中，再用碱溶液将匹伐他汀从有机相中萃取到水相中形成钠盐，然后再与氯化钙溶液沉淀反应生成匹伐他汀钙。该方法是将一些不合格的匹伐他汀钙精制成合格产品，但是在加入酸调节PH值的时候，条件较难控制，容易使部分匹伐他汀形成内酷，造成样品损失并使杂质含量增加。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：
（A）还原：将化合物（2）还原生成化合物（3），
其中R为 或 ，R1为C1-10烷基或苄基，R2为C2-8烷基；
（B）水解：将化合物（3）碱性水解生成化合物（4），
（C）酯化：将化合物（4）与卤代烃进行酯化反应得到化合物（5），
其中R3位C1-10烷基或苄基，X为Cl、Br、I、TsO或TfO的去离子基中的一种；
（D）成品制备：将化合物（5）碱性水解再次得到化合物（4），
再将化合物（4）加醋酸钙转化为3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物（1），
。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（A）中R1为甲基或叔丁基中的一种，R2为乙基，R3为甲基、叔丁基或者异戊基中的一种。。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（A）还原反应结束时，滴加冰醋酸终止还原反应，再减压蒸馏，得到混合溶剂待用。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（B）水解时，溶剂用四氢呋喃、醇类或乙腈中的一种，氢氧化钠用量为1.05eq~2.0eq，反应温度-10℃~80℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（B）水解时，溶剂用乙腈，氢氧化钠用量为1.1eq，温度为20℃~40℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（B）水解反应后，用乙酸乙酯或乙醚萃取除去杂质。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（C）酯化反应时，溶剂用甲苯、乙腈、醚类、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、或二甲基亚砜（DMSO）中的一种，并在溶剂中加入相转移催化剂。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（C）酯化反应时，溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺（DMF），相转移催化剂选用四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（C）酯化反应时，反应温度为-10℃~80℃。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤（C）酯化反应时，反应温度为10℃~40℃。
本发明具有积极的效果：在瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙的制备或不合格的再加工时，将其对应的他汀酯粗品水解成水溶性碱金属盐后，用溶剂提取除去不能溶于水的杂质后，再高收率转化成纯度较高的酯，然后通过重结晶手段纯化，得到纯的他汀酯，最后高收率地转化为他汀钙，尤其是他汀异戊酯具有优良的结晶性能，即使纯度较低，也容易在多种溶剂中结晶析出，本发明合成得到的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物，即瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙，纯度高、总收率高、成本较低，利于批量生产使用，符合ICH指南质量要求的原料药标准。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚地理解，下面根据具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1为本发明的制备的瑞舒伐他汀钙的色谱分析图。
图2为本发明的制备的匹伐他汀钙的色谱分析图。
具体实施方式
实施例1：
TP-13：(3R,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基胺基-5-嘧啶)]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸甲酯
RSM：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基胺基-5-嘧啶)]-3,5-二羟基-6-庚烯酸甲酯
RSA：(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基]-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基(3R,5S)-3,5-二羟庚-6-烯酸钠盐
