CN102816060B - 高纯度克利贝特的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高纯度克利贝特的制备方法，属于药物化合物的制备领域。环己酮与苯酚在体积比为3:1～7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ；2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体Ⅱ；无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应，制得中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。本发明通过调整物料配比来缩短生产操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀，纯度高，成本低。

Description

高纯度克利贝特的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高纯度克利贝特的制备方法，属于药物化合物的制备领域。

背景技术

克利贝特化学名2,2′-（4,4′-亚环己基二苯氧基）-2,2′-二甲基二丁酸，是日本住友公司研发的降血脂药，1981年首次在日本上市，收载于日本药局方14版。临床对各种类型的高脂血症均有效，可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B浓度，升高高密度脂蛋白和载脂蛋白A浓度，既可作为第一线降脂药物，又可用于其他降脂药物疗效不佳时。

克利贝特原有制备工艺是：

环己酮与苯酚在体积比为2:1的浓盐酸和冰醋酸中经亲电取代制得中间体Ⅰ粗品，然后经过丙酮溶解后脱色过滤，滤液减压浓缩，剩余物加甲苯研磨析晶，制得中间体Ⅰ；

2-甲基丁酸在三溴化磷中与液溴反应，然后再与乙醇反应生成中间体Ⅱ；

摩尔比为1:3的中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在DMF溶剂中进行缩合反应后制得中间体Ⅲ；

摩尔比为1:2中间体Ⅲ与氢氧化钠水解反应后，萃取析晶，得克利贝特粗品，然后用甲醇-水重结晶，制得克利贝特。

该制备工艺中中间体Ⅰ的制备操作周期长，重结晶除杂效果不好，产品纯度不高；中间体Ⅱ的制备中产品纯度不高；中间体Ⅲ的制备中缩合反应不彻底，存在单取代产物，并且后处理过程不能完全除尽单取代产物；克利贝特的制备中水解反应不彻底，并且反应周期长；重结晶工艺除杂效果不好，并且得到的产品晶型极差、难过滤、水分高。

发明内容

为了解决以上问题，本发明的目的在于提供一种高纯度克利贝特的制备方法，操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、获得的产品结晶晶粒均匀，纯度高，成本低。

本发明所述的高纯度克利贝特的制备方法，按下列步骤进行：

A.环己酮与苯酚在体积比为3:1～7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ；

B.2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体Ⅱ；

C.无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应，制得中间体Ⅲ；

D.中间体Ⅲ与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特。

反应方程式为：

其中，步骤A中浓盐酸和冰醋酸的体积比优选3:1～6:1，更优选4:1～5:1，与现有技术相比，通过增大浓盐酸和冰醋酸的体积比，缩短反应周期。

步骤A中中间体Ⅰ粗品通过单一溶剂即热溶清后脱色过滤、降温析晶后得到纯度大于99%的中间体Ⅰ，其中单一溶剂为乙醇或异丙醇。

步骤B中所述的萃取条件为：加入石油醚和亚硫酸钠水溶液萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗，亚硫酸钠水溶液为常规洗液。

步骤B中真空蒸馏条件为：真空度：0.095～0.100MPa，收集馏分温度：90℃～110℃，优选95℃～105℃，更优选97℃～102℃

步骤C中中间体Ⅰ和中间体Ⅱ摩尔比为1:4～1:10，优选1:4～1:8，更优选1:5～1:7，与现有技术相比，通过减小中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的摩尔比，避免了溶剂DMF的使用，进而避免了后处理除去溶剂DMF，节省原料与时间。比例过大会浪费原料，增加成本；比例过小会反应不彻底，收率低。

步骤C中中间体Ⅰ和中间体Ⅱ，分两次加入碳酸钾后保温反应。反应完毕后滤去碳酸钾，减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，萃取，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ，其中萃取条件为：加入石油醚溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤，氢氧化钠水溶液的浓度为常规洗液。

