CN111548312A - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，且公开了一种瑞舒伐他汀钙片，[4‑[4‑氟苯基‑6‑(1‑甲基乙基)‑2‑[N_甲基‑(N‑甲磺酰基)氨基]]‑5‑嘧啶基]甲基溴化三苯基磷、(4R‑cis)‑6‑醛基‑2，2‑二甲基‑1，3‑二氧己环‑4‑乙酸环戊酯、碳酸钾、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、氢氧化钠、氯化钠和氯化钙。该瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺，通过多次实验论证了当中间体合成中使用反应温度为75摄氏度左右时，碱为碳酸钾的最佳实验条件，反应原料能够反应完全，并且避免多杂质产生，达到提高生产率并降低生产成本的效果，再通过在合成瑞舒伐他汀环戊酯的过程中添加盐酸溶液对多余酸碱进行中和，进一步减少杂质的产生，达到高纯度生产的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体为一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(RosuVastatin Caleium)，化学名称：双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)，瑞舒伐他汀钙适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(IIb型)，也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
传统的瑞舒伐他汀钙生产成本高、周期长，产物内含杂质不易控制，导致产品质量受影响等情况发生，故而提出一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺来解决上述问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺，具备简单高效生产等优点，解决了传统的瑞舒伐他汀钙生产成本高、周期长，产物内含杂质不易控制，导致产品质量受影响等情况发生的问题。
(二)技术方案
为实现上述简单高效生产的目的，本发明提供如下技术方案：一种瑞舒伐他汀钙片，包括以下原料：[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷、(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯、碳酸钾、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、氢氧化钠、氯化钠和氯化钙。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙片的制备工艺，包括以下步骤：
1)在第一反应瓶中加入67.8g(0.1mol)[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，27.0g(0.1mol)(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯，300mL二甲基亚砜，常温搅拌溶解；并升温至70-80摄氏度；再加入35.2g(0.3mol)碳酸钾进行搅拌，在70-80摄氏度保温6-32小时；TLC监控反应，反应完毕将反应液冷却至室温，缓慢倒入800mL饱和食盐水和1000mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯(500mLx2)萃取；合并甲苯相，加入600mL水洗涤，45摄氏度下进行减压浓缩除溶剂，得53.5g淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇溶解，升温至回流，降至室温，搅拌析晶，抽滤，用甲醇洗涤，滤饼，烘干得50.8g白色固体产品，即制得中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯，收率达86.2％；
2)在第二反应瓶中加入步骤1)制得的44.6g(75.6mmol)中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯和400mL乙腈，搅拌溶解，在30-35摄氏度下滴加1mol/L盐酸溶液112mL；再在30-35摄氏度下进行保温反应；TLC监控反应，反应完毕，降至室温，滴加1mol/L氢氧化钠50mL，维持pH值在9-10，然后在45摄氏度下进行减压蒸除乙腈，加入300mL水，用乙酸乙酯(120mLx2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得43.8g白色固体粗品，该粗品用220mL异丙醇精制，得40.1g白色固体，即制得瑞舒伐他汀环戊酯，收率96.5％；
3)在第三反应瓶中将步骤2)制得的15.0g(27.3mmol)瑞舒伐他汀环戊酯置于200mL水中，搅拌，降温至15摄氏度，加入50mL1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应2h，然后滴加60mL 1mol/L盐酸溶液，搅拌30min，加入120mL乙酸乙酯，搅拌15min，分出有机相，在室温下加入70mL0.5mol/L氯化钙溶液，搅拌，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干，得12.9g白色固体产品瑞舒伐他汀钙，纯度99.2％，收率95.2％
4)通过将步骤3)制得的瑞舒伐他汀钙进行直接压制成片，即制得瑞舒伐他汀钙片。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺，具备以下有益效果：
该瑞舒伐他汀钙片及其制备工艺，通过多次实验论证了当中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯合成中使用反应温度为75摄氏度左右时，碱为碳酸钾的最佳实验条件，反应原料能够反应完全，并且避免多杂质产生，达到提高生产率并降低生产成本的效果，再通过在合成瑞舒伐他汀环戊酯的过程中添加盐酸溶液对多余酸碱进行中和，进一步减少杂质的产生，达到高纯度生产的效果，避免产品中杂质过多而影响产品的使用效果，且本技术方案生产过程中采用的温度较低易于控制，避免高温生产容易引发安全事故的情况发生，使得该瑞舒伐他汀钙片的制备方法便于推广
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：一种瑞舒伐他汀钙片，包括以下原料：[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷、(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯、碳酸钾、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、氢氧化钠、氯化钠和氯化钙。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙片的制备工艺，包括以下步骤：