RSP：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基胺基-5-嘧啶)]-3,5-二羟基-6-庚烯酸异戊酯
RS: 双-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基] (3R,5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐（2：1），即3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物
（A）还原：
向500 ml干燥反应瓶中加入无水四氢呋喃（THF）300 ml和无水甲醇85 ml，加入6.3 g TP-13，并以氮气置换反应体系，搅拌至TP-13全部溶解。用液氮降温至-80℃~-85℃，滴加1 M二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液12.8 ml，控制滴加的速度，以保持温度一直在-80℃~-85℃之间，滴加时间约30 min。维持温度在-80℃~-85 ℃之间，继续搅拌55~60min。然后均匀分批加入0.7 g硼氢化钠，约80~90min加完后，维持温度在-80℃~-85℃之间，这一过程需要5.5~6h，反应结束。然后在2h内升温至20℃~30℃，继续保温反应2~3小时后，加入1.2 g冰醋酸，再在45℃~55℃下减压蒸馏，除去甲醇和四氢呋喃混合的有机溶剂，得到油状物。加入50 ml甲醇溶解油状物后，在45℃~55 ℃下减压蒸馏，除去甲醇，得到油状物。再次加入50 ml甲醇溶解油状物，在45℃~55 ℃下减压蒸馏，除去甲醇，得到最后的油状物。
然后在最后得到的油状物中，加入50 ml乙酸乙酯和50 ml水，搅拌10~15分钟, 静置分液，水层用乙酸乙酯连续重复提取2次，每次用30 ml的乙酸乙酯，每次搅拌10~15分钟，静置分液，最后合并有机层。得到的有机层，依次用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次用去饱和氯化钠水溶液的量为40 ml，每次搅拌10~15分钟，静置分液，弃去水层。有机层加入2 g无水硫酸钠，搅拌30min，抽滤除去无水硫酸钠，将滤液在40℃~50 ℃的温度下，减压蒸馏，除去乙酸乙酯有机溶剂，得6.0 g RSM油状物。
（B）水解：
向500 ml反应瓶中加入150 ml乙腈，加入18.0 g RSM，待完全溶解后，加入40 ml纯化水，加热至35℃~40 ℃，开始滴加1N氢氧化钠溶液42 ml，控制滴加速度以保持温度处在35℃~40 ℃之间，整个滴加过程大约需要10~15min，继续反应再需要2~2.5小时。反应结束，在40℃~50 ℃的温度下，减压蒸馏，除去乙腈有机溶剂，然后加纯化水30 ml，开夹套冷却水，降内容物的温度至25℃~30℃，用乙醚洗涤3次，每次用乙醚50 ml，每次搅拌10~15min，静置分液，收集水层。然后在水层中加入3 g活性炭，加热维持温度35℃~40℃，搅拌50~60min，抽滤，用10 ml纯化水洗涤滤饼，合并滤液及洗液，滤液减压蒸馏得RSA 19.0 g。
（C）酯化：
500 mL反应瓶中加入DMF 200 ml，加入17.0 g RSA，26.8 g溴代异戊烷，2.2g四丁基溴化铵，加热至35℃~40℃，开始反应，直至薄层色谱（TLC）显示反应液中原料RSA含量≤1%，这一过程大约需要1.5~2.5小时。依次向反应液中加入660 ml水和340 mL乙酸乙酯，搅拌10~15分钟，静置分液，水层用乙酸乙酯提取2次，每次乙酸乙酯的用量为100 ml，合并乙酸乙酯有机层。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次饱和氯化钠溶液用量为180 ml，每次搅拌10~15分钟，静置分液。向有机层中加入9 g无水硫酸钠搅拌30~35分钟，抽滤除去无水硫酸钠。滤液在40℃~50 ℃的温度下减压蒸馏，然后在残馏物中加入80 ml异丙醚搅拌溶解，升内容物温度至68℃~75 ℃，在2~3h内降温至0℃~5 ℃，停止搅拌，静置析晶8~12h，然后搅拌50~60min，抽滤，真空干燥，得到15.2 g RSP。
（D）成品制备：
向200 ml反应瓶中加入80 ml乙腈，开启搅拌，加入12.5 g RSP，加热至35℃~40℃，加入25 mL纯化水，开始滴加1N氢氧化钠溶液25 ml，控制滴加速度以保持温度于35℃~40 ℃之间，整个滴加过程需要10~15分钟，维持料液温度35℃~40 ℃继续反应，这一过程大约需要2~2.5h，然后在35℃~40℃的温度下减压蒸馏，除去有机溶剂乙腈，然后向残馏物中加纯化水25 ml，用0.5 N冰醋酸溶液，约3 g，调节料液的pH为9，降温至25℃~30 ℃。水层用乙醚洗涤3次，每次乙醚用量为30 ml，每次搅拌10~15min，静置分液，水层维持真空度在-0.080~-0.085MPa，再30℃~40 ℃温度下减压蒸馏，除去残留乙醚，滴加已过滤的1N醋酸钙溶液13.5 ml，控制滴加速度以保持温度于15℃~20 ℃之间，整个滴加过程需要25~30min，然后维持料液温度在15℃~20 ℃，搅拌2h，抽滤，固体用40 ml且温度为15℃~20 ℃的纯化水打浆后抽滤。真空干燥，得RS 7.3 g。