与现有技术类似，步骤D中水解条件为在甲醇水溶液中回流；萃取、析晶条件为：浓缩液中加入水、二氯甲烷搅拌，水层加入二氯甲烷，然后滴加浓盐酸调节PH=1～2，有机相用水洗至中性，取有机相减压浓缩，残留物加乙酸乙酯析晶。

步骤D中中间体Ⅲ与氢氧化钠的摩尔比为1:3～1:8，优选1:4～1:7，更优选1:5～1:6，与现有技术相比，通过减小中间体Ⅲ与氢氧化钠的摩尔比使水解反应更彻底，并且缩短反应周期。比例过大会浪费原料，增加成本；比例过小会反应不彻底，收率低。

步骤D中无水溶剂重结晶条件为加入无水溶剂，加热溶清，再加入活性炭脱色回流，抽滤，滤液中加入无水溶剂室温析晶。所述的无水溶剂为甲醇、无水乙醇、冰醋酸、丙酮、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或多种。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

1）通过增大浓盐酸和冰醋酸的体积比缩短反应周期，并通过单一溶剂重结晶后得到纯度大于99%的中间体Ⅰ;

2）中间体Ⅱ的制备中通过控制温度收集馏分来得到纯度大于99%的中间体Ⅱ；

3）中间体Ⅲ的制备中通过减小中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的摩尔比，避免了溶剂的使用，并且通过萃取工艺得到纯度大于98.5%的中间体Ⅲ；

4）克利贝特的制备中通过减小中间体Ⅲ与氢氧化钠的摩尔比使水解反应更彻底，并且缩短反应周期，通过无水溶剂重结晶后的得到结晶晶粒均匀，流动性好，颜色好，纯度大于99.8%的产品。

本发明缩短了生产操作周期，能耗低，并且溶媒用量小、种类少、溶媒回收工艺简单，回收率高，获得的产品结晶晶粒均匀，颜色好，纯度高，成本低，质量稳定，适合于工业化大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

A.600g环己酮与1153g苯酚在1800ml浓盐酸和600ml冰醋酸中，保温反应，析出红色固体，过滤，制得中间体Ⅰ粗品，然后用8000ml乙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1043g，纯度：99.2%。

B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应，反应完毕后降温至室温，滴加2825g无水乙醇，回流反应，发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗，有机相除水，真空蒸馏，真空度：0.095MPa，收集馏分温度：93±3℃，制得中间体Ⅱ2262g，纯度：99.0%。

C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1120g中间体Ⅱ，加热回流溶清，然后加入278g固体碳酸钾，回流反应约6h，再加入278g固体碳酸钾，反应完毕后降温滤去碳酸钾，减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，加入石油醚2L溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ438g，纯度：98.5%。

D.265.6g中间体Ⅲ和60.8g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中，加热回流约30min，然后减压浓缩，浓缩液中加入水450ml，二氯甲烷500ml搅拌静止分层，取水层加入二氯甲烷1300ml，然后滴加浓盐酸调节PH=1～2，有机相用水洗至中性，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯2L析晶，养晶2h后抽滤，收料203g。取200g所得固体加入330ml乙酸乙酯，加热溶清，加入活性炭脱色回流，抽滤，滤液加入乙酸乙酯室温析晶，抽滤得白色晶体181g，纯度99.81%。

实施例2

A.600g环己酮与1153g苯酚在4200ml浓盐酸和600ml冰醋酸中，保温反应，析出红色固体，过滤，制得中间体Ⅰ粗品，然后用8000ml异丙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1038g，纯度：99.0%。

B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应，反应完毕后降温至室温，滴加2825g无水乙醇，回流反应，发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗，有机相除水，真空蒸馏，真空度：0.097MPa，收集馏分温度：97±3℃,制得中间体Ⅱ2262g，纯度：99.1%。

C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和2800g中间体Ⅱ，加热回流溶清，然后加入278g固体碳酸钾，回流反应约6h，再加入278g固体碳酸钾，反应完毕后降温滤去碳酸钾，减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，加入石油醚2L溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g，纯度：98.8%。