1)在第一反应瓶中加入67.8g(0.1mol)[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，27.0g(0.1mol)(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯，300mL二甲基亚砜，常温搅拌溶解；并升温至25-45摄氏度；再加入35.2g(0.3mol)碳酸钾进行搅拌，在25-45摄氏度保温6-32小时；TLC监控反应，反应完毕将反应液冷却至室温，缓慢倒入800mL饱和食盐水和1000mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯(500mLx2)萃取；合并甲苯相，加入600mL水洗涤，45摄氏度下进行减压浓缩除溶剂，得淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇溶解，升温至回流，降至室温，搅拌析晶，抽滤，用甲醇洗涤，滤饼，烘干得白色固体产品，即制得中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯，收率达56.3％；
2)在第二反应瓶中加入步骤1)制得的44.6g(75.6mmol)中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯和400mL乙腈，搅拌溶解，在30-35摄氏度下滴加1mol/L盐酸溶液112mL；再在30-35摄氏度下进行保温反应；TLC监控反应，反应完毕，降至室温，滴加1mol/L氢氧化钠50mL，维持pH值在9-10，然后在45摄氏度下进行减压蒸除乙腈，加入300mL水，用乙酸乙酯(120mLx2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得43.8g白色固体粗品，该粗品用220mL异丙醇精制，得40.1g白色固体，即制得瑞舒伐他汀环戊酯，收率96.5％；
3)在第三反应瓶中将步骤2)制得的15.0g(27.3mmol)瑞舒伐他汀环戊酯置于200mL水中，搅拌，降温至15摄氏度，加入50mL1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应2h，然后滴加60mL 1mol/L盐酸溶液，搅拌30min，加入120mL乙酸乙酯，搅拌15min，分出有机相，在室温下加入70mL0.5mol/L氯化钙溶液，搅拌，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干，得12.9g白色固体产品瑞舒伐他汀钙，纯度99.2％，收率95.2％
4)通过将步骤3)制得的瑞舒伐他汀钙进行直接压制成片，即制得瑞舒伐他汀钙片。
实施例二：一种瑞舒伐他汀钙片，包括以下原料：[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷、(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯、碳酸钾、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、氢氧化钠、氯化钠和氯化钙。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙片的制备工艺，包括以下步骤：
1)在第一反应瓶中加入67.8g(0.1mol)[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，27.0g(0.1mol)(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯，300mL二甲基亚砜，常温搅拌溶解；并升温至45-75摄氏度；再加入35.2g(0.3mol)碳酸钾进行搅拌，在45-75摄氏度保温6-32小时；TLC监控反应，反应完毕将反应液冷却至室温，缓慢倒入800mL饱和食盐水和1000mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯(500mLx2)萃取；合并甲苯相，加入600mL水洗涤，45摄氏度下进行减压浓缩除溶剂，得53.5g淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇溶解，升温至回流，降至室温，搅拌析晶，抽滤，用甲醇洗涤，滤饼，烘干得50.8g白色固体产品，即制得中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯，收率达86.2％；
2)在第二反应瓶中加入步骤1)制得的44.6g(75.6mmol)中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯和400mL乙腈，搅拌溶解，在30-35摄氏度下滴加1mol/L盐酸溶液112mL；再在30-35摄氏度下进行保温反应；TLC监控反应，反应完毕，降至室温，滴加1mol/L氢氧化钠50mL，维持pH值在9-10，然后在45摄氏度下进行减压蒸除乙腈，加入300mL水，用乙酸乙酯(120mLx2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得43.8g白色固体粗品，该粗品用220mL异丙醇精制，得40.1g白色固体，即制得瑞舒伐他汀环戊酯，收率96.5％；
3)在第三反应瓶中将步骤2)制得的15.0g(27.3mmol)瑞舒伐他汀环戊酯置于200mL水中，搅拌，降温至15摄氏度，加入50mL1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应2h，然后滴加60mL 1mol/L盐酸溶液，搅拌30min，加入120mL乙酸乙酯，搅拌15min，分出有机相，在室温下加入70mL0.5mol/L氯化钙溶液，搅拌，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干，得12.9g白色固体产品瑞舒伐他汀钙，纯度99.2％，收率95.2％
4)通过将步骤3)制得的瑞舒伐他汀钙进行直接压制成片，即制得瑞舒伐他汀钙片。
实施例三：一种瑞舒伐他汀钙片，包括以下原料：[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷、(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯、碳酸钾、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、氢氧化钠、氯化钠和氯化钙。