如图1所示，我们对目标产品RS进行色谱分析，得到数据如下表：
峰号 保留时间 面积 高度 面积% 高度%
1 8.249 1071 93 0.018 0.021
2 9.246 6010101 450092 99.894 99.896
3 10.199 3708 279 0.062 0.062
4 12.202 1572 95 0.026 0.021
总计 6016452 450559 100.000 100.000
由图1和数据可知，RS基本上不含杂质，HPLC纯度为99.9%，最大单一杂质为0.06%，产品纯度非常高。
实施例2：
P-1: (3R,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸叔丁酯
P-2: (3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯
P-3: (3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠盐
PP: (3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸异戊酯
PC: [(3R,5S,6E)-7-(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐
（A）还原：
向500 ml干燥反应瓶中加入无水四氢呋喃（THF）300 ml和无水甲醇85 ml，加入6.3 gP-1，并以氮气置换反应体系，搅拌至P-1全部溶解。用液氮降温至-80℃~-85℃，滴加1 M二乙基甲氧基硼烷的四氢呋喃溶液13.8 ml，控制滴加的速度，以保持温度一直在-80℃~-85℃之间，滴加时间约30 min。维持温度在-80℃~-85 ℃之间，继续搅拌55~60min。然后均匀分批加入0.6 g硼氢化钠，约80~90min加完后，维持温度在-80℃~-85℃之间，这一过程需要5.5~6h，反应结束。然后在2h内升温至20℃~30℃，继续保温反应2~3小时后，加入1.2 g冰醋酸，再在45℃~55℃下减压蒸馏，除去甲醇和四氢呋喃混合的有机溶剂，得到油状物。加入50 ml甲醇溶解油状物后，在45℃~55 ℃下减压蒸馏，除去甲醇，得到油状物。再次加入50 ml甲醇溶解油状物，在45℃~55 ℃下减压蒸馏，除去甲醇，得到最后的油状物。
然后在最后得到的油状物中，加入50 ml乙酸乙酯和50 ml水，搅拌10~15分钟, 静置分液，水层用乙酸乙酯连续重复提取2次，每次用30 ml的乙酸乙酯，每次搅拌10~15min，静置分液，最后合并有机层。得到的有机层，依次用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，饱和氯化钠水溶液洗涤2次，每次用去饱和氯化钠水溶液的量为40 ml，每次搅拌10~15min，静置分液，弃去水层。有机层加入2 g无水硫酸钠，搅拌30min，抽滤除去无水硫酸钠，将滤液在40℃~50 ℃的温度下，减压蒸馏，除去乙酸乙酯有机溶剂，得6.1 g P-2油状物。
（B）水解：
向500 ml反应瓶中加入150 ml乙腈，加入17 g P-2，待完全溶解后，加入40 ml纯化水，加热至35℃~40 ℃，开始滴加1N氢氧化钠溶液42 ml，控制滴加速度以保持温度于35℃~40 ℃之间，整个滴加过程需要10~15min，继续反应 2~3h。反应结束后，在40℃~50 ℃温度下减压蒸馏，除去乙腈有机溶剂，然后加纯化水30 ml，开夹套冷却水，降内容物温度至25℃~30℃，用乙醚洗涤3次，每次乙醚用量为50ml，每次搅拌10~15min，静置分液，收集水层，然后在水层中加入3 g活性炭，加热维持温度35℃~40℃，搅拌50~60min，抽滤，用10ml纯化水洗涤滤饼，合并滤液及洗液，滤液减压蒸馏得P-3 16.0 g。
（C）酯化：
500 mL反应瓶中加入DMF 200 ml，加入17.0 g P-3，28 g溴代异戊烷，2.0g四丁基溴化铵，加热至35℃~40℃，开始反应，直至TLC显示反应液中原料P-3含量≤1%，这一过程大约需要3~5h。依次向反应液中加入660 ml水和340 ml乙酸乙酯，搅拌10~15min，静置分液，水层用乙酸乙酯提取2次，每次乙酸乙酯用量为100 ml，合并乙酸乙酯有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次饱和氯化钠溶液用量为180 ml，每次搅拌10~15min，静置分液，向有机层中加入9 g无水硫酸钠搅拌30~35min，抽滤除去无水硫酸钠。滤液在40℃~50 ℃的温度下减压蒸馏，除去有机溶剂乙酸乙酯。然后在残馏物中加入80 ml异丙醚搅拌溶解，升内容物温度至68℃~75 ℃，在2~3h内降温至0℃~5 ℃，停止搅拌，静置析晶8~12h，然后搅拌50~60min，抽滤，真空干燥，得到10.2 g PP。
（D）成品制备：