D.265.6g中间体Ⅲ和162g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中，加热回流约30min，然后减压浓缩，浓缩液中加入水450ml，二氯甲烷500ml搅拌静止分层，取水层加入二氯甲烷1300ml，然后滴加浓盐酸调节PH=1～2，有机相用水洗至中性，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯2L析晶，养晶2h后抽滤，收料227g。取200g所得固体加入150ml甲醇，加热溶清，加入活性炭脱色回流，抽滤，滤液加入石油醚室温析晶，抽滤得白色晶体200g，纯度99.86%。

实施例3

A.600g环己酮与1153g苯酚在3000ml浓盐酸和600ml冰醋酸中，保温反应，析出红色固体，过滤，制得中间体Ⅰ粗品，然后用8000ml异丙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g，纯度：99.3%。

B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应，反应完毕后降温至室温，滴加2825g无水乙醇，回流反应，发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗，有机相除水，真空蒸馏，真空度：0.099MPa，收集馏分温度：100±3℃,制得中间体Ⅱ2282g，纯度：99.2%。

C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1680g中间体Ⅱ，加热回流溶清，然后加入278g固体碳酸钾，回流反应约6h，再加入278g固体碳酸钾，反应完毕后降温滤去碳酸钾，减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，加入石油醚2L溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g，纯度：98.8%。

D.265.6g中间体Ⅲ和121.4g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中，加热回流约30min，然后减压浓缩，浓缩液中加入水450ml，二氯甲烷500ml搅拌静止分层，取水层加入二氯甲烷1300ml，然后滴加浓盐酸调节PH=1～2，有机相用水洗至中性，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯2L析晶，养晶2h后抽滤，收料216g。取210g所得固体加入150ml无水乙醇，加热溶清，加入活性炭脱色回流，抽滤，滤液加入正己烷室温析晶，抽滤得白色晶体190g，纯度99.83%。

实施例4

A.600g环己酮与1153g苯酚在1800ml浓盐酸和600ml冰醋酸中，保温反应，析出红色固体，过滤，制得中间体Ⅰ粗品，然后用8000ml乙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g，纯度：99.2%。

B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应，反应完毕后降温至室温，滴加2825g无水乙醇，回流反应，发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗，有机相除水，真空蒸馏，真空度：0.100MPa，收集馏分温度：102±3℃,制得中间体Ⅱ2282g，纯度：99.2%。

C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1120g中间体Ⅱ，加热回流溶清，然后加入278g固体碳酸钾，回流反应约6h，再加入278g固体碳酸钾，反应完毕后降温滤去碳酸钾，减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，加入石油醚2L溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g，纯度：98.8%。

D.265.6g中间体Ⅲ和81g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中，加热回流约30min，然后减压浓缩，浓缩液中加入水450ml，二氯甲烷500ml搅拌静止分层，取水层加入二氯甲烷1300ml，然后滴加浓盐酸调节PH=1～2，有机相用水洗至中性，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯2L析晶，养晶2h后抽滤，收料215g。取210g所得固体加入150ml乙酸乙酯，加热溶清，加入活性炭脱色回流，抽滤，滤液加入冰醋酸室温析晶，抽滤得白色晶体188g，纯度99.83%。

实施例5

A.600g环己酮与1153g苯酚在2400ml浓盐酸和600ml冰醋酸中，保温反应，析出红色固体，过滤，制得中间体Ⅰ粗品，然后用8000ml异丙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g，纯度：99.4%。

B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应，反应完毕后降温至室温，滴加2825g无水乙醇，回流反应，发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗，有机相除水，真空蒸馏，真空度：0.100MPa，收集馏分温度：105±3℃,制得中间体Ⅱ2282g，纯度：99.3%。

C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和2240g中间体Ⅱ，加热回流溶清，然后加入278g固体碳酸钾，回流反应约6h，再加入278g固体碳酸钾，反应完毕后降温滤去碳酸钾，减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，加入石油醚2L溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g，纯度：98.8%。