本发明要解决的另一技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙片的制备工艺，包括以下步骤：
1)在第一反应瓶中加入67.8g(0.1mol)[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，27.0g(0.1mol)(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯，300mL二甲基亚砜，常温搅拌溶解；并升温至75-120摄氏度；再加入35.2g(0.3mol)碳酸钾进行搅拌，在75-120摄氏度保温6-32小时；TLC监控反应，反应完毕将反应液冷却至室温，缓慢倒入800mL饱和食盐水和1000mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯(500mLx2)萃取；合并甲苯相，加入600mL水洗涤，45摄氏度下进行减压浓缩除溶剂，得淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇溶解，升温至回流，降至室温，搅拌析晶，抽滤，用甲醇洗涤，滤饼，烘干得白色固体产品，即制得中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯，收率达65.6％；
2)在第二反应瓶中加入步骤1)制得的44.6g(75.6mmol)中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯和400mL乙腈，搅拌溶解，在30-35摄氏度下滴加1mol/L盐酸溶液112mL；再在30-35摄氏度下进行保温反应；TLC监控反应，反应完毕，降至室温，滴加1mol/L氢氧化钠50mL，维持pH值在9-10，然后在45摄氏度下进行减压蒸除乙腈，加入300mL水，用乙酸乙酯(120mLx2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得43.8g白色固体粗品，该粗品用220mL异丙醇精制，得40.1g白色固体，即制得瑞舒伐他汀环戊酯，收率96.5％；
3)在第三反应瓶中将步骤2)制得的15.0g(27.3mmol)瑞舒伐他汀环戊酯置于200mL水中，搅拌，降温至15摄氏度，加入50mL1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应2h，然后滴加60mL 1mol/L盐酸溶液，搅拌30min，加入120mL乙酸乙酯，搅拌15min，分出有机相，在室温下加入70mL0.5mol/L氯化钙溶液，搅拌，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干，得12.9g白色固体产品瑞舒伐他汀钙，纯度99.2％，收率95.2％
4)通过将步骤3)制得的瑞舒伐他汀钙进行直接压制成片，即制得瑞舒伐他汀钙片。
本发明的有益效果是：通过多次实验论证了当中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯合成中使用反应温度为75摄氏度左右时，碱为碳酸钾的最佳实验条件，反应原料能够反应完全，并且避免多杂质产生，达到提高生产率并降低生产成本的效果，再通过在合成瑞舒伐他汀环戊酯的过程中添加盐酸溶液对多余酸碱进行中和，进一步减少杂质的产生，达到高纯度生产的效果，避免产品中杂质过多而影响产品的使用效果，且本技术方案生产过程中采用的温度较低易于控制，避免高温生产容易引发安全事故的情况发生，使得该瑞舒伐他汀钙片的制备方法便于推广。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (2)
1.一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，包括以下原料：[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷、(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯、碳酸钾、二甲基亚砜、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、氢氧化钠、氯化钠和氯化钙。
2.一种瑞舒伐他汀钙片的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1)在第一反应瓶中加入67.8g(0.1mol)[4-[4-氟苯基-6-(1-甲基乙基)-2-[N_甲基-(N-甲磺酰基)氨基]]-5-嘧啶基]甲基溴化三苯基磷，27.0g(0.1mol)(4R-cis)-6-醛基-2，2-二甲基-1，3-二氧已环-4-乙酸环戊酯，300mL二甲基亚砜，常温搅拌溶解；并升温至70-80摄氏度；再加入35.2g(0.3mol)碳酸钾进行搅拌，在70-80摄氏度保温6-32小时；TLC监控反应，反应完毕将反应液冷却至室温，缓慢倒入800mL饱和食盐水和1000mL甲苯混合液中，搅拌分相，水相中加入甲苯(500mLx2)萃取；合并甲苯相，加入600mL水洗涤，45摄氏度下进行减压浓缩除溶剂，得53.5g淡黄色粗品。该粗品用无水甲醇溶解，升温至回流，降至室温，搅拌析晶，抽滤，用甲醇洗涤，滤饼，烘干得50.8g白色固体产品，即制得中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯，收率达86.2％；
2)在第二反应瓶中加入步骤1)制得的44.6g(75.6mmol)中间体6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4-乙酸环戊酯和400mL乙腈，搅拌溶解，在30-35摄氏度下滴加1mol/L盐酸溶液112mL；再在30-35摄氏度下进行保温反应；TLC监控反应，反应完毕，降至室温，滴加1mol/L氢氧化钠50mL，维持pH值在9-10，然后在45摄氏度下进行减压蒸除乙腈，加入300mL水，用乙酸乙酯(120mLx2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得43.8g白色固体粗品，该粗品用220mL异丙醇精制，得40.1g白色固体，即制得瑞舒伐他汀环戊酯，收率96.5％；
3)在第三反应瓶中将步骤2)制得的15.0g(27.3mmol)瑞舒伐他汀环戊酯置于200mL水中，搅拌，降温至15摄氏度，加入50mL1 mol/L氢氧化钠溶液，搅拌反应2h，然后滴加60mL1mol/L盐酸溶液，搅拌30min，加入120mL乙酸乙酯，搅拌15min，分出有机相，在室温下加入70mL0.5mol/L氯化钙溶液，搅拌，有白色固体析出，抽滤，水洗，烘干，得12.9g白色固体产品瑞舒伐他汀钙，纯度99.2％，收率95.2％
4)通过将步骤3)制得的瑞舒伐他汀钙进行直接压制成片，即制得瑞舒伐他汀钙片。
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