向200 ml反应瓶中加入80 ml乙腈，开启搅拌，加入12.5 g PP，加热至35℃~40℃，加入12.5 ml纯化水，开始滴加1N氢氧化钠溶液30.5 ml，控制滴加速度以保持温度于35℃~40 ℃之间，整个滴加过程需要10~15分钟，维持料液温度35℃~40 ℃继续反应，这一过程大约需要2~2.5h，然后在35℃~40℃的温度下减压蒸馏，除去有机溶剂乙腈，然后向残馏物中加纯化水17 ml，用0.5 N冰醋酸溶液，约3 g，调节料液的pH为9，降温至25℃~30 ℃。水层用乙醚洗涤3次，每次乙醚用量为30 ml，每次搅拌10~15min，静置分液，水层维持真空度在-0.080~-0.085 MPa，再30℃~40 ℃温度下减压蒸馏，除去残留乙醚，滴加已过滤的1N醋酸钙溶液13.5 ml，控制滴加速度以保持温度于15℃~20 ℃之间，整个滴加过程需要25~30min，然后维持料液温度在15℃~20 ℃，搅拌2h，抽滤，固体用40 ml且温度为15℃~20 ℃的纯化水打浆后抽滤。真空干燥，得PI8.0 g。
如图2所示，我们对目标产品PI进行色谱分析，得到数据如下表：
峰号 保留时间 面积 高度 面积% 高度% 面积/高度
1 11.251 4452 216 0.006 0.007 20.584
2 16.829 17748 905 0.024 0.029 19.619
3 18.037 1733 86 0.002 0.003 20.095
4 18.569 1729 82 0.002 0.003 21.134
5 20.364 74262076 3126946 99.936 99.939 23.749
6 29.406 5057 163 0.007 0.005 30.988
7 35.149 7258 242 0.010 0.008 29.950
8 49.339 9793 218 0.013 0.007 44.951
Total 74309845 3128858 100.000 100.000
由图2和数据可知，PI基本上不含杂质，HPLC纯度为99.9%，最大单一杂质0.02%，产品纯度非常高。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：
(A)还原：将化合物(2)还原生成化合物(3)，
其中R为R1为C1-10烷基或苄基，R2为C2-8烷基；
(B)水解：将化合物(3)碱性水解生成化合物(4)，
(C)酯化：将化合物(4)与卤代烃进行酯化反应得到化合物(5)，
其中R3为C1-10烷基或苄基，X为Cl、Br、I、TsO或TfO的去离子基中的一种；
(D)成品制备：将化合物(5)碱性水解再次得到化合物(4)，
再将化合物(4)加醋酸钙转化为3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物(1)，
。
2.根据权利要求1所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述 步骤(A)中R1为甲基或叔丁基中的一种，R2为乙基，R3为甲基、叔丁基或者异戊基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(A)还原反应结束时，滴加冰醋酸终止还原反应，再减压蒸馏，得到混合溶剂待用。
4.根据权利要求1或2所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(B)水解时，溶剂用四氢呋喃、醇类或乙腈中的一种，氢氧化钠用量为1.05eq～2.0eq，反应温度-10℃～80℃。
5.根据权利要4所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(B)水解时，溶剂用乙腈，氢氧化钠用量为1.1eq，温度为20℃～40℃。
6.根据权利要1或2所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(B)水解反应后，用乙酸乙酯或乙醚萃取除去杂质。
7.根据权利要1或2所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(C)酯化反应时，溶剂用甲苯、乙腈、醚类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、或二甲基亚砜(DMSO)中的一种，并在溶剂中加入相转移催化剂。
8.根据权利要7所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(C)酯化反应时，溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，相转移催化剂选用四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。
9.根据权利要1或2所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(C)酯化反应时，反应温度为-10℃～80℃。
10.根据权利要9所述的3，5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(C)酯化反应时，反应温度为10℃～40℃。
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