D.265.6g中间体Ⅲ和101.3g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中，加热回流约30min，然后减压浓缩，浓缩液中加入水450ml，二氯甲烷500ml搅拌静止分层，取水层加入二氯甲烷1300ml，然后滴加浓盐酸调节PH=1～2，有机相用水洗至中性，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯2L析晶，养晶2h后抽滤，收料226g。取210g所得固体加入150ml冰醋酸，加热溶清，加入活性炭脱色回流，抽滤，滤液加入丙酮室温析晶，抽滤得白色晶体188g，纯度99.83%。

实施例6

A.600g环己酮与1153g苯酚在3600ml浓盐酸和600ml冰醋酸中，保温反应，析出红色固体，过滤，制得中间体Ⅰ粗品，然后用8000ml乙醇加热溶清后脱色过滤、降温析晶制得中间体Ⅰ1063g，纯度：99.2%。

B.1200g2-甲基丁酸在1532g三氯化磷中与4038g液溴回流反应，反应完毕后降温至室温，滴加2825g无水乙醇，回流反应，发生酯化反应。反应完毕后加入石油醚和亚硫酸钠水溶液1800ml萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗，有机相除水，真空蒸馏，真空度：0.100MPa，收集馏分温度：107±3℃,制得中间体Ⅱ2282g，纯度：99.2%。

C.无溶剂条件下加入360g中间体Ⅰ和1400g中间体Ⅱ，加热回流溶清，然后加入278g固体碳酸钾，回流反应约6h，再加入278g固体碳酸钾，反应完毕后降温滤去碳酸钾，减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，加入石油醚2L溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ440g，纯度：99.0%。

D.265.6g中间体Ⅲ和140.4g氢氧化钠在1328ml甲醇和200ml水中，加热回流约30min，然后减压浓缩，浓缩液中加入水450ml，二氯甲烷500ml搅拌静止分层，取水层加入二氯甲烷1300ml，然后滴加浓盐酸调节PH=1～2，有机相用水洗至中性，减压浓缩，残留物加乙酸乙酯2L析晶，养晶2h后抽滤，收料216g。取210g所得固体加入150ml乙酸乙酯，加热溶清，加入活性炭脱色回流，抽滤，滤液加入无水甲醇室温析晶，抽滤得白色晶体189g，纯度99.84%。

Claims (3)

1.一种高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于：按以下步骤进行：

A.环己酮与苯酚在体积比为3:1～7:1的浓盐酸和冰醋酸中反应制得中间体Ⅰ粗品，然后用单一溶剂脱色、降温析晶制得中间体Ⅰ；

B.2-甲基丁酸在三氯化磷中与液溴反应，再与无水乙醇反应，萃取，真空蒸馏，制得中间体Ⅱ；

C.无溶剂条件下中间体Ⅰ和中间体Ⅱ反应，制得中间体Ⅲ；

D.中间体Ⅲ与氢氧化钠水解，萃取、析晶制得克利贝特粗品，再经过无水溶剂重结晶后制得克利贝特；

步骤A中所述的单一溶剂为乙醇或异丙醇；

步骤B中所述的萃取条件为：加入石油醚和亚硫酸钠水溶液萃取，有机相继续用亚硫酸钠水溶液洗；

步骤B中所述的真空蒸馏条件为：真空度：0.095～0.100MPa，收集馏分温度：90℃～110℃；

步骤C中中间体Ⅰ和中间体Ⅱ的摩尔比为1:4～1:10；

步骤C中反应完毕后减压蒸除未反应的中间体Ⅱ，萃取，有机相减压浓缩制得中间体Ⅲ；

步骤C中所述的萃取条件为：加入石油醚溶解，用氢氧化钠水溶液洗涤；

步骤D中间体Ⅲ与氢氧化钠的摩尔比为1:3～1:8。

2.根据权利要求1所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于：步骤A中浓盐酸和冰醋酸的体积比为3:1～6:1。

3.根据权利要求1所述的高纯度克利贝特的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的无水溶剂为甲醇、无水乙醇、冰醋酸、丙酮、乙酸乙酯、石油醚或正己烷中的一种或多